Sesja plenarna I
Nowe leki w twardzinie układowej

WPROWADZENIE
Poglądy na temat leczenia twardziny układowej (systemic sclerosis – SSc) ewoluowały w ostatnich latach – od przekonania o dominującym znaczeniu leków hamujących produkcję kolagenu, poprzez uznawanie leczenia immunosupresyjnego za pierwszoplanowe, do położenia szczególnego nacisku na leki usprawniające krążenie obwodowe. Obecnie uważa się, że podstawowymi punktami uchwytu w leczeniu twardziny są układ krążenia oraz układ immunologiczny. W większości ośrodków odstępuje się od stosowania preparatów wpływających bezpośrednio na syntezę kolagenu. Tendencja ta opiera się na przekonaniu, że synteza kolagenu jest ostatnim etapem w długim procesie patogenetycznym prowadzącym do zwłóknień i w związku z tym skuteczność takiego leczenia bywa wątpliwa. Należy także podkreślić, że w SSc, w stopniu większym niż w innych chorobach, niezbędne jest zindywidualizowanie metod leczenia w zależności od dominujących objawów, aktywności choroby, a także płci i wieku pacjentów. W przypadku twardziny o niewielkiej aktywności i małych stwardnieniach leczeniem z wyboru będą leki usprawniające krążenie obwodowe [1, 2]. Jeśli w przebiegu twardziny powstają nadżerki i owrzodzenia, niezbędne wydaje się zastosowanie sildenafilu lub bosentanu. U mężczyzn, u których w przebiegu twardziny dochodzi do zaburzania wzwodu, sildenafil stosowany przewlekle daje zazwyczaj zadowalające efekty terapeutyczne. W przypadku pacjentów z szybką progresją zmian, cechami zapalenia mięśni lub stawów włącza się leczenie immunosupresyjne, a u osób z progresją w zakresie włóknienia płuc i stwardnień skóry lekiem z wyboru jest obecnie cyklofosfamid, chociaż wydaje się, że jego miejsce w przyszłości może zająć mykofenolan mofetilu. W niektórych przypadkach, np. u młodych kobiet, można w takiej sytuacji rozważyć przyjęcie mykofenolanu mofetilu jako pierwszego leku z uwagi na ryzyko niepłodności związane ze stosowaniem cyklofosfamidu. U pacjentów opornych na wszystkie klasyczne metody leczenia sugeruje się włączenie rituksymabu [3–5].
LEKI WPŁYWAJĄCE NA KRĄŻENIE OBWODOWE
Podstawę współczesnego leczenia SSc stanowią leki usprawniające krążenie obwodowe. Od wielu lat w tej grupie nie tracą wiodącej pozycji antagoniści wapnia. W leczeniu SSc stosuje się głównie leki z grupy nifedypiny, które rozszerzają naczynia i działają przeciwpłytkowo, zmniejszają nasilenie i częstotliwość występowania objawu Raynauda, mogą hamować progresję zmian nadżerkowych lub nawet przyspieszać ich gojenie. W związku z tym, że nifedypina obniża napięcie dolnego zwieracza przełyku, co może nasilać zaburzenia połykania, w leczeniu SSc coraz częściej podaje się nowe leki z grupy nifedypiny, tj. amlodypinę i isradypinę. Substancje te stosuje się najczęściej raz dziennie w dawce 2,5–5 mg/dobę. Bardzo rzadko wywołują one objawy hipotensji i są stosunkowo dobrze tolerowane przez pacjentów z twardziną [6].
Diltiazem, będący antagonistą wapnia I typu, jako lek poprawiający mikrokrążenie obwodowe przyjmuje się 3–4 razy dziennie w dawce 60 mg. Skuteczność tego leku jako środka redukującego objaw Raynauda nie jest dobrze udokumentowana. Diltiazem w dawce 240–480 mg/dobę bywa stosowany jako lek zmniejszający zwapnienia w chorobach tkanki łącznej, jednak nie jest on skuteczny u wszystkich pacjentów [7].
Pentoksyfilina jest substancją działającą wielokierunkowo – poprawia elastyczność błony komórkowej erytrocytów, zmniejsza lepkość krwi, aktywność plazminogenu oraz redukuje aktywność antyplazminy i stężenie fibrynogenu, pobudza syntezę i uwalnianie prostacykliny przez śródbłonek oraz zmniejsza adhezję i agregację płytek. Mimo tego szerokiego przekroju działania skuteczność kliniczna pentoksyfiliny jest niewielka. Najczęściej stosuje się ją doustnie w dawce 600–1200 mg dziennie w dawkach podzielonych. Pentoksyfilina może być podawana we wlewach dożylnych w dawce 300–600–1200 mg/dobę. Zazwyczaj przyjmuje się serie około 3–10 lub więcej wlewów w następujących po sobie dniach. Wskazaniem do takiej formy terapii pozajelitowej jest nasilony objaw Raynauda lub obecność nadżerek w obrębie palców. Podczas stosowania pentoksyfiliny należy pamiętać, że preparat ten potęguje działanie leków przeciwcukrzycowych, przeciwzakrzepowych i hipotensyjnych [2, 8].
Inhibitory konwertazy są szeroko stosowane w twardzinie, w szczególności w leczeniu nadciśnienia nerkopochodnego w przebiegu tej choroby [9]. Dane z piśmiennictwa wskazują na skuteczność kaptoprilu w dawce dobowej 100–300 mg [10, 11].
Z sartanów obecnie największą rolę odgrywa losartan. W kontrolowanym badaniu z randomizacją przeprowadzonym przez Dziadzio i wsp. [12] lek ten w dawce 50 mg/dobę zmniejszał objaw Raynauda silniej niż nifedypina w dawce 40 mg/dobę [2].
Przedmiotem szczególnego zainteresowania jest możliwość wykorzystania w leczeniu pacjentów z twardziną prostanoidów, w tym głównie prostaglandyny PGE1. Alprostadil zawierający jako substancję czynną PGE1 usprawnia mikrokrążenie krwi poprzez działanie rozkurczające tętnice i zwieracze przedwłośniczkowe. Lek zwiększa odkształcalność erytrocytów i zmniejsza ich zlepianie oraz wpływa hamująco na agregację krwinek płytkowych. Wykazano również, że alprostadil ma w SSc działanie immunosupresyjne. Wskazaniem do zastosowania alprostadilu są nasilone objawy niedokrwienia z towarzyszącymi nadżerkami lub martwicą w obrębie dystalnych części kończyn [2, 13, 14]. Jedną ze sprawdzonych metod stosowania tego leku w twardzinie jest metoda pulsowa, polegająca na podawaniu przez 3 kolejne dni dawek 20, 40 i 60 µg alprostadilu w pompie infuzyjnej. Cykle powtarza się co 4 tygodnie, niekiedy z przerwą w miesiącach letnich [2].
Iloprost (zarejestrowany w Polsce, ale nieznajdujący się w obrocie aptecznym) – stabilny analog prostacykliny PGI2 – jest stosowany we wlewach dożylnych w dawce 0,5–2 ng/kg m.c./min przez 6 godzin dziennie, przez 3–5 kolejnych dni w miesiącu. Zmniejsza on częstotliwość występowania objawu Raynauda, skraca czas epizodów niedokrwienia obwodowego, a także zwiększa pojemność dyfuzyjną płuc. Terapia pulsowa alprostadilem lub iloprostem zapewnia utrzymanie poprawy w zakresie objawów zaburzeń krążenia obwodowego między pulsami, jednak w przypadku zaprzestania leczenia dolegliwości zazwyczaj nawracają [2]. Wydaje się, że krokiem milowym w badaniach nad możliwością leczenia objawów SSc jest włączenie do tej terapii leków hamujących działanie endoteliny 1. Do tej nowej grupy leków należy bosentan. Wykazano, że wpływa on korzystnie na mikrokrążenie obwodowe pacjentów z SSc, powodując zmniejszenie powstawania nowych nadżerek, jednak nie udowodniono przyspieszania gojenia już istniejących [15, 16]. Doświadczenia autorek niniejszej pracy wskazują jednak, że są pacjenci, u których dzięki temu lekowi uzyskuje się znaczącą poprawę w zakresie rozległości i głębokości nadżerek opornych na inne metody leczenia. Bosentan stosuje się w dawce 62,5 mg 2 razy dziennie przez 4 tygodnie, a następnie zwiększa dawkę do 125 mg 2 razy dziennie [17]. Czynnikiem ograniczającym możliwość stosowania bosentanu w szerokiej praktyce klinicznej jest wysoki koszt i brak refundacji przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ) dla pacjentów, u których byłby on stosowany z powodu nadżerek obwodowych w przebiegu SSc. W nadciśnieniu płucnym leczenie bosentanem jest refundowane przez NFZ od 2008 r., co rodzi pewne nadzieje dla chorych na twardzinę ze współistniejącym nadciśnieniem płucnym.
Drugą nową grupą leków, które zyskują na znaczeniu w leczeniu SSc, są inhibitory fosfodiesterazy, w tym m.in.: sildenafil, wardenafil i tadalafil [2]. W twardzinie najszersze zastosowanie znalazł sildenafil. Redukuje on częstotliwość i łączny dobowy czas trwania epizodów niedokrwienia oraz, u części pacjentów, powoduje gojenie się nadżerek w obrębie palców rąk i stóp. Niektórzy specjaliści sugerują rozpoczynanie terapii od małych dawek, np. 6,5 mg sildenafilu 1–2 razy dziennie, z następowym ich zwiększaniem do dawek zależnych od tolerancji pacjenta, lecz nie więcej niż do około 100 mg/dobę w dawkach podzielonych. Inni rozpoczynają leczenie od większych dawek, argumentując, że sildenafil u pacjentów z twardziną nie powoduje hipotensji [2, 18, 19]. Podobnie jak w przypadku bosentanu, barierą w szerokim stosowaniu preparatów z tej grupy jest wysoki koszt leczenia.
LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD IMMUNOLOGICZNY
Najszerzej stosowaną grupą leków wpływających na układ immunologiczny są glikokortykosteroidy. Ich zastosowanie w twardzinie jest jednak ograniczone do pacjentów z cechami zapalenia mięśni, dolegliwościami stawowymi i jako leków wspomagających u chorych na włóknienie płuc w przebiegu SSc. Należy pamiętać, że glikokortykosteroidy w dawkach przekraczających 15 mg prednizonu/dobę mogą sprzyjać wystąpieniu przełomu nerkowego w przebiegu twardziny [1, 20].
Jedynym lekiem o udokumentowanym wpływie na rozległość stwardnień i śródmiąższowe zmiany płucne z wtórnym włóknieniem płuc w przebiegu twardziny jest cyklofosfamid. White i wsp. [21] wykazali, że cyklofosfamid poprawia wyniki badań funkcji płuc (FVC, DLCO), jak również zwiększa przeżywalność w porównaniu z grupą nieleczoną. Podobne wyniki w zakresie wpływu na zmiany płucne, jak również redukcję stwardnień skóry zaobserwowano w badaniu z randomizacją Khanna i wsp. [22]. Najczęściej stosuje się ten lek doustnie w dawce 50–100 mg/dobę. Niektórzy autorzy sugerują podawanie cyklofosfamidu w pulsach dożylnych, jednak przewaga skuteczności tej metody w stosunku do podawania doustnego jest wątpliwa. Obecnie uważa się, że cyklofosfamid jest lekiem z wyboru we wczesnej, szybko postępującej SSc i znacząco poprawia jakość życia tych pacjentów [1, 22, 23]. Przeciwnicy tej metody terapeutycznej wskazują, że statystyczna poprawa pulmonologiczna, jaką można uzyskać za pomocą cyklofosfamidu, nie przekracza 10% zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (ang. diffusing capacity for carbon monoxide – DLCO) i nasilonej pojemności życiowej (ang. forced vital capacity – FVC) [24]. Należy jednak podkreślić, że na obecnym poziomie możliwości terapeutycznych w tej chorobie samą stabilizację szybko postępującego procesu należy uznać za sukces terapeutyczny.
Podejmowano również skuteczne próby stosowania cyklofosfamidu w połączeniu z imatinibem [25]. Czynnikiem ograniczającym możliwość przewlekłego stosowania cyklofosfamidu jest życiowa dawka skumulowana na poziomie około 15–20 g, powyżej której zwiększa się ryzyko indukcji raka pęcherza moczowego. W celu stabilizacji poprawy osiągniętej leczeniem cyklofosfamidem sugeruje się zastosowanie azatiopryny w dawce około 100 mg/dobę przez blisko 12 miesięcy.
W badaniu z zastosowaniem comiesięcznych wlewów cyklofosfamidu w połączeniu z prednizolonem 20 mg p.o. co drugi dzień oraz następowym zastosowaniem doustnej azatiopryny (2–5 mg/kg m.c.) lub placebo przez 6 miesięcy wykazano poprawę lub stabilizację FVC po 12 miesiącach terapii w grupie pacjentów z włóknieniem płuc w przebiegu SSc [26]. Należy podkreślić, że nie ma danych, które wskazywałyby na jakąkolwiek skuteczność azatiopryny w monoterapii w leczeniu SSc.
Drugim lekiem (poza azatiopryną), który próbuje się obecnie stosować w celu wydłużenia efektu uzyskanego za pomocą cyklofosfamidu lub w monoterapii w przypadku przeciwwskazań do cyklofosfamidu, jest mykofenolan mofetilu. Wykazuje on nie tylko działanie immunosupresyjne, ale także zmniejsza włóknienie przez hamowanie aktywności fibroblastów i produkcji kolagenu oraz aktywuje kolagenazy. W przypadku pacjentów leczonych tym lekiem stwierdzano poprawę funkcji płuc (ocenianą pomiarami DLCO oraz FVC), odnotowano także zmianę na lepsze obrazu wykonanego techniką tomografii komputerowej płuc o wysokiej rozdzielczości (ang. high resolution computer tomography – HRCT), czemu towarzyszyła poprawa kliniczna [27–29], a kazuistyczne obserwacje i doniesienia konferencyjne autorek niniejszej publikacji wskazują, że mykofenolan mofetilu zmniejsza stwardnienia skóry w przebiegu SSc oraz eozynofilowego zapalenia powięzi. Mykofenolan mofetilu stosuje się najczęściej doustnie w dawce 1–2 g/dobę.
Do grupy inhibitorów syntezy nukleotydów, podobnie jak mykofenolan mofetilu, należy leflunomid. Opisywano poprawę w zakresie objawów zapalenia stawów u pacjentów z SSc po zastosowaniu leflunomidu [30], jednak lek ten nie znalazł szerszego zastosowania w leczeniu twardziny. Najczęściej podaje się go w dawce 100 mg przez 3 kolejne dni, a następnie w dawce 10–20 mg.
Podejmowano również próby zastosowania metotreksatu u pacjentów z SSc. Dotychczasowe dane są kontrowersyjne i generalnie mało zachęcające. Metotreksat w postaci doustnej bywa stosowany u pacjentów z szybko postępującą SSc w dawce 12,5–25 mg p.o. tygodniowo. W badaniu grupy autorów kanadyjskich wykazano, że 12-miesięczne leczenie tym lekiem we wczesnej SSc typu diffusa nieznacznie zmniejszało stwardnienia oraz poprawiało wyniki ogólnej oceny lekarskiej w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, jednak w stopniu niepozwalającym na wyciągnięcie jednoznacznych wniosków co do skuteczności leku [31]. W innym 24-tygodniowym badaniu stwierdzono poprawę głównie w zakresie parametrów subiektywnych oraz pewien wpływ na nasilenie stwardnień [32]. Inni autorzy wskazują natomiast, że zastosowanie 15 mg metotreksatu tygodniowo przez 6 miesięcy poprawia subiektywną ocenę zdrowia pacjenta, jednak nie wpływa na nasilenie stwardnień, stopień zajęcia układu oddechowego oceniany metodą tomografii komputerowej i spirometrii czy na nasilenie dysfagii [33, 34].
Stosowanie cyklosporyny u pacjentów z twardziną budzi kontrowersje, głównie z powodu potencjalnej nefrotoksyczności tego leku. Wykazano jednak, że cyklosporyna stosowana długotrwale w dawkach 1,5–5 mg/ kg m.c./dobę w pewnym stopniu redukuje stwardnienia skóry. Nie stwierdzono, aby wywierała ona istotny wpływ na zmiany narządowe [35]. Wielu autorów uważa, że korzystne jest rozpoczynanie terapii cyklosporyną od dawki 1 mg/kg m.c./dobę, zwiększając ją następnie do poziomu 5 mg/kg m.c./dobę lub mniejszego, jeśli wystąpią objawy toksyczności leku. Uważa się, że z powodu potencjalnej nefrotoksyczności (która jest rzadsza przy dawce mniejszej) nie należy stosować dawek większych niż około 3,5 mg/kg m.c./dobę.
Próby stosowania w SSc leków biologicznych blokujących czynnik martwicy nowotworów a (tumour necrosis factor a – TNF-α), w tym infliksymabu, etanerceptu i adalimumabu, nie są zachęcające. Pojedyncze doniesienia o stosowaniu infliksymabu u pacjentów z aktywnym włóknieniem płuc w przebiegu twardziny wskazują na możliwość uzyskania stabilizacji procesu chorobowego, jednak u znaczącej liczby chorych nie obserwowano istotnej poprawy odpowiedniej do oczekiwań w przypadku leku o bardzo dużym potencjale terapeutycznym w innych chorobach [36–38]. W przypadku etanerceptu obserwowano zmniejszenie stwardnień u 4 na 10 pacjentów oraz gojenie nadżerek w obrębie palców, natomiast nie stwierdzono poprawy parametrów wydolności płuc [1, 36]. Istnieją kazuistyczne doniesienia o gwałtownym zaostrzeniu procesu chorobowego u pacjentów z SSc leczonych adalimumabem oraz dyskusje o możliwości indukowania włóknienia płuc u pacjentów leczonych adalimumabem z innych wskazań [39, 40].
Największe nadzieje wiąże się obecnie z możliwością zastosowania leków blokujących aktywność limfocytów B, w tym w szczególności z rituksymabem. Doniesienia z 2008 r. wskazują na skuteczność tego leku w terapii włóknienia płuc, zapalenia mięśni oraz stwardnień w przebiegu SSc [9, 41, 42]. Niezbędne są szersze badania kliniczne, aby zweryfikować skuteczność leczenia SSc rituksymabem.
PODSUMOWANIE
Leczenie SSc jest trudnym wyzwaniem dla współczesnej medycyny. Przełomem ostatnich lat jest wprowadzenie do leczenia tej choroby bosentanu oraz zastosowanie, poza wskazaniami rejestracyjnymi, mykofenolanu mofetilu i sildenafilu. Największe nadzieje wiąże się z możliwością wprowadzenia do leczenia SSc leków biologicznych, w tym w szczególności rituksymabu i innych leków hamujących aktywność limfocytów B.

Piśmiennictwo
1. Sicińska J., Rudnicka L.: Współczesne metody leczenia twardziny układowej. Część I. Leczenie immunosupresyjne. Pol Merk Lek 2008, 25, 192-195.
2. Sicińska J., Rudnicka L.: Współczesne metody leczenia twardziny układowej. Część II. Leki wpływające na zaburzenia krążenia obwodowego i włóknienie. Pol Merk Lek 2008, 25, 196-200.
3. Valentini G., Cerinic MM.: Anti-inflammatory, new trends in the treatment of the patient with systemic sclerosis. Expert Opin Emerg Drugs 2008, 13, 227-236.
4. Varga J.: Systemic sclerosis, an update. Bull NYU Hosp Jt Dis 2008, 66, 198-202.
5. Kowal-Bielecka O., Landewé R., Avouac J., Chwiesko S., Miniati I., Czirijak L. i inni: EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis, a report from the EULAR Scleroderma Trials and Research group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2009 (wersja elektroniczna).
6. Thompson A.E., Shea B., Welch V., Fenlon D., Pope J.E.: Calcium-channel blockers for Raynaud’s phenomenon in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2001, 44, 1841-1847.
7. Abdallah-Lotf M., Grasland A., Vinceneux P., Sigal-Grinberg M.: Regression of cutis calcinosis with diltiazem in adult dermatomyositis. Eur J Dermatol 2005, 15, 102-104.
8. Chibowska M., Krasowska D., Weglarz J.: Pentoxyfilline treatment does not influence the plasma levels of IL-2 and sIL-2R in limited scleroderma patients. Med Sci Monit 2001, 7, 282-288.
9. Hinchcliff M., Varga J.: Systemic sclerosis/scleroderma, a treatable multisystem disease. Am Fam Physician 2008, 78, 961-968.
10. Bournia V.K., Vlachoyiannopoulos P.G., Selmi C., Moutsopoulos H.M., Gershwin M.E.: Recent advances in the treatment of systemic sclerosis. Clin Rev Allergy Immunol 2009, 36, 176-200.
11. Penn H., Denton C.P.: Diagnosis, management and prevention of scleroderma renal disease. Curr Opin Rheumatol 2008, 20, 692-686.
12. Dziadzio M., Denton C.P., Smith R., Howell K., Blann A., Bowers E. i inni: Losartan therapy for Raynaud’s phenomenon and scleroderma, clinical and biochemical findings in a fifteen-week, randomized, parallel-group, controlled trial. Arthritis Rheum 1999, 42, 2646-2655.
13. Colaci M., Sebastiani M., Giuggioli D., Manfredi A., Rossi R., Modena M.G. i inni: Cardiovascular risk and prostanoids in systemic sclerosis. Clin Exp Rheumatol 2008, 26, 333-336.
14. Sicinska J., Gorska E., Cicha M., Kuklo-Kowalska A., Hamze V., Stepien K. i inni: Increased serum fractalkine in systemic sclerosis. Down-regulation by prostaglandin E1. Clin Exp Rheumatol 2008, 26, 527-533.
15. Ferreira M.E., Scheinberg M.A.: Successful treatment with bosentan of non-digital skin ulcers in severe scleroderma. Ann Rheum Dis 2008, 67, 1784-1785.
16. Richetta A.G., Mattozzi C., Maiani E., D’Epiro S., Cimillio M., Carboni V. i inni: Efficacy of bosentan in treatment of refractory sclerodermic bone prominences skin ulcers. Clin Ter 2008, 159, 317-319.
17. Matucci-Cerinic M., Seibold J.R.: Digital ulcers and outcomes assessment in scleroderma. Rheumatology (Oxford) 2008, 47 (Suppl 5), 46-47.
18. Fries R., Shariat K., von Wilmowsky H., Böhm M.: Sildenafil in the treatment of Raynaud’s phenomenon resistant to vasodilatory therapy. Circulation 2005, 112, 2980-2985.
19. Bergstrom K.G., Perelman R.O.: Treatment for Raynaud’s: beyond calcium channel blockers. J Drugs Dermatol 2008, 7, 497-500.
20. Steen V.D., Medsger T.A. Jr.: Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum 1998, 41, 1613-1619.
21. White B., Moore W.C., Wigley F.M., Xiao H.Q., Wise R.A.: Cyclophosphamide is associated with pulmonary function and survival benefit in patients with scleroderma and alveolitis. Ann Intern Med 2000, 132, 947-954.
22. Khanna D., Yan X., Tashkin D.P., Furst D.E., Elashoff R., Roth M.D. i inni; Scleroderma Lung Study Group: Impact of oral cyclophosphamide on health-related quality of life in patients with active scleroderma lung disease, results from the scleroderma lung study. Arthritis Rheum 2007, 56, 1676-1684.

23. Caramaschi P., Volpe A., Pieropan S., Tinazzi I., Hamid H., Bambara L.M. i inni: Cyclophosphamide treatment improves microvessel damage in systemic sclerosis. Clin Rheumatol 2009, 28, 391-395.

24. Nannini C., West C.P., Erwin P.J., Matteson E.L.: Effects of cyclophosphamide on pulmonary function in patients with scleroderma and interstitial lung disease, a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials and observational prospective cohort studies. Arthritis Res Ther 2008, 10, R124.
25. Sabnani I., Zucker M.J., Rosenstein E.D., Baran D.A., Arroyo L.H., Tsang P. i inni: A novel therapeutic approach to the treatment of scleroderma-associated pulmonary complications, safety and efficacy of combination therapy with imatinib and cyclophosphamide. Rheumatology (Oxford) 2009, 48, 49-52.
26. Hoyles R.K., Ellis R.W., Wellsbury J., Lees B., Newlands P., Goh N.S. i inni: A multicenter, prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids and intravenous cyclophosphamide followed by oral azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scleroderma. Arthritis Rheum 2006, 54, 3962-3970.
27. Shenin M., Naik M., Derk C.T.: The use of mycophenolate mofetil for the treatment of systemic sclerosis. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 2008, 8, 11-14.
28. Gerbino A.J., Goss C.H., Molitor J.A.: Effect of mycophenolate mofetil on pulmonary function in scleroderma-associated interstitial lung disease. Chest 2008, 133, 455-60.
29. Zamora A.C., Wolters P.J., Collard H.R., Connolly M.K., Elicker B.M., Webb W.R. i inni: Use of mycophenolate mofetil to treat scleroderma-associated interstitial lung disease. Respir Med 2008, 102, 150-155.
30. Sebastiani M., Giuggioli D., Vesprini E., Caruso A., Ferri C.: Successful treatment with leflunomide of arthritis in systemic sclerosis patients. Rheumatology (Oxford) 2006, 45, 1175-1176.
31. Johnson S.R., Feldman B.M., Pope J.E., Tomlinson G.A.: Shifting our thinking about uncommon disease trials, the case of methotrexate in scleroderma. J Rheumatol 2009, 36, 329-333.
32. Krishna Sumanth M., Sharma V.K., Khaitan B.K., Kapoor A., Tejasvi T.: Evaluation of oral methotrexate in the treatment of systemic sclerosis. Int J Dermatol 2007, 46, 218-223.
33. Das S.N., Alam M.R., Islam N., Rahman M.H., Sutradhar S.R., Rahman S. i inni: Placebo controlled trial of methotrexate in systemic sclerosis. Mymensingh Med J 2005, 14, 71-74. Erratum: Mymensingh Med J 2005, 14, 228.
34. Varga J.: Methotrexate shows marginal clinical efficiency in early scleroderma. Curr Rheumatol Rep 2002, 4, 97-98.
35. Basso M., Filaci G., Cutolo M., Murdaca G., Derchi L., Gianrossi R. i inni: Long-term treatment of patients affected by systemic sclerosis with cyclosporin A. Ann Ital Med Int 2001, 16, 233-239.
36. Ramos-Casals M., Brito-Zerón P., Mun~oz S., Soto M.J.: BIOGEAS STUDY Group. A systematic review of the off-label use of biological therapies in systemic autoimmune diseases. Medicine (Baltimore) 2008, 87, 345-364.
37. Denton C.P., Engelhart M., Tvede N., Wilson H., Khan K., Shiwen X. i inni: An open-label pilot study of infliximab therapy in diffuse cutaneous systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2008 (wersja elektroniczna).
38. Bargagli E., Galeazzi M., Bellisai F., Volterrani L., Rottoli P.: Infliximab treatment in a patient with systemic sclerosis associated with lung fibrosis and pulmonary hypertension. Respiration 2008, 75, 346-349.
39. Liozon E., Ouattara B., Loustaud-Ratti V., Vidal E.: Severe polymyositis and flare in autoimmunity following treatment with adalimumab in a patient with overlapping features of polyarthritis and scleroderma. Scand J Rheumatol 2007, 36, 484-486.
40. Allanore Y., Devos-François G., Caramella C., Boumier P., Jounieaux V., Kahan A.: Fatal exacerbation of fibrosing alveolitis associated with systemic sclerosis in a patient treated with adalimumab. Ann Rheum Dis 2006, 65, 834-835.
41. Fabri M., Hunzelmann N., Krieg T., Rubbert A.: Discordant response to rituximab in a systemic sclerosis patient with associated myositis. J Am Acad Dermatol 2008, 58 (Suppl 1), S127-S128.
42. McGonagle D., Tan A.L., Madden J., Rawstron A.C., Rehman A., Emery P. i inni: Successful treatment of resistant scleroderma-associated interstitial lung disease with rituximab. Rheumatology (Oxford) 2008, 47, 552-553.

Otrzymano: 9 III 2009 r. Zaakceptowano: 31 III 2009 r.