WPROWADZENIE
Ciąża u kobiety z toczniem rumieniowatym układowym (systemic lupus erythematosus – SLE) niesie ze sobą zagrożenia zarówno dla matki, jak i płodu. U matki może nastąpić zaostrzenie choroby, szczególnie zmian nerkowych, natomiast zagrożenia dla płodu to m.in.: jego obumarcie, poronienie czy poród przedwczesny [1–3]. Obecność w krążeniu ciężarnej przeciwciał Ro (SSA) i La (SSB) stanowi czynnik ryzyka urodzenia dziecka z toczniem rumieniowatym noworodków (ang. neonatal lupus erythematosus – NLE).
Główne zmiany w NLE dotyczą skóry (ang. cutaneous NLE – cNLE) i serca, w którym stwierdza się całkowity blok przedsionkowo-komorowy (ang. congenital heart block – CHB) [4]. Pierwszy przypadek cNLE opisali McCuistion i Schoch w 1954 r. [5] u 6-tygodniowej dziewczynki, córki chorej na SLE. W badaniu histopatologicznym wycinka ze zmian skórnych stwierdzono cechy odpowiadające SLE. Pierwsze opisy CHB pochodzą z 1901 r. [6], natomiast na jego powiązanie z SLE zwrócono uwagę ponad 50 lat później [7]. Związek objawów NLE z przeciwciałami Ro/La u matki wykazano w 1981 r. [7–9], a 2 lata później stwierdzono, że CHB w większości przypadków wiąże się także z przeciwciałami Ro/La przeniesionymi biernie od matki do płodu [10].
EPIDEMIOLOGIA
Częstość występowania CHB ocenia się w ogólnej populacji na 1/11–22 tys. żywych urodzeń [11]. Jeśli matka ma chorobę tkanki łącznej (ang. connective tissue disease – CTD) z przeciwciałami Ro/La, częstość ta wzrasta do 1–2% żywych noworodków [11, 12]. Ryzyko urodzenia dziecka z CHB w kolejnej ciąży wynosi od 10 do 16% [13], natomiast ryzyko wystąpienia tzw. zespołu NLE (NLES) obejmującego różne objawy (w tym CHB) zwiększa się do około 22% [14]. Nie została do końca ustalona częstość występowania CHB w zależności od płci. W materiale Buyon i wsp. [14] 50% noworodków z CHB było płci żeńskiej, podczas gdy dziewczynki z cNLE stanowiły 65%.
U matek dzieci z NLES stwierdza się zarówno różne CTD, jak i mogą one nie mieć żadnych objawów, a urodzenie dziecka z NLE może być pierwszym sygnałem choroby [15]. Wydaje się, że matki noworodków z CHB są częściej bezobjawowe albo mają zmiany zbliżone lub identyczne z zespołem Sjögrena, niezidentyfikowaną CTD lub SLE o łagodnym przebiegu, podczas gdy cNLE występuje u dzieci matek z objawami klinicznymi choroby, częściej z cięższym SLE [16, 17]. Ryzyko urodzenia dziecka z objawami NLE zwiększa się wraz z aktywnością choroby [18].
OBRAZ KLINICZNY
Zmiany skórne
Nazwa toczeń noworodków (neonatal lupus) wiąże się z charakterystycznymi zmianami skórnymi, najbardziej zbliżonymi do podostrego skórnego tocznia rumieniowatego (subacute cutaneous lupus erythematosus – SCLE). Zwykle pojawiają się one u noworodka w kilka, kilkanaście dni po porodzie, bardzo często po ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe, w rzadkich przypadkach są one obecne już przy urodzeniu [4]. Najczęściej stwierdza się okrągłe, obrączkowate wykwity rumieniowe z przejaśnieniem (bez zaniku) w części centralnej zlokalizowane na twarzy, szczególnie w okolicy oczodołów (oczy sowy) oraz na skórze owłosionej głowy. Zmiany mogą być obecne również na tułowiu (także w okolicy pieluszkowej) i kończynach. W niektórych przypadkach na powierzchni ognisk obserwuje się drobnopłatowe złuszczania lub strupy [4, 18–20]. W badaniu histopatologicznym nie stwierdza się hiperkeratozy mieszkowej i bliznowacenia [4]. Niektórzy autorzy uważają NLE za odpowiednik SCLE u dorosłych [4]. Zmiany skórne ustępują samoistnie, zwykle w ciągu 6–8 miesięcy bez pozostawienia śladu, rzadziej obserwuje się utrzymujące się przez wiele miesięcy przebarwienia lub odbarwienia, a niekiedy trwałe teleangiektazje [4, 19, 20]. Opisywano także dłuższe utrzymywanie się objawów cNLE nawet do 15 miesięcy [21]. W rzadkich przypadkach obserwowano nietypowe dla NLE zmiany skórne, np. grudki na stopach, zmiany zbliżone do przewlekłego tocznia rumieniowatego (discoid lupus erythematosus – DLE), lupus profundus lub ogniska zanikowe [22], a także zmiany przypominające cutis marmorata telangiectatica congenita [23], ogniska grzybicy [19] lub wyprysk łojotokowy [24].
Zmiany w sercu
Charakterystyczną dla NLE zmianą w sercu jest całkowity blok przedsionkowo-komorowy, który powstaje in utero w II lub III trymestrze (22.–30. tydzień) ciąży i jest nieodwracalny [4, 25, 26]. W pojedynczych przypadkach obserwowano początkowo blok II, a nawet I stopnia [27], które w późniejszym okresie ciąży przekształcały się w CHB. Pierwszym objawem bloku stwierdzanym podczas ciąży u płodu jest bradykardia [12]. W badaniach autoptycznych wykazano włóknienie i odkładanie się złogów wapnia w lokalizacji odpowiadającej węzłowi przedsionkowo-komorowemu, co tłumaczy trwałe, w przeciwieństwie do zmian skórnych, utrzymywanie się CHB [4]. W niektórych przypadkach zaburzeniom rytmu towarzyszyła kardiomiopatia lub endokardialna fibroelastoza [11]. Objawy kardiomiopatii mogą być obecne przy urodzeniu albo mogą ujawniać się w pierwszych miesiącach życia dziecka [28]. Inne objawy
U 10% noworodków z NLE, zarówno z cNLE, jak i z CHB, obserwowano różne patologie dotyczące wątroby rozwijające się podczas życia płodowego (in utero) lub wkrótce po urodzeniu. Objawy kliniczne polegały albo na spichrzaniu żelaza (hemochromatoza noworodków), albo na przejściowej hiperbilirubinemii występującej w pierwszych dniach życia lub przejściowym zwiększeniu aktywności aminotransferaz obserwowanym u 2.–3.-mie- sięcznych noworodków [4]. Tylko wyjątkowo zmiany w wątrobie były jedynym objawem NLE [29].
U części noworodków (około 10%) stwierdzano ponadto zmiany hematologiczne polegające na przejściowej, klinicznie łagodnej trombocytopenii [30], neutropenii [17] oraz anemii, która w pojedynczych przypadkach miała cechy anemii hemolitycznej [4]. Limfopenia, którą często stwierdza się u dorosłych pacjentów z SLE z przeciwciałami Ro/La, nie występowała u dzieci z NLE [4].
Zmiany płucne obserwowane u części noworodków miały cechy pneumonitis [29]. W pojedynczych przypadkach NLE stwierdzano zmiany w układzie nerwowym [31]. Prendiville i wsp. [32] u 9 z 10 badanych noworodków z NLE obserwowali nieprawidłowe obrazy w tomografii komputerowej mózgu, które znormalizowały się wraz z negatywizacją przeciwciał Ro/La (około 6.–8. miesiąca życia).
Zwykle zmiany dotyczące wątroby oraz zaburzenia hematologiczne występowały u dzieci z cNLE i/lub CHB, natomiast Fonseca i wsp. [33] przedstawili przypadek NLE, w którym zmiany wielonarządowe – anemia, trombocytopenia, plamica i krwawa biegunka, a także zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, splenomegalia i pneumonitis – wystąpiły w 2. dniu życia noworodka, natomiast zmiany skórne, które miały kluczowe znaczenie dla ustalenia prawidłowego rozpoznania, rozwinęły się w 10. dniu po urodzeniu. Matka dziecka miała niezdiagnozowany wcześniej toczeń rumieniowaty z przeciwciałami Ro.
ETIOPATOGENEZA
Wielu autorów uznaje NLE za model biernie nabytej choroby autoimmunologicznej, w której przeciwciała matki przechodzą przez łożysko i powodują zmiany patologiczne u dziecka [22, 26, 34].
Rola przeciwciał Ro/La
Uznanym markerem immunologicznym zespołu NLE są przeciwciała Ro/SSA. Przeciwciała te należą do klasy immunoglobulin G (IgA i IgM nie przechodzą przez łożysko) [4, 26]. Początkowo zidentyfikowano przeciwciała skierowane przeciwko antygenowi Ro 60 kD, natomiast w dalszych badaniach stwierdzono również przeciwciała reagujące z antygenem Ro 52 kD oraz z antygenem La/SSB. Obecność przeciwciał skierowanych przeciw różnym antygenom Ro/La może mieć znaczenie rokownicze. Buyon i wsp. [35] wykazali, że przeciwciała anty-Ro 52 kD z towarzyszącymi przeciwciałami La stanowią czynnik dużego ryzyka wystąpienia u noworodka CHB. Rolę przeciwciał La w powstawaniu tej choroby potwierdzają również dane Silvermana i wsp. [36], którzy w badaniach prospektywnych obserwowali dwie kolejne ciąże u kobiety z przeciwciałami Ro/La. U noworodka, u którego w krążeniu stwierdzono przeciwciała Ro i La, wystąpiły zarówno cNLE, jak i CHB, natomiast drugi noworodek, u którego były obecne tylko przeciwciała Ro, pozostawał zdrowy. Obserwacje te wskazują, że określanie profilu przeciwciał w surowicy matek (Ro 60 kD, Ro 52 kD, La 48 kD) może mieć znaczenie w przewidywaniu wystąpienia u płodu najpoważniejszego objawu NLE, jakim jest CHB.
Problemem nadal niewyjaśnionym pozostaje fakt, że tylko część matek z przeciwciałami Ro/La (1–2%) rodzi dzieci z NLE, a także przypadki identycznych genetycznie bliźniąt jednojajowych, z których jedno miało objawy NLE, a drugie było całkowicie zdrowe [37, 38]. Obserwacje te, a także nieregularne występowanie objawów NLE w kolejnych ciążach u kobiet z przeciwciałami Ro/La wskazują, że same przeciwciała nie są w stanie wywołać zmian. Konieczny jest jakiś dodatkowy czynnik płodowy, który wspólnie z przeciwciałami ma działanie patogenne. Za istnieniem takich dodatkowych czynników przemawia również różnorodność kliniczna NLE. Tylko u 10% noworodków stwierdza się jednoczesne występowanie cNLE i bloku przedsionkowo-komorowego.
W surowicach noworodków z NLE stwierdzono także przeciwciała o innej niż Ro/La swoistości – skierowane przeciw kalretikulinie [39], fosfoproteinie o ciężarze 75 kD [40], a-fodrynie [41], receptorowi serotoninowemu (5-HT4) [26] oraz przeciwko muskarynowemu receptorowi acetylocholiny obecnemu w sercu noworodków [42]. Rola tych przeciwciał w patogenezie NLE pozostaje całkowicie niewyjaśniona. Opisano również pojedyncze przypadki dzieci z NLE, u których stwierdzono wyłącznie przeciwciała U1RNP [43]. Należy podkreślić, że u tych noworodków obserwowano zmiany skórne, natomiast nie stwierdzono CHB [26].
Niewyjaśnione pozostaje również dlaczego zmiany patologiczne rozwijają się tylko w niektórych narządach (np. skóra, serce), podczas gdy obecność przeciwciał Ro stwierdza się także w narządach, w których nie ma zmian w przebiegu NLE [44], a także brak objawów CTD u części matek z przeciwciałami Ro/La, które urodziły dzieci z objawami NLE.
Patogeneza zmian skórnych
Wiadomo, że objawy cNLE rozwijają się u większości noworodków w pierwszych dniach po urodzeniu, a w ich krążeniu obecne są przeciwciała o tej swoistości. Zmiany skórne mają charakter przejściowy i ustępują równolegle do negatywizacji serologicznej, co wskazuje, że w ich patogenezie mogą odgrywać rolę przeciwciała o tej swoistości. Wyniki badań Lee i wsp. [45], prowadzonych na modelu myszy bezwłosych, którym przeszczepiono ludzką skórę, a następnie podano parenteralnie ludzką surowicę z przeciwciałami Ro, wykazały obecność ludzkich immunoglobulin G w przeszczepie. Wyniki dalszych badań tej samej grupy [46], prowadzone z użyciem oczyszczonych przeciwciał Ro, pochodzących od chorej z SCLE, która urodziła dziecko z objawami NLE, oraz surowic adsorbowanych antygenem Ro, potwierdziły, że związane w przeszczepie immunoglobuliny były rzeczywiście przeciwciałami Ro. Porównanie obrazów immunofluorescencyjnych wycinków ze zmian skórnych od pacjentki-dawcy przeciwciał z wycinkami pobranymi ze skóry przeszczepionej wykazało, że są one identyczne, co pośrednio wskazuje na możliwość udziału przeciwciał Ro w powstawaniu zmian skórnych, zarówno w SCLE, jak i w NLE [47].
Ujawnienie się zmian skórnych w NLE jest często poprzedzone ekspozycją na promieniowanie słoneczne lub promieniowanie UVB, o którym wiadomo, że powoduje ekspresję antygenu Ro na powierzchni keratynocytów w warunkach hodowli in vitro [48]. Również w badaniach grupy Lee [46] na modelu myszy bezwłosych stwierdzono, że ekspozycja przeszczepionej skóry ludzkiej na promieniowanie ultrafioletowe wzmaga wiązanie się przeciwciał Ro z komórkami przeszczepu. Ujawnianie się antygenów obecnych śródkomórkowo na powierzchnię komórki może być związane z procesem apoptozy indukowanej na drodze różnych mechanizmów m.in. promieniowaniem ultrafioletowym i czynnikiem martwicy nowotworów a (ang. tumour necrosis factor a – TNF- a [26]. Casciola-Rosen i wsp. [49] wykazali obecność antygenów Ro i La w tzw. apoptotic blebs powstających w procesie apoptozy keratynocytów. Ekspresję antygenów śródkomórkowych na powierzchni apoptotycznych keratynocytów obserwowano również w naskórku ludzkim u pacjentów z SLE [50].
Wprawdzie obserwacje kliniczne i wyniki badań doświadczalnych dostarczyły pewnych danych pozwalających na częściowe zrozumienie patogenezy zmian skórnych w NLE, jednak nadal nie znany jest cały łańcuch wydarzeń. Nie wiadomo również, w jakim mechanizmie powstają zmiany skórne w tych przypadkach NLE, w których są one obecne przy urodzeniu, i czy ekspozycja na światło jest rzeczywiście niezbędna do zapoczątkowania procesów patologicznych w skórze.
Patogeneza zmian w sercu
Charakterystyczną dla tocznia rumieniowatego zmianą w sercu jest CHB, który powstaje in utero najczęściej w 20.–24. tygodniu ciąży. Powstanie bloku w normalnym zdrowym sercu płodu, które już w 6.–8. tygodniu ciąży ma główne cechy serca osoby dojrzałej [26] zbiega się z czasem największego przechodzenia przez łożysko przeciwciał Ro i La [34]. Reakcje między matczynymi przeciwciałami i antygenami serca płodu uważa się za główny mechanizm prowadzący do wystąpienia CHB [26]. W badaniach doświadczalnych wykazano, że przeciw- ciała Ro i La mają potencjalne właściwości arytmiogenne i wpływają m.in. na repolaryzację mięśnia sercowego oraz zaburzają funkcję kanałów wapniowych i przepływ jonów wapnia do kardiocytów [51, 52]. Butjdir i wsp. [53] obserwowali u mysich noworodków, których matkom podano w czasie ciąży ludzkie immunoglobuliny G zawierające przeciwciała Ro/La, wydłużenie odcinka PR w badaniu echokardiograficznym i bradykardię, jednak bez CHB. Garcia i wsp. [54] w badaniach przeprowadzonych na izolowanym sercu szczura wykazali, że frakcja IgG pochodząca od kobiety z przeciwciałami Ro powoduje zaburzenia przewodnictwa, zwalniając przepływ jonów wapnia w kanałach wapniowych, od których w znacznym stopniu zależy prawidłowe funkcjonowanie płodowego węzła przedsionkowo-komorowego, natomiast Miranda-Carús i wsp. [55] obserwowali zaburzenia przewodnictwa u myszy BALBc immunizowanych antygenem Ro 52 kD. Inni autorzy [56] stwierdzili również zaburzenia przewodnictwa u 10% mysich noworodków urodzonych z matek immunizowanych antygenem Ro 60 i 52 kD lub antygenem La. U niektórych noworodków urodzonych z matek immunizowanych antygenem Ro 52 kD stwierdzono blok przedsionkowo-komorowy.
Wyniki badań Denga i wsp. [57] oraz Buyon i wsp. [35] wykazały, że przeciwciała Ro reagują z sercem płodu, w tym również z układem przewodzącym. Wiadomo ponadto, że serce 23-tygodniowego ludzkiego płodu zawiera znacznie większą ilość antygenu Ro niż serca młodszych płodów, a także niż serce człowieka dorosłego. Reichlin i wsp. [44] wykazali obecność przeciwciał Ro 60 i 52 kD w eluatach z serca płodu z CHB obumarłego w 34. tygodniu ciąży, podczas gdy w eluatach z mózgu, nerek i skóry nie odnotowano obecności tych przeciwciał.
Autorzy prowadzący badania nad patomechanizmem CHB zadawali sobie pytanie, w jaki sposób krążące przeciwciała uzyskują dostęp do antygenów Ro/La znajdujących się w warunkach fizjologicznych we wnętrzu komórki [26]. Jednym z mechanizmów, który powoduje odkrywanie się antygenów śródkomórkowych i ich przemieszczanie do przestrzeni zewnątrzkomórkowej, jest proces apoptozy [49]. W hodowli płodowych kardiocytów, w których za pomocą różnych mechanizmów indukowano apoptozę, wykazano na ich powierzchni obecność antygenów Ro i La. Badania in vivo potwierdziły te obserwacje. U płodów myszy BALBc, którym w czasie ciąży wstrzykiwano przeciwciała Ro i La, stwierdzono obecność ludzkich immunoglobulin na powierzchni komórek apoptotycznych w sercu, wątrobie i skórze (głównie w naskórku), natomiast zjawiska tego nie obserwowano w grasicy, płucach i jelicie. U myszy kontrolnych, którym wstrzykiwano przeciwciała dsDNA lub surowicę zdrową, nie wykazano obecności ludzkich immunoglobulin [26].
Wyniki przeprowadzonych badań przemawiają za hipotezą, że matczyne przeciwciała skierowane przeciw kompleksowi antygenów Ro/La są nie tylko markerem zmian w sercu, ale odgrywają znaczącą rolę w patogenezie CHB. Efektem końcowym procesów immunologicznych zachodzących w sercu jest włóknienie. W mieszanej hodowli kardiocytów i makrofagów wykazano, że wiązanie się przeciwciał Ro/La na powierzchni apoptotycznych kardiocytów powoduje zwiększone uwalnianie TNF-α z makrofagów, który powoduje zmianę fenotypu sercowych fibroblastów, przekształcanie się ich w miofibroblasty i indukcję procesów włóknienia [58].
ROLA CZYNNIKÓW GENETYCZNYCH
W badaniach immunogenetycznych wykazano u matek dzieci z objawami NLE częstsze występowanie HLA-DR3 i HLA-B8 oraz brak antygenu HLA-DR2, natomiast u dzieci z NLE nie stwierdzono częstszego występowania określonych antygenów zgodności tkankowej [34]. W patogenezie zarówno zmian skórnych, jak i zmian w sercu nie można wykluczyć jednak udziału czynników genetycznych. Ostatnio zwrócono uwagę na możliwy związek zmian skórnych z polimorfizmem genu TNF-α, a zmian w sercu z polimorfizmem genu TGF-b [26]. Być może dalsze badania i obserwacje dostarczą nowych danych dotyczących roli tych polimorfizmów w patogenezie NLE.
LECZENIE
Zmiany skórne, zaburzenia hematologiczne i objawy cholestazy ustępują na ogół samoistnie bez leczenia. Niekiedy konieczne okazuje się podanie ogólne kortykosteroidów lub zastosowanie miejscowo na skórę maści lub kremów ze słabymi kortykosteroidami [24]. Zaleca się unikanie eksponowania dziecka na promieniowanie ultrafioletowe.
Najważniejszym problemem jest zapobieganie nieodwracalnym zmianom w sercu, tj. blokowi przedsionkowo-komorowemu. W pojedynczych przypadkach podejmowano próby profilaktycznego podawania kortykosteroidów ciężarnym z przeciwciałami Ro/La już we wczesnych miesiącach ciąży [59], jednak brak badań kontrolowanych nie pozwala na obiektywną ocenę skuteczności takiego postępowania [60]. Ponieważ nie potrafimy z całą pewnością przewidzieć, które ciężarne są zagrożone urodzeniem dziecka z CHB, a podawanie kortykosteroidów wszystkim ciężarnym z przeciwciałami Ro/La nie jest możliwe, zalecanym postępowaniem jest dokładna kontrola echokardiograficzna, szczególnie między 16. a 29. tygodniem ciąży. Stwierdzenie wydłużenia odcinka PR w echokardiogramie stanowi wskazanie do leczenia ogólnego kortykosteroidami samymi lub w skojarzeniu z plazmaferezami [26] Stosuje się kortykosteroidy fluorowane (deksametazon, betametazon), ponieważ prednizon i prednizolon są unieczynniane przez enzymy łożyskowe. Należy pamiętać, że kortykosteroidoterapia u ciężarnych może być niebezpieczna zarówno dla matki, jak i płodu. Obecnie u ciężarnych obarczonych dużym ryzykiem wystąpienia bloku przedsionkowo-komorowego u płodu prowadzone są badania nad skutecznością dożylnych wlewów immunoglobulin G (IVIG) w zapobieganiu CHB (Buyon, dane niepublikowane).
ROKOWANIE U MATEK I DZIECI Z TOCZNIEM RUMIENIOWATYM NOWORODKÓW
U matek po porodzie może dojść do zaostrzenia CTD, a u kobiet bezobjawowych mogą wystąpić różnie nasilone objawy tych chorób, szczególnie zespołu Sjögrena, SLE lub niezidentyfikowanej CTD. Śmiertelność noworodków z CHB wynosi od 14 do 22% [34] i jest większa w pierwszych 3 miesiącach życia [26]. Większość noworodków z CHB wymaga wszczepienia rozrusznika w różnym czasie po urodzeniu [20]. Powstaje pytanie: czy dzieci, które przebyły NLE rozwiną w przyszłości CTD? Martin i wsp. [61], obserwując ponad 12 lat grupę 49 dzieci z NLE, u 7 z nich stwierdzili rozwój różnych chorób autoimmunologicznych (reumatoidalne zapalenie stawów, cukrzyca, łuszczyca). Obserwacja ta wskazuje, że u dzieci, które przebyły NLE, występuje większe ryzyko rozwoju chorób z autoagresji w dzieciństwie lub nawet w wieku dojrzałym [20].
PODSUMOWANIE
Toczeń rumieniowaty noworodków jest rzadką, nabytą biernie chorobą autoimmunologiczną, której markerem są przeciwciała Ro/La, obarczoną ryzykiem wystąpienia groźnego dla życia płodu i noworodka całkowitego bloku przedsionkowo-komorowego. Ciąża u kobiety z tymi przeciwciałami powinna być prowadzona przez doświadczonego, znającego problem ginekologa-położnika, natomiast noworodki powinny pozostawać przez pierwsze miesiące życia pod opieką dermatologiczną i kardiologiczną.
Piśmiennictwo
1. Molad Y., Borkowski T., Monselise A., Ben-Haroush A., Sulkes J., Hod M. i inni: Maternal and fetal outcome of lupus pregnancy: a prospective study of 29 pregnancies. Lupus 2005, 14, 145-151.
2. Kim S.Y., Lee J.H.: Prognosis of neonates in pregnant women with systemic lupus erythematosus. Yonsei Med J 2008, 49, 515-520.
3. Huong D.L., Wechsler B., Piette J.C.: Grossesse et lupus systemique. Rev Med Int 2008, 29, 725-730.
4. Lee L.A.: Neonatal lupus erythematosus: clinical findings and pathogenesis. J Invest Dermatol Symp Proc 2004, 9, 52-56.
5. McCuiston C.H., Schoch E.P.: Possible discoid lupus erythematosus in a newborn infant. Report of a case with subsequent development of acute systemic lupus erythematosus in a mother. Arch Dermatol 1954, 70, 782-785.
6. Moroquio L.: Sur une maladie enfantile et familiale caracterise par des modifications des pouls, des attaques syncopales et epileptiformes et la morte subite. Arch Med Enfants 1901, 4, 467-475.
7. Kephart D.C., Hood A.F., Provost T.T.: Neonatal lupus erythematosus: new serological findings. J Invest Dermatol 1981, 77, 331-333.
8. Miyagawa S., Kitamura W., Yoshioka J., Sakamo- to K.: Placental transfer of anticytoplasmic antibodies in annular erythema of newborns. Arch Dermatol 1981, 117, 569-572.
9. Franco H.L., Weston W.L., Peebles C., Forstot S.L., Phanuphak P.: Autoantibodies directed against sicca syndrome antigens in the neonatal lupus syndrome. J Am Acad Dermatol 1981, 4, 67-72.
10. Reed B.R., Lee L.A., Harmon C., Wolfe R., Wiggins I., Peebles C. i inni: Autoantibodies to SS-A/Ro in infants with congenital heart block. J Pediatr 1983, 103, 889-891.
11. Costedoat-Chalumeau N., Georgin-Lavialle S., Amoura Z., Piette J.C.: Anti-SSA/Ro and anti-SSB/La antibody-mediated congenital heart block. Lupus 2005, 14, 660-664.
12. Brucato A., Frassi M., Franceschini F., Cimaz R., Faden D., Pisoni M.P. i inni: Risk of congenital complete heart block in newborns of mothers with anti Ro/SSA antibodies detected by counterimmunoelectrophoresis. A prospective study of 100 women. Arthritis Rheum 2001, 44, 1832-1835.
13. Julkunen H., Eronen M.: The rate of reccurrence of isolated congenital heart block: a population-based study. Arthritis Rheum 2001, 44, 487-488.
14. Buyon J.P., Hiebert R., Copel J., Craft J., Friedman D., Katholi M. i inni: Autoimmune-associated congenital heart block: demographics, mortality, morbidity and recurrence rate obtained from a national lupus registry. J Am Coll Cardiol 1998, 31, 1658-1666.
15. Waltuck J., Buyon J.P.: Autoantibody-associated congenital heart block: outcome in mothers and children. Ann Inter Med 1994, 120, 544-551.
16. Brucato A., Franceschini F., Gasparini M., De Juli E., Ferrano G., Quinzanini M. i inni: Isolated congenital complete heart block: longterm outcome of mothers, maternal antibody specificity and immunogenetic background. J Rheumatol 1995, 22, 533-540.
17. Neiman A.R., Lee L.A., Weston W.L., Buyon J.P.: Cutaneous manifestations of neonatal lupus erythematosus without heart block: characteristics of mothers and children enrolled in a national registry. J Pediatr 2000, 137, 674-680.
18. Kuhn A., Sticherling M., Bonsmann G.: Clinical manifestations of cutaneous lupus erythematosus. J Dtsch Dermatol Ges 2007, 5, 1124-1137.
19. Weston W.L., Morelli J.G., Lee L.A.: The clinical spectrum of anti-Ro positive cutaneous lupus erythematosus. J Am Acad Dermatol 1999, 40, 675-681.
20. Lee L.A.: The clinical spectrum of neonatal lupus. Arch Dermatol Res 2008, 301, 107-110.
21. Watson R.M., Lane A.T., Barnett N.K., Bias W.B., Arnett F.C., Provost T.T.: Neonatal lupus erythematosus: a clinical, serological and immunogenetic study with review of literature. Medicine 1984, 63, 362-378.
22. Gasparello-Almeida R., Knupp Feitosa-Oliveira S.: Neonatal lupus erythematosus: an acqiured autoimmune disorder and its cutaneous manifestations. Isr Med Assoc J 2008, 10, 473-474.
23. Carrascosa J.M., Ribera M., Bielsa I., Coroleu W., Ferrandiz C.: Cutis marmorata telangiectasia congenita or neonatal lupus? Pediatr Dermatol 1996, 113, 230-232.
24. Błaszczyk M., Rosińska-Borkowska D., Jarząbek-Chorzelska M., Nieżurawska G., Konca I., Jabłońska S.: Toczeń rumieniowaty noworodków. Przegl Dermatol 2000, 87, 207-216.
25. Buyon J.P.: Neonatal lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol 1994, 6, 523-529.
26. Buyon J.P., Clancy R.M.: Neonatal lupus. [w:] Dubois lupus eryhematosus. D.J. Wallace, B.H Hahn (red.). Wyd. 7, Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia 2007, 1058-1080.
27. Sonesson S.E., Salomonsson S., Jacobsson L.A., Bremme K., Wahren-Helenius M.: Signs of first-degree heart block occur in one-third of fetuses of pregnant women with anti-SSA/Ro 52kD antibodies. Arthritis Rheum 2004, 50, 1253-1261.
28. Taylor-Albert E., Reichlin M., Toews W.H., Overholt E.D., Lee L.A.: Delayed dilated cardiomyopathy as a manifestation of neonatal lupus: case reports, autoantibody analysis and management. Pediatrics 1997, 99, 733-735.
29. Selender B., Cedergren S., Domanski H.: A case of severe neonatal lupus erythematosus without cardiac or cutaneous involvement. Acta Pediatr 1998, 87, 105-107.
30. Watson R., Kang J.E., May M., Hudak M., Kick- ler T., Provost T.T.: Thrombocytopenia in the neonatal lupus syndrome. Arch Dermatol 1988, 124, 560-563.
31. Nakayama-Furukawa F., Iwatsuki K., Sato M., Sato H.: Hydrocephalus in two female siblings with neonatal lupus erythematosus. Arch Dermatol 1994, 130,1210-1212.
32. Prendiville J.S., Cabral D.A., Poskitt K.J., Au S., Sargent M.A.: Central nervous system involvement in neonatal lupus erythematosus. Pediatr Dermatol 2003, 20, 60-67.
33. Fonseca E., Contreras F., García-Frías E, Carrascosa M.C.: Neonatal lupus erythematosus with multisystem organ involvement preceding cutaneous lesions. Lupus 1991, 1, 49-50.
34. Dörner T., Feist E., Pruss A., Chaoui R., Göld- ner B., Hiepe F.: Significance of autoantibodies in neonatal lupus erythematosus. Int Arch Allergy Immunol 2000, 123, 58-66.
35. Buyon J.P., Ben-Chetrit E., Karp S., Roubey R.A., Pompeo L., Reeves W.H. i inni: Acquired congenital heart block. Pattern of maternal antibody response to biochemically defined antigens of the SSA/Ro-SSB/La system in neonatal lupus. J Clin Invest 1989, 84, 627-634.
36. Silverman E., Mamula M., Hardin J.A., Laxer R.: Importance of the immune response to the Ro/La particle in the development of congenital heart block and neonatal lupus erythematosus. J Rheumatol 1991, 18, 120-124.
37. Watson R.M., Scheel J.N., Petri M., Kan J.S., Provost T.T., Ratrie H. 3rd i inni: Neonatal lupus erythematosus. Report of serological and immunogenetic studies in twins discordant for congenital heart block. Br J Dermatol 1994, 130, 342-348.
38. Cooley H.M., Keech C.L., Melny B.J., Menahem S., Morahan G., Kay T.W.: Monozygotic twins discordant for congenital complete heart block. Arthritis Rheum 1997, 40, 381-384.
39. Lieu T.S., Newkirk M.M., Arnett F.C., Lee L.A., Deng J.S., Capra J.D. i inni: A major autoepitope is present on the amino terminus of a human SSA/Ro polypeptide. J Autoimmun 1989, 2, 367-374.
40. Wang D., Buyon J.P., Zhu W., Chan E.K.: Defining a novel 75- kDa phosphoprotein associated with SSA/Ro and identification of distinct human autoantibodies. J Clin Invest 1999, 104, 1265-1275.
41. Miyagawa S., Yanagi K., Yoshioka A., Kidogu- chi K., Shirai T., Hayashi Y.: Neonatal lupus erythematosus: maternal IgG antibodies bind to a recombinant NH2-terminal fusion protein encoded by human alpha-fodrin cDNA. J Invest Dermatol 1998, 111, 1189-1192.
42. Borda E., Sterin-Borda L.: Autoantibodies against neonatal heart M1 muscarinic acetylcholine receptor in children with congenital heart block. J Autoimmun 2001, 16, 143-150.
43. Provost T.T., Watson R., Gammon W.R., Radowsky M., Harley J.B., Reichlin M.: The neonatal lupus syndrome associated with U1RNP (nRNP) antibodies. N Engl J Med 1987, 316, 1135-1138.
44. Reichlin M., Brucato A., Frank M.B., Maddison P.J., McCubbin V.R., Wolfson-Reichlin M. i inni. Concentration of autoantibodies to native 60 kd Ro/SSA and denatured 52 kd Ro/SSA in eluates from the heart of a child who died with congenital complete heart block. Arthritis Rheum 1994, 37, 1698-1703.
45. Lee L.A., Weston W.L., Krueger G.G., Emam M., Reichlin M., Stevens J.O. i inni.: An animal model of antibody binding in cutaneous lupus. Arthritis Rheum 1986, 29, 782-788.
46. Lee L.A., Gaither K.K., Coulter S.N., Norris D.A., Harley J.B.: Pattern of cutaneous immunoglobulin G deposition in subacute cutaneous lupus erythematosus is reproduced by infusing purified anti-Ro (SSA) autoantibodies into human skin-grafted mice. J Clin Invest 1989, 83, 1556-1562.
47. LeFeber W.P., Norris D.A., Ryan S.R., Huff J.C., Lee L.A., Kubo M. i inni: Ultraviolet light induces binding of antibodies to selected nuclear antigens on cultured keratinocytes. J Clin Invest 1984, 74, 1545-1551.
48. Lee L.A., Farris A.D.: Photosensitivity diseases: cutaneous lupus erythematosus. J Invest Dermatol Symp Proc 1999, 4, 73-78.
49. Casciola-Rosen L.A., Anhalt G., Rosen A.: Autoantigens targeted in systemic lupus erythematosus are clustered in two populations on surface structures on apoptotic keratinocytes. J Exp Med 1994, 179, 1317-1330.
50. Werth V.P., Bashir M., Zhang W.: Photosensitivity in rheumatic diseases. J Invest Dermatol Symp Proc 2004, 9, 57-63.
51. Aleksander E.L., Buyon J.P., Lane J., Lafond Walker A., Provost T.T., Gurnieri T.: Anti-SSA/Ro SSB/La antibodies bind to neonatal rabbit cardiac cells and preferentially inhibit in vitro cardiac repolarization. J Autoimmun 1989, 2, 463-469.
52. Aleksander E.L., Buyon J.P., Provost T.T., Guarnieri T.: Anti-Ro/SSA antibodies in the pathophysiology of congenital heart block in neonatal lupus syndrome, an experimental model. Arthritis Rheum 1992, 35, 176-189.
53. Butjdir M., Chen L., Zhang Z.H., Tseng C.E., DiDonato F., Rashbaum W. i inni.: Arrhytmogenicity of IgG and anti-52 kd SSA/Ro affinity-purified antibodies from mothers of children with congenital heart block. Cir Res 1997, 80, 354-362.
54. Garcia S., Nascimento J.H., Bonfa E., Levy R., Oliveira S.F., Tavares A.V. i inni.: Cellular mechanizm of the conduction abnormalities induced by serum from anti-Ro/SSA-positive patients in rabbit hearts. J Clin Invest 1994, 93, 718-724.
55. Miranda-Carús M.E., Butjdir M., Tseng C.E., DiDonato F., Chan E.K., Buyon J.P.: Induction of antibodies reactive with SSA/Ro-SSB/La and development of congenital heart block in a murine model. J Immunol 1998, 161, 5886-5892.
56. Mazel J.A., El-Sherif N., Buyon J.P.: Acquired congenital heart block in a murine model injected with IgG from mothers of children with congenital heart block. Circulation 1989, 32, 924-925.
57. Deng J.S., Bair L.W. Jr, Shen-Schwartz S., Ramsey-Goldman R., Medsger T. Jr: Localization of Ro/SSA antigen in cardiac conduction system. Arthritis Rheum 1987, 30, 1232-1238.
58. Clancy R.M., Kapur R.P., Molad Y., Askanase A.D., Buyon J.P.: Immunohistologic evidence supports apoptosis, IgG deposition, and novel macrophage/fibroblast crosstalk in the pathologic cascade leading to congenital heart block. Arthritis Rheum 2004, 50, 173-182.
59. Buyon J.P., Swersky S.H., Fox H.E., Bierman F.Z., Winchester R.J.: Intrauterine therapy for presumptive fetal myocarditis with acquired heart block due to systemic lupus erythematosus. Experience in a mother with a predominance of SSB (La) antibodies. Arthritis Rheum 1987, 30, 44-49.
60. Saleeb S., Copel J., Friedman D., Buyon J.P.: Comparison of treatment with fluorinated glucocorticoids to the natural history of autoantibody-associated congenital heart block. Retrospective review of the research registry for neonatal lupus. Arthritis Rheum 1999, 42, 2335-2345.
61. Martin V., Lee L.A., Askanase A.D., Katholi M., Buyon J.P.: Long-term followup of children with neonatal lupus and their unaffected siblings. Arthritis Rheum 2002, 46, 2377-2383.
