Severe cicatricial alopecia as a rare cutaneous side effect due to erlotinib – case report

Wprowadzenie

W onkologii wzrasta częstość stosowania chemioterapeutyków, które w sposób wybiórczy „atakują” komórki nowotworowe (tzw. terapia celowana). W porównaniu z klasyczną chemioterapią leki celowane zwiększają przeżycie pacjentów i charakteryzują się mniejszą liczbą ogólnoustrojowych działań niepożądanych [1]. Inhibitory receptora naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor inhibitors – EGFRI) były jednymi z pierwszych leków celowanych wprowadzonych do terapii onkologicznej. Leki te są zarejestrowane do leczenia raka niedrobnokomórkowego płuca, raka piersi, raka kolczystokomórkowego głowy i szyi oraz raka jelita grubego. Wśród EGFRI można wyróżnić dwie grupy – przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko zewnątrzkomórkowej domenie receptora (np. cetuksymab, panitumumab) i drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy tyrozynowej wiążące się z wewnątrzkomórkową domeną receptora o aktywności kinazy tyrozynowej (np. erlotynib, gefitynib) [1]. Do typowych działań niepożądanych EGFRI, uznawanych za wspólne dla całej grupy, należą: osutka grudkowo-krostkowa, zapalenie wałów paznokciowych, zaburzenia wzrostu włosów, świąd oraz suchość skóry. To spektrum skórnych działań niepożądanych określane jest w piśmiennictwie anglojęzycznym akronimem PRIDE (ang. papulopustules and/or paronychia, regulatory abnormalities of hair growth, itching, dryness due to EGFRI) [2]. Zaburzenia wzrostu włosów w postaci łysienia niebliznowaciejącego, trichomegalii, zmiany struktury włosów na kręcone lub falowane są spotykane stosunkowo często u pacjentów leczonych EGFRI, natomiast w medycznej bazie danych PubMed istnieje jedynie jeden opis przypadku łysienia bliznowaciejącego u pacjenta leczonego gefitynibem [3] i dwa opisy – u pacjentów leczonych erlotynibem [4, 5].

Cel pracy

Przedstawienie pacjentki, u której w trakcie leczenia raka gruczołowego lewego płuca erlotynibem wystąpiło rozległe łysienie bliznowaciejące oraz typowe dla EGFRI skórne działania niepożądane.

Opis przypadku

Kobieta w wieku 63 lat zgłosiła się do Kliniki Dermatologii z powodu rozległego rumienia skóry owłosionej głowy z licznymi krostami i żółtawymi strupami. W lutym 2014 roku u pacjentki rozpoznano raka gruczołowego płuca lewego w stadium T4N0M1a i rozpoczęto leczenie drobnocząsteczkowym EGFRI – erlotynibem. Około 2–3 miesiące po włączeniu erlotynibu zaczęły się pojawiać zmiany grudkowo-krostkowe na twarzy oraz rozwinęło się zapalenie wałów paznokciowych. Pierwsze wykwity krostkowe na skórze głowy wystąpiły po 4–5 miesiącach od rozpoczęcia terapii onkologicznej.
Przy przyjęciu stwierdzono rozległe łysienie z zanikiem ujść mieszków włosowych, na skórze głowy obecny był rumień z licznymi krostami i żółtymi strupami (ryc. 1 A). Na twarzy zaobserwowano liczne teleangiektazje i wykwity grudkowo-krostkowe (przypominające trądzik różowaty), a na tułowiu – rozsiane zmiany grudkowo-krostkowe, najbardziej nasilone w okolicy międzyłopatkowej i przedmostkowej. Stwierdzono cechy zapalenia wałów paznokciowych rąk i stóp ze zmianami przypominającymi ziarniniaki ropotwórcze. Skóra była sucha i łuszcząca się. Pacjentka skarżyła się na silny świąd. W badaniach laboratoryjnych nie odnotowano żadnych nieprawidłowości poza nieznacznie podwyższonymi wartościami parametrów stanu zapalnego. W leczeniu zastosowano cefuroksym dożylnie 3 razy po 750 mg, klemastynę doustnie, miejscowo – oliwę salicylową na skórę głowy w celu usunięcia nawarstwionych żółtych strupów, pastę metronidazolową na twarz, słabe glikokortykosteroidy na skórę tułowia i kończyn oraz intensywną pielęgnację skóry za pomocą emolientów. Uzyskano całkowite ustąpienie osutki grudkowo-krostkowej na tułowiu i wykwitów krostkowych na skórze głowy (ryc. 1 B). Terapia erlotynibem była kontynuowana w niezmienionej dawce. W celach profilaktycznych przed nawrotem zmian krostkowych zalecono stosowanie doksycykliny w dawce 100 mg/dobę, fotoprotekcję oraz regularną pielęgnację skóry za pomocą emolientów.

Omówienie

Receptor naskórkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor receptor – EGFR) jest glikoproteiną transbłonową o masie cząsteczkowej 170 kD i należy do rodziny receptorów o aktywności kinazy tyrozynowej. Ulega ekspresji w tkankach nabłonkowych i mieszkach włosowych, odpowiada za proliferację oraz różnicowanie naskórka, a także wzrost włosów [3]. Nadekspresja EGFR w guzach litych może się przyczyniać do wzrostu guza, proliferacji komórek, apoptozy, angiogenezy i zdolności do tworzenia przerzutów [6] – stąd duże zainteresowanie onkologów lekami blokującymi czynność receptora.
Do skórnych działań niepożądanych występujących w trakcie leczenia EGFRI należą: zmiany grudkowo-krostkowe, zapalenie wałów paznokciowych, zmiany przypominające ziarniniaki naczyniowe (ang. granuloma pyogenicum-like lesions), trichomegalia, suchość i świąd skóry, zapalenie błon śluzowych, nadwrażliwość na światło, hiperpigmentacja pozapalna.
Zmiany grudkowo-krostkowe, kiedyś określane jako „trądzikopodobne”, są najczęstszym skórnym działaniem niepożądanym EGFRI, występującym u około 80% pacjentów [7]. Pojawiają się na ogół kilka dni po rozpoczęciu leczenia i osiągają największe nasilenie po 2–3 tygodniach. Wykwity krostkowe są początkowo jałowe, ale w późniejszej fazie może dojść do nadkażenia gronkowcem złocistym [8]. Receptor EGFR ulega ekspresji w jednostce włosowo-łojowej, zarówno w keratynocytach mieszkowych, jak i sebocytach. Podejrzewa się, że hamowanie EGFR może zaburzać czynność jednostki włosowo-łojowej i prowadzić do „wyrzutu” prozapalnego sebum na powierzchnię naskórka. Potwierdzeniem tej hipotezy ma być lokalizacja zmian krostkowych w okolicach obfitujących w gruczoły łojowe, są to tzw. okolice łojotokowe – twarz, szyja, skóra owłosiona głowy, okolica międzyłopatkowa [9, 10]. W przeciwieństwie do trądziku zwykłego nie występują zaskórniki, a wykwity mogą się pojawiać również na dolnej części tułowia, na kończynach i pośladkach. Wykwitom grudkowo-krostkowym na ogół towarzyszy świąd lub inne subiektywne dolegliwości, takie jak kłucie czy pieczenie. Zmiany mogą samoistnie ustępować częściowo lub całkowicie mimo kontynuowania leczenia EGFRI. Często pozostawiają przebarwienia pozapalne, teleangiektazje i rumień [11]. Nasilenie zmian grudkowo-krostkowych koreluje z wielkością dawki EGFRI i jest na ogół większe w przypadku stosowania monoklonalnych przeciwciał niż drobnocząsteczkowych inhibitorów kinazy tyrozynowej. Metaanaliza 24 badań przeprowadzona przez Petrelliego i wsp. w 2012 roku wskazuje, że pacjenci z rakiem niedrobnokomórkowym płuca, u których pojawią się zmiany grudkowo-krostkowe w trakcie stosowania EGFRI, mają mniejsze ryzyko zgonu i progresji choroby nowotworowej [12]. Ponadto większe nasilenie zmian (stopień 2–4 według National Cancer Institute Common Terminology for Adverse Events wersja 4.0) wiąże się z lepszą odpowiedzią na leczenie onkologiczne [13, 14]. Postępowanie terapeutyczne powinno być uzależnione od nasilenia zmian grudkowo-krostkowych. W łagodniejszych przypadkach wystarczą słabe miejscowe glikokortykosteroidy, najlepiej w połączeniu z miejscowymi antybiotykami (np. klindamycyną). Gdy zmiany skórne są bardziej nasilone, niezbędne jest włączenie doustnych antybiotyków. Według większości autorów lekami z wyboru powinny być tetracykliny [1]. U pacjentów rozpoczynających leczenie EGFRI rekomenduje się profilaktykę wystąpienia zmian grudkowo-krostkowych – fotoprotekcję, miejscowo słabe maści glikokortykosteroidowe oraz rozważenie włączenia tetracyklin [1].
Suchość skóry jest drugim najczęstszym działaniem niepożądanym, występującym u około 35% pacjentów leczonych EGFRI [15]. Może ponadto pojawić się wyprysk z rozpadlinami na opuszkach palców rąk i stóp oraz nad stawami międzypaliczkowymi. Często dochodzi do wtórnych infekcji, głównie gronkowcowych, rzadziej obserwowane są nadkażenia wirusem opryszczki [16]. W przypadku wystąpienia suchości skóry w trakcie stosowania EGFRI zaleca się emolienty [1].
Zmiany paznokciowe zaczynają się pojawiać po około 2 miesiącach stosowania EGFRI. Typowo dochodzi do bolesnego zapalenia wałów paznokciowych (paronychia) i pojawienia się okołopaznokciowych zmian przypominających ziarniniaki naczyniowe. Zmiany zapalne macierzy paznokcia mogą prowadzić do onycholizy lub dystrofii płytek paznokciowych. Zmiany paznokciowe są wynikiem bezpośredniego hamowania keratynocytów macierzy paznokcia i pierwotnie nie mają etiologii infekcyjnej [3]. Leczenie paronychii i ziarniniaków ropotwórczych u pacjentów przyjmujących EGFRI stanowi wyzwanie terapeutyczne. Częściową poprawę można na ogół uzyskać za pomocą środków odkażających, miejscowych glikokortykosteroidów lub inhibitorów kalcyneuryny oraz doustnych tetracyklin [1].
U pacjentów leczonych EGFRI mogą wystąpić różnego rodzaju zmiany we wzroście i strukturze włosów – trichomegalia (wydłużenie rzęs), hipertrychoza, spowolnienie wzrostu włosów na głowie, łysienie niebliznowaciejące. Hirsutyzm i trichomegalia na ogół rozwijają się 2–5 miesięcy po rozpoczęciu leczenia i utrzymują się przez cały czas stosowania EGFRI. Powikłaniami trichomegalii mogą być podrażnienia i owrzodzenia rogówki [3].
Mimo że erlotynib jest stosowany w onkologii od 2005 roku, pierwsze opisy łysienia bliznowaciejącego pojawiły się w piśmiennictwie anglojęzycznym w 2011 roku [4, 5]. Kilka lat wcześniej, w 2008 roku, opublikowano pierwszy przypadek łysienia bliznowaciejącego u pacjenta leczonego innym drobnocząsteczkowym EGFRI – gefitynibem [3]. We wspomnianych pracach zmiany na skórze owłosionej głowy występowały po różnie długim czasie od włączenia EGFRI – od 2 tygodni do 9 miesięcy. W jednym przypadku w posiewie ze zmian krostkowych skóry głowy wyhodowano Staphylococcus aureus, ale autorzy pracy uważają obecność bakterii za zjawisko wtórne, wynikające z nieprawidłowego rogowacenia ujść mieszków włosowych i zaburzeń regulacji procesu zapalnego w skórze wskutek hamowania EGFR [5]. Histopatologicznie w przekrojach wertykalnych obserwowano przewlekłe zapalenie okołomieszkowe z cechami włóknienia, głównie w górnej części mieszka włosowego. W nacieku zapalnym obecne były liczne komórki plazmatyczne i limfocyty oraz pojedyncze neutrofile i eozynofile. Na przekrojach horyzontalnych można było dostrzec zwiększoną liczbę włosów telogenowych i katagenowych [4]. Po odstawieniu erlotynibu obserwowano znaczną poprawę w zakresie rumienia i wykwitów krostkowych na skórze głowy, ale bez tendencji do odrostu włosów. Ponowne włączenie erlotynibu skutkowało nawrotem zmian skórnych [4]. W leczeniu łysienia niebliznowaciejącego zaleca się stosowanie minoksydylu miejscowo. W przypadku łysienia bliznowaciejącego nieznaczną poprawę można uzyskać za pomocą miejscowych glikokortykosteroidów [1].
Dokładny mechanizm powstawania charakterystycznych zmian skórnych w trakcie leczenia EGFRI nie jest do końca poznany. EGFR odgrywa ważną rolę w homeostazie tkankowej i progresji guzów. W 2013 roku Lichtenberger i wsp. [17] zaproponowali molekularny model skórnych działań niepożądanych EGFRI, który składał się z trzech podstawowych elementów: 1) hamowanie produkcji peptydów antymikrobowych, 2) hamowanie syntezy białek regulujących funkcję barierową naskórka i 3) pobudzenie syntezy chemokin prozapalnych. Keratynocyty poddane działaniu EGFRI produkują zwiększoną ilość chemokin prozapalnych, m.in. CCL2, CCL5, CXCL10, co z kolei przyczynia się do rekrutacji komórek dendrytycznych, limfocytów T i granulocytów obojętnochłonnych [17]. W następstwie rekrutacji komórek zapalnych tworzą się zmiany grudkowo-krostkowe lub zapalenie wałów paznokciowych [8]. U pacjentów leczonych EGFRI stwierdzono również częstą kolonizację skóry gronkowcem złocistym (nawet w 50% przypadków) [17]. Lichtenberger i wsp. wykazali w warunkach in vitro, że EGFRI zmniejszają ekspresję peptydów antymikrobowych (ludzkiej β-defensyny 3, katelicydyny LL37 i rybonukleazy 7), które odgrywają ważną rolę we wrodzonych mechanizmach odporności przeciwdrobnoustrojowej. Zjawisko to prawdopodobnie jest jedną z przyczyn zwiększonej podatności pacjentów leczonych EGFRI na nadkażenia bakteryjne. Ponadto u pacjentów leczonych EGFRI stwierdzono zmniejszoną ekspresję klaudyny 1, przyczyniającej się do ścisłego przylegania do siebie zewnętrznych warstw naskórka [17].
Suchość i świąd skóry mogą być wynikiem nieprawidłowego różnicowania keratynocytów, tj. przedwczesnej ekspresji keratyny 1 i czynnika STAT3, co z kolei prowadzi do upośledzenia czynności warstwy rogowej [18].
Mechanizm oddziaływania EGFRI na mieszki włosowe i cykl wzrostu włosa nie został dotychczas w pełni wyjaśniony i niewiele publikacji można odnaleźć w bazie PubMed. W badaniach eksperymentalnych stwierdzono, że myszy pozbawione EGFR miały cienką skórę z nieprawidłowo wykształconymi warstwami i zmienionym różnicowaniem mieszków włosowych. Nieprawidłowe przechodzenie włosów w katagen prowadziło do ciężkiej reakcji zapalnej w obrębie otaczającej skóry, martwicy mieszków włosowych i łysienia [17].

Podsumowanie

Skórne działania niepożądane EGFRI występują bardzo często, mogą znacznie pogarszać jakość życia pacjentów oraz być powodem przerwania terapii. Dermatolodzy odgrywają istotną rolę w leczeniu działań niepożądanych EGFRI, dlatego znajomość spektrum skórnych powikłań terapii celowanej wydaje się dość istotna. W przedstawionej pracy zwracamy szczególną uwagę na rozległe łysienie bliznowaciejące, które mogło być wynikiem długotrwałych, nieleczonych zmian krostkowych na skórze głowy.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Macdonald J.B., Macdonald B., Golitz L.E., LoRusso P., Sekulic A.: Cutaneous adverse effects of targeted therapies. Part I: inhibitors of the cellular membrane. J Am Acad Dermatol 2015, 72, 203-218.
2. Madke B., Gole P., Kumar P., Khopkar U.: Dermatological side effects of epidermal growth factor receptor inhibitors: “PRIDE” complex. Indian J Dermatol 2014, 59, 271-274.
3. Donovan J.C., Ghazarian D.M., Shaw J.C.: Scarring alopecia associated with the use of the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib. Arch Dermatol 2008, 144, 1524-1525.
4. Hepper D.M., Wu P., Anadkat M.J.: Scarring alopecia associated with the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib. J Am Acad Dermatol 2011, 64, 996-998.
5. Yang B.H., Bang C.Y., Byun J.W., Han S.H., In S.G., Shin J.H. i inni: A case of cicatricial alopecia associated with erlotinib. Ann Dermatol 2011, 23 (Suppl 3), S350-S353.
6. Baselga J.: The EGFR as a target for anticancer therapy – focus on cetuximab. Eur J Cancer 2001, 37 (Suppl 4), 16-22.
7. Hu J.C., Sadeghi P., Pinter-Brown L.C., Yashar S., Chiu M.W.: Cutaneous side effects of epidermal growth factor receptor inhibitors: clinical presentation, pathogenesis, and management. J Am Acad Dermatol 2007, 56, 317-326.
8. Busam K.J., Capodieci P., Motzer R., Kiehn T., Phelan D., Halpern A.C.: Cutaneous side effects in cancer patients treated with the antiepidermal growth factor antibody C225. Br J Dermatol 2001, 144, 1169-1176.
9. Green M.R., Couchman J.R.: Differences in human skin between the epidermal growth factor receptor distribution detected by EGF binding and monoclonal antibody recognition. J Invest Dermatol 1985, 85, 239-245.
10. Guy R., Kealey T.: Modelling the infundibulum in acne. Dermatology 1998, 196, 32-37.
11. Burtness B., Anadkat M., Basti S., Hughes M., Lacouture M.E., McClure J.S. i inni: NCCN Task Force Report: Management of dermatologic and other toxicities associated with EGFR inhibition in patients with cancer. J Natl Compr Canc Netw 2009, 7 (Suppl 1), S5.
12. Petrelli F., Borgonovo K., Cabiddu M., Lonati V., Barni S.: Relationship between skin rash and outcome in non-small-cell lung cancer patients treated with anti-EGFR tyrosine kinase inhibitors: a literature-based meta-analysis of 24 trials. Lung Cancer 2012, 78, 8-15.
13. Chanprapaph K., Pongcharoen P., Vachiramon V.: Cutaneous adverse events of epidermal growth factor receptor inhibitors: a retrospective review of 99 cases. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2015, 81, 547.
14. Chen A.P., Setser A., Anadkat M.J., Cotliar J., Olsen E.A., Garden B.C. i inni: Grading dermatologic adverse events of cancer treatments: the common terminology criteria for adverse events version 4.0. J Am Acad Dermatol 2012, 67, 1025-1039.
15. Lynch T.J. Jr, Kim E.S., Eaby B., Garey J., West D.P., Lacouture M.E.: Epidermal growth factor receptor inhibitor-associated cutaneous toxicities: an evolving paradigm in clinical management. Oncologist 2007, 12, 610-621.
16. Segaert S., Van Cutsem E.: Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors. Ann Oncol 2005, 16, 1425-1433.
17. Lichtenberger B.M., Gerber P.A., Holcmann M., Buhren B.A., Amberg N., Smolle V. i inni: Epidermal EGFR controls cutaneous host defense and prevents inflammation. Sci Transl Med 2013, 5, 199ra111.
18. Lacouture M.E., Lai S.E.: The PRIDE (Papulopustules and/or paronychia, regulatory abnormalieites of hair growth, itching, dryness due to EGFR inhibitors) syndrome. Br J Dermatol 2006, 155, 852-854.

Otrzymano: 1 VII 2016 r.
Zaakceptowano: 29 VII 2016 r.