Severe uncontrolled allergic eosinophilic asthma – looking for the best therapeutic option

Problemy w astmie ciężkiej

Problem ciężkiej, niekontrolowanej astmy z pozoru może wydawać się marginalny, bo odsetek pacjentów z tą postacią choroby szacowany jest na poziomie ok. 5%. Gdy spojrzymy jednak z perspektywy pacjenta i jego rodziny, dostrzeżemy jak bardzo ta choroba zmienia ich życie poprzez uporczywe objawy i ograniczoną wydolność wysiłkową, wpływ choroby na zdolność do pracy zarobkowej, częste hospitalizacje, złą jakość życia i lęk o życie. Pacjenci chorujący na ciężką astmę ponoszą 4-krotnie wyższe ryzyko hospitalizacji z powodu zaostrzeń choroby i 2-krotnie częściej korzystają z doraźnej pomocy medycznej oraz 4-krotnie częściej są niezdolni do wykonywania pracy zawodowej powyżej 5 dni roboczych [1] w porównaniu z osobami o łagodnym przebiegu choroby. Ciężka, niekontrolowana astma stanowi również poważne wyzwanie dla zdrowia publicznego z uwagi na wysokie koszty leczenia, bo choć choruje na nią niewielki odsetek pacjentów, to ich leczenie pochłania ponad 50% środków związanych z opieką na chorych na astmę w ogóle. Z raportu Fińskiego Ministerstwa Zdrowia i Opieki Społecznej wynika, że roczny koszt leczenia chorego z ciężką astmą jest w Finlandii 13 razy wyższy niż pacjenta z astmą łagodną, a roczne wydatki związane z leczeniem 20% chorych, u których rozpoznano astmę ciężką, stanowiły aż 60% wszystkich kosztów ponoszonych przez państwo na diagnostykę i leczenie astmy [2]. Najdroższe jest leczenie szpitalne. W Stanach Zjednoczonych aż 51,2% wydatków na leczenie astmy stanowią koszty związane z hospitalizacją, 10,5% pochłania pomoc doraźna, 18,4% leczenie ambulatoryjne, a 19,9% to dotacje do leków [3].
W kalkulacjach rzadko bierze się pod uwagę niemałe koszty pośrednie związane z absencją chorobową, prezentyzmem, świadczeniami rentowymi, przedwczes­nymi zgonami, kosztami leczenia powikłań choroby i jej farmakoterapii, a powikłania po farmakoterapii glikokortykosteroidami (GKS) ogólnymi są częste i znacznie wpływają na stan zdrowia chorego i obciążenie zasobów służby zdrowia. W obserwacjach własnych u ponad 50% pacjentów leczonych ogólnymi GKS przewlekle lub w postaci co najmniej 2 kursów w roku można było stwierdzić powikłania steroidoterapii, takie jak trudne do kontroli nadciśnienie tętnicze i cukrzyca odpowiednio u 19% i 15%, osteoporoza u 13%, zaćma leczona operacyjnie u 6%, jaskra u 4%, sylwetka cushingoidalna u 17%, niewydolność kory nadnerczy u 2% i inne powikłania u 8%. Analiza bazy danych (Clinical Practice Research Datalink) zawierających informacje dotyczące chorobowości w Wielkiej Brytanii [4] wykazała, że stosowanie GKS ogólnych zwiększa ponad 2-krotnie ryzyko wystąpienia ciężkich zakażeń, 1,5-krotnie ryzyko wystąpienia wrzodów trawiennych i zaburzeń afektywnych oraz w istotnym stopniu: półpaśca, zdarzeń sercowo-naczyniowych, cukrzycy typu 2 i osteoporozy, jak również zaćmy.
W innym brytyjskim badaniu stwierdzono, przy przyjmowaniu doustnym GSK ryzyko rozwoju zdarzeń naczyniowo-sercowych (niewydolności serca, zawałów, udarów) rośnie ponad 2,5-krotnie [5]. Dane z USA są jeszcze bardziej alarmujące. Dowodzą, że nawet jednorazowe, krótkie, trwające mniej niż 30 dni zastosowanie GKS ogólnych zwiększa ponad 5-krotnie ryzyko wystąpienia sepsy w ciągu 30 dni od zastosowania leczenia, ponad 3-krotnie ryzyko rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej i prawie 2-krotnie ryzyko złamań patologicznych. Podwyższone ryzyko utrzymywało się również przy dawkach poniżej 20 mg/dobę w przeliczeniu na prednizon [6]. W prospektywnym badaniu przeprowadzonym we Francji, po 3 miesiącach od włączenia leczenia prednizonem w dawce co najmniej 20 mg objawy lipodystrofii zgłaszało 63% pacjentów. Zaburzenia neuropsychiatryczne, w tym wymagające hospitalizacji, wystąpiły u 52,5% pacjentów, zmiany skórne posteroidowe u 46,2% (częściej u kobiet), skurcze mięśni u 32,5%, osłabienie siły mięśniowej u 15%, nadciśnienie tętnicze de novo u 8,7% pacjentów, a dodatkowo 39 kobiet przed menopauzą zgłosiło zaburzenia miesiączkowania [7].
Ciężkim i groźnym, często niezdiagnozowanym objawem niepożądanym po systemowej glikokortykosteroidoterapii jest wtórna niewydolność kory nadnerczy. Może ona występować nawet u chorych, którzy nie mają zewnętrznych objawów zespołu Cushinga [8]. Chen i wsp. [9] na podstawie bazy danych mieszkańców prowincji British Columbia w Kanadzie oszacowali bezpośrednie koszty związane z leczeniem chorób współwystępujących u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku astmy. Analizę przeprowadzono na podstawie bazy danych. Całkowity średni koszt leczenia chorego na astmę oszacowano na 1058 $ rocznie: 134 $ to koszty bezpośrednio związane z leczeniem astmy, a 689 $ chorób współistniejących, z czego najwięcej generowały choroby psychiczne. W Europie szacunkowe koszty pośrednie generowane przez chorych na astmę wynoszą 13,9 mld ECU, przy 6,5 mld ECU wydatków bezpośrednich związanych z opieką nad pacjentem chorującym na astmę [10]. Dane polskie z 2012 roku mówią o średnim koszcie pośrednim mierzonym metodą kapitału ludzkiego 17 579,18 zł/pacjenta rocznie, przy koszcie bezpośrednim 3240,88 zł/pacjenta rocznie [11].

Terapie biologiczne

Dynamiczny postęp w naukach podstawowych i odkrycie mechanizmów zapalenia dróg oddechowych w astmie spowodowały pojawienie się nowych leków blokujących wybiórczo szlaki reakcji zapalnej. Są nimi leki biologiczne – produkty farmaceutyczne pochodzenia białkowego wytwarzane w żywych organizmach. W astmie stosowane są obecnie humanizowane przeciwciała monoklonalne wytwarzane w technologii rekombinacji DNA z linii komórek jajnika chomika chińskiego lub szpiczaka mysiego klasy IgG (IgG1 lub IgG4) neutralizujące mediatory reakcji zapalnej lub blokujące ich receptory w celu zakłócenia szlaków, które prowadzą do rozwoju stanu zapalnego odpowiadającego za objawy astmy. Ich efektywność zależy od właściwego rozpoznania fenotypu astmy i przyjętych kryteriów kwalifikacji pacjentów do tych terapii. Pierwszym przeciwciałem monoklonalnym zarejestrowanym do leczenia astmy był omalizumab – przeciwciało monoklonalne anty-IgE. Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu uzyskał najpierw w Australii w 2002 roku, później w 2003 roku w USA i w 2005 roku w Unii Europejskiej. Wskazaniem do jego stosowania jest ciężka, przewlekła, niekontrolowana astma alergiczna z uczuleniem na alergeny całoroczne. W 2015 roku do leczenia ciężkiej, niekontrolowanej astmy eozynofilowej zostały wprowadzone przeciwciała anty-IL5 (mepolizumab), a w 2016 roku drugi lek z tej samej grupy (reslizumab). W 2018 roku wszedł na rynek benralizumab również stosowany w terapii ciężkiej, niekontrolowanej astmy eozynofilowej, ale o odmiennym mechanizmie działania od wcześniejszych w tej grupie leków, ponieważ jest przeciwciałem skierowanym przeciw receptorowi dla IL-5 (łańcuchowi α IL5R), a nie samej IL-5. Również w 2018 roku w USA, a w 2019 roku w Unii Europejskiej rejestrację we wskazaniu ciężka niekontrolowana astma oskrzelowa uzyskał dupilumab. W Europie zarejestrowany jest do stosowania u pacjentów z astmą eozynofilową, a w USA również w steroidozależnej astmie. Jego mechanizm różni się od poprzednich zalecanych w astmie eozynofilowej, gdyż jest przeciwciałem skierowanym przeciwko receptorowi dla IL-4 i IL-13 (łańcuchowi α IL4R). Efektem klinicznym działania tych leków biologicznych jest zmniejszenie objawów astmy i zapotrzebowania na leki ratunkowe, zmniejszenie częstości i ciężkości zaostrzeń, w tym konieczności hospitalizacji, zmniejszenie zapotrzebowania na doustne GKS i poprawa jakości życia chorych na ciężką postać astmy [12]. Eksperci GINA zalecają zastosowanie terapii biologicznej na 5 stopniu intensywności leczenia, zanim zostaną włączone doustne GKS, a jej włączenie w aktualnych zaleceniach poprzedzone ma być fenotypowaniem [13].

Fenotypy astmy ciężkiej

Fenotyp (gr. phainomai – przejawiać; typos – wzór, norma) to zespół cech morfologicznych, fizjologicznych i behawioralnych organizmu wynikających z interakcji pomiędzy jego materiałem genetycznym i otaczającym go środowiskiem [14]. Fenotyp odpowiada obrazowi klinicznemu choroby. Paradoksem fenotypów jest fakt, że różne genotypy mogą prowadzić do takiego samego fenotypu i taki sam genotyp może być odpowiedzialny za różne fenotypy. Dlatego rola fenotypów w przebiegu chorób i odpowiedzi na leczenie jest wciąż dyskutowana. Astma oskrzelowa jest uwarunkowana wielogenowo i wieloczynnikowo, a interakcje pomiędzy genotypem i środowiskiem prowadzą do rozwoju zróżnicowanego obrazu klinicznego i przebiegu choroby, w tym odpowiedzi na leczenie. Dla podkreślenia tego zjawiska eksperci GINA w definicji astmy wskazali na jej heterogenność. W identyfikacji fenotypu astmy oceniamy obraz kliniczny choroby, kierując się takimi parametrami, jak cechy kliniczne (wiek, rasa, początek choroby, czynniki prowokujące, np. alergeny, objawy), cechy fizjologiczne (drożność górnych i dolnych dróg oddechowych i ich nadreaktywność), cechy morfologiczne (hipertrofia mięśniówki gładkiej oskrzeli, uszkodzenia nabłonka dróg oddechowych, produkcja śluzu, polipy nosa, zapalenie eozynofilowe i neutrofilowe), zmiany w badaniach obrazowych (pogrubienie ściany oskrzeli, zmiany w zatokach obocznych nosa), istotne klinicznie punkty końcowe (zaostrzenia, utrata funkcji płuc, nawroty polipów nosa) i odpowiedź na leczenie (odpowiadający lub nieodpowiadający, steroidowrażliwy lub steroidooporny). Cechą fenotypów jest ich plastyczność wynikająca ze zmiennego wpływu środowiska na organizm, zmieniających się mechanizmów zapalenia w wyniku różnej aktywacji i hamowania aktywności genów. Może to prowadzić do nasilenia się choroby lub jej obrazu klinicznego, co należy uwzględnić w terapii chorego, stale monitorując odpowiedź na leczenie.
W przypadku rozwoju terapii biologicznych identyfikacja fenotypu klinicznego astmy nabiera istotnego znaczenia, ponieważ na nich opierają się wskazania rejestracyjne, co oznacza, że w konkretnych fenotypach udowodniono ich skuteczność. Terapie biologiczne działają wybiórczo na mechanizmy zapalenia leżącego u podłoża astmy i będącego przyczyną objawów klinicznych, czyli w określonych endotypach, którego wykładnikiem klinicznym są fenotypy. Obecnie mamy dostępne terapie dedykowane fenotypom astmy alergicznej, eozynofilowej i zapaleniu typu 2. W leczeniu astmy alergicznej zastosowanie mają monoklonalne przeciwciała anty-IgE (omalizumab), w astmie eozynofilowej zarejestrowane są przeciwciała anty-IL-5 (mepolizmab, reslizumab) i anty--IL5R (benralizumab) oraz anty-IL4R (dupilumab), które też można stosować szerzej w astmie o zapaleniu typu 2 i u chorych steroidozależnych. Należy jednak pamiętać, że alergii towarzyszy eozynofilia i rozwój zapalenia typu 2, dlatego w astmie alergicznej eozynofilowej efektywne są monoklonalne przeciwciała anty-IgE (omalizumab). Właściwa identyfikacja fenotypu jest kluczowa dla efektywności tego typu terapii. Pomocne w tym mają być biomarkery, które łączą endotypy z fenotypami. Problemem jest fakt, że fenotypy określane są za pomocą różnych parametrów, np. kliniczne (alergia) i morfologiczne (eozynofile we krwi obwodowej) nakładają się, gdyż nie są to cechy wykluczające się. Tak jak już wcześniej zasygnalizowano, alergii towarzyszy eozynofilia i chory z astmą alergiczną lub eozynofilową może spełniać kryteria wyboru kilku terapii biologicznych, a lekarz stoi przed dylematem, na którą z nich zdecydować się, by uzyskać optymalny efekt kliniczny. W takiej sytuacji trzeba się odwołać do wiedzy o mechanizmach inicjujących i podtrzymujących zapalenie w astmie oraz oprzeć się na rekomendacjach ekspertów, znajomości obrazu klinicznego astmy u danego pacjenta i na własnym doświadczeniu. Pierwsze i drugie zagadnienie postaramy się przybliżyć w niniejszym artykule.

Alergia jako czynnik etiopatogenetyczny astmy

Z danych epidemiologicznych wynika, że w większości przypadków astma, zarówno u dzieci, jak i u dorosłych, ma etiologię alergiczną. Już pod koniec lat 80. XX wieku Burrows i wsp. [15] zaobserwowali liniową zależność między całkowitym stężeniem IgE w surowicy a ryzykiem zachorowania na astmę [16]. Carroll i wsp. potwierdzili, że poziom cIgE jest istotnie wyższy u dzieci chorujących na astmę w porównaniu ze zdrowymi i koreluje z jej ciężkością. Sherenian i wsp. [17] wykazali, że dzieci, które z powodu astmy wymagały leczenia szpitalnego, miały wyższe poziomy cIgE w porównaniu z grupą kontrolowaną ambulatoryjnie. Co więcej zarówno Fregonese i wsp. [18], jak i den Otter i wsp. [19] wykazali zwiększoną ekspresję receptora o wysokim powinowactwie do IgE (FcRI) w drzewie oskrzelowym pacjentów, którzy zmarli z powodu ataku astmy. W badaniu SARP [20] 71% pacjentów chorych na ciężką astmę miało w punktowych testach skórnych dodatni odczyn na co najmniej jeden alergen. W badaniu TENOR [21] jeszcze więcej, bo prawie 94% chorych na ciężką astmę, miało co najmniej jeden test dodatni, 75% młodocianych pacjentów objawy alergicznego nieżytu nosa, a 25% atopowego zapalenia skóry. U pacjentów z dodatnimi testami znacznie częściej astmie towarzyszył alergiczny nieżyt nosa i atopowe zapalenie skóry niż u pacjentów z ujemnymi testami. W tej grupie również alergeny, takie jak kurz, pyłki, alergeny zwierzęce i pleśni, znacznie częściej prowokowały objawy astmy niż w grupie z ujemnymi testami. Ciekawe obserwacje przeprowadził zespół Takhary i wsp. [22]. Badacze pobierali bioptaty z oskrzeli od chorych na astmę atopową i nieatopową oraz od zdrowej kontroli i analizowali zjawisko przełączania syntezy klas immunoglobulin. Zauważyli, że w błonie śluzowej oskrzeli dochodzi miejscowo do przełączenia klas produkowanych przeciwciał w kierunku syntezy IgE u pacjentów chorujących na astmę oskrzelową niezależnie od statusu atopii. Humbert i wsp. [23] badając bioptaty oskrzeli u chorych na astmę, stwierdzili, niezależnie od statusu atopii, zwiększoną liczbę komórek FcRI-dodatnich w błonie śluzowej oskrzeli oraz komórek wykazujących ekspresję IL-4 (kofaktora syntezy IgE) i mRNA dla niej [24], a także korelację IL-4 mRNA z całkowitym IgE w surowicy [25].

Eozynofile jako komórki efektorowe w zapaleniu alergicznym i astmie oskrzelowej

Eozynofile są jednymi z najważniejszych komórek nacieku zapalnego fazy późnej reakcji alergicznej oraz przewlekłego procesu zapalnego w astmie oskrzelowej. Wraz z mastocytami, z którymi tworzą ścisły związek funkcjonalny i fizykalny, odgrywają kluczową rolę w podtrzymywaniu zapalenia alergicznego. Powstają w szpiku, skąd migrują z krwią do tkanek. Istotną rolę w różnicowaniu, dojrzewaniu i mobilizacji eozynofilów ze szpiku do krążenia odgrywają IL-3, IL-5 i GM-SCF, z których IL-5 ma najsilniejsze i najbardziej swoiste działanie na eozynofile. Te hemopoetyczne cytokiny produkowane są w miejscu reakcji alergicznej, głównie przez mastocyty i limfocyty, i oddziałują na szpik endokrynnie. Dodatkowo pobudzone w wyniku reakcji alergicznej limfocyty T mogą migrować do szpiku i tam miejscowo wydzielać IL-5. Do tkanek docelowych eozynofile migrują pod wpływem chemokin, tj. eotaksyny, MCP-5, MIP-1α oraz RANTES wytwarzanych i wydzielanych m.in. przez uszkodzone komórki nabłonka dróg oddechowych i aktywowane w czasie wczesnej reakcji alergicznej mastocyty. W miejscu toczącego się procesu zapalnego eozynofile są aktywowane i same uwalniają prozapalne mediatory o właściwościach para- i autokrynnych. W wyniku ich degranulacji uwalniają się mediatory, które powodują skurcz mięśniówki gładkiej, przekrwienie i obrzęk śluzówki, pobudzenie gruczołów śluzowych i komórek kubkowych do produkcji śluzu, uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych i stymulacje zakończeń nerwowych. W ten sposób przyczyniają się do wystąpienia objawów astmy oskrzelowej oraz rozwoju przewlekłego zapalenia dróg oddechowych oraz uczestniczą w remodelingu [26]. Obecność eozynofilów w nacieku komórkowym w oskrzelach jest charakterystyczną cechą zapalenia u chorych na astmę. Stwierdza się je nawet u pacjentów chorujących na astmę w okresie remisji klinicznej [27]. W badaniach na bioptatach pobranych z dróg oddechowych od osób chorujących na astmę wykazano zwiększoną liczbę eozynofilów i bazofilów w stosunku do osób zdrowych, niezależnie od statusu atopii [28]. Ponadto zaobserwowano, że osoby chorujące na astmę w nacieku zapalnym błony śluzowej oskrzeli mają zwiększoną liczbę komórek wykazujących ekspresję zarówno mRNA dla IL-5, jak i samego białka niezależnie od statusu atopii [24, 29].
Dowodem na aktywną rolę eozynofilów w rozwoju późnej fazy reakcji astmatycznej są wyniki badań pokazujące korelację między stężeniem ECP a intensywnością późnej fazy reakcji astmatycznej [30]. W badaniach autopsyjnych przeprowadzonych u pacjentów, którzy zmarli z powodu ataku astmy, w ścianie oskrzeli oraz w wydzielinie w ich świetle stwierdzono liczne eozynofile, z często towarzyszącą temu zjawisku eozynofilią we krwi obwodowej. Zjawiska te obserwowano u pacjentów zarówno atopowych, jak i nieatopowych [31]. Naciek eozynofilowy w błonie oskrzeli jest bardziej nasilony u chorych na astmę, którzy mają objawy, w porównaniu z chorymi bez objawów [32]. Liczba eozynofilów w nacieku zapalnym oskrzeli istotnie wzrasta po stymulacji alergenem i towarzyszy mu zwiększenie liczby limfocytów oraz komórek, w których dochodzi do ekspresji mRNA dla IL-5 i GM-CSF [33]. Eozynofilia tkankowa koreluje z liczbą eozynofilów w bronchoaspiracie i BAL oraz w plwocinie [34]. Ponieważ plwocinę można pobrać nieinwazyjnie, jest ona cennym źródłem do monitorowania obecności i ciężkości zapalenia dróg oddechowych w astmie. W badaniu Boulaya i wsp. prowokacja wziewna alergenem pacjentów chorujących na łagodną alergiczną astmę powodowała wzrost liczby eozynofilów w plwocinie w pierwszej dobie po prowokacji, a u chorych na alergiczny nieżyt nosa prowokacja niskimi dawkami alergenu wzrost liczby eozynofilów w drugiej dobie, który utrzymywał się do tygodnia od prowokacji [35]. W innym badaniu wykazano, że liczba eozynofilów w plwocinie u chorych na astmę ściśle koreluje ze stopniem nasilenia astmy, jak również z ryzykiem wystąpienia i nasileniem zaostrzeń [36]. Dlatego u pacjentów z nawracającymi zaostrzeniami astmy leczenie przeciwzapalne oparte na wyniku cytologicznym indukowanej plwociny z oceną obecności eozynofilów jest bardziej skuteczne niż prowadzone na podstawie objawów i czynności płuc [37].
Eozynofilowemu zapaleniu dróg oddechowych w astmie zwykle towarzyszy łagodna eozynofilia we krwi obwodowej, chociaż eozynofilia w tkankach, w wydzielinie z nosa, w plwocinie i w BAL-u jest zazwyczaj istotnie wyższa [38]. Krew jednak jest łatwiejszym materiałem do pobrania i analizy. W badaniach Pignattiego i wsp. wykazano wysoko dodatnią korelację między liczbą eozynofilów we krwi obwodowej i w plwocinie u chorych na astmę [39]. W badaniach, w których chorym na astmę alergiczną wykonywano prowokacje wziewne z alergenem, stwierdzono wzrost liczby eozynofilów we krwi obwodowej zarówno we wczesnej [40], jak i późnej fazie reakcji alergicznej [41] u znacznego odsetka pacjentów, zwłaszcza w fazie późnej. Liczba eozynofilów we krwi obwodowej jest znanym czynnikiem predykcyjnym zaostrzeń astmy. W badaniu Kimury i wsp. [42] pacjenci z częstymi ciężkimi zaostrzeniami astmy mieli wyższe liczby eozynofilów we krwi obwodowej i stężenie tlenku azotu (NO) w powietrzu wydychanym niż grupa bez zaostrzeń. W badaniu Vedla-Krogha i wsp. [43] liczba eozynofilów we krwi obwodowej powyżej 0,29 × 109/l okazała się czynnikiem ryzyka wystąpienia umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń. Rolę eozynofilów w zaostrzeniach potwierdzają badania dotyczące efektywności terapii antyeozynofilowych. Jak pokazują metaanalizy, terapie antyeozynofilowe skierowane przeciwko IL-5 (mepolizumab, reslizumab) lub łańcuchowi α receptora dla IL-5 (benralizumab) redukują liczbę ciężkich zaostrzeń o połowę [44]. Efektywność terapii antyeozynofilowych potwierdzono zarówno w astmie atopowej, jak i nieatopowej, bez istotnej różnicy pomiędzy grupami [45, 46].
Celną obserwacją są przypadki alergii wziewnej, astmy, w tym ciężkiej, zakończonej zgonem, anafilaksji, pokrzywki i nadwrażliwości na leki u osób z aeozynofilią [47] (również obserwacje własne). Dowodzą one, że jeśli eozynofile mogą mieć wpływ na stopień ciężkości choroby alergicznej, to nie decydują o wystąpieniu reakcji alergicznej nawet zagrażającej życiu. Ma to swoje implikacje terapeutyczne dotyczące efektywności terapii biologicznych w profilaktyce i leczeniu chorób o etiologii alergicznej oraz reakcji anafilaktycznych. Dodatkowym argumentem za stosowaniem terapii anty-IgE u pacjentów z astmą alergiczną eozynofilową jest wpływ tej terapii na zapalenie eozynofilowe.

Wpływ omalizumabu na eozynofilię obwodową i tkankową u chorych na astmę w badaniach klinicznych, obserwacyjnych i opisach przypadków

Podstawowy mechanizm działania omalizumabu wiąże się z blokowaniem wolnych IgE i uniemożliwianiem ich przyłączania się do swoistych dla nich receptorów o wysokim powinowactwie dla IgE zlokalizowanych głównie na komórkach tucznych i bazofilach. Jednak zakres działania omalizumabu jest znacznie szerszy, ponieważ może oddziaływać również na komórki nacieku zapalnego, w tym na eozynofile. Komórki te mają na swojej powierzchni receptory dla IgE o wysokim i niskim powinowactwie, ale wpływ omalizumabu na eozynofile jest głównie pośredni i wynika z hamowania produkcji cytokin prozapalnych przez komórki tuczne, bazofile i limfocyty pomocnicze profilu Th2, m.in. IL-5. Jej oddziaływanie na eozynofile warunkuje wiele etapów rozwoju życia tych komórek od ich różnicowania się w szpiku, przez migrację do krwi, aktywację w tkankach i apoptozę. W badaniu Djukanović i wsp. terapia omalizumabem przez 16 tygodni powodowała istotną redukcję liczby eozynofilów w plwocinie i w warstwie podśluzowej oskrzeli u chorych na łagodną i umiarkowaną astmę oskrzelową. W badaniu Rensen i wsp. omalizumab hamował poalergenową eozynofilię w plwocinie i naciek eozynofilów w śluzówce oskrzeli w ciągu 24 godzin od prowokacji po 12 tygodniach leczenia omalizumabem [48, 49]. W badaniu Nogi i wsp. [50] terapia omalizumabem istotnie redukowała odsetek eozynofilów we krwi obwodowej w 16. i 52. tygodniu od jej rozpoczęcia. Tataku i wsp. [51] obserwowali natomiast istotną redukcję liczby eozynofilów w plwocinie indukowanej oraz stężenia FeNO po 16 tygodniach terapii omalizumabem u chorych na ciężką, niekontrolowaną astmę oskrzelową.
W zbiorczej analizie Massanariego [52] obejmującej 5 badań klinicznych oceniających skuteczność omalizumabu u pacjentów z przewlekłą umiarkowaną lub ciężką astmą alergiczną liczba eozynofilów we krwi obwodowej na koniec badania, w porównaniu z wartościami wyjściowymi, była zmniejszona jedynie u chorych otrzymujących omalizumab z większym spadkiem obserwowanym u pacjentów, u których poziom wolnych IgE w surowicy po leczeniu był niższy niż 50 ng/ml. Badacze ci stwierdzili również korelację między zależnym od działania omalizumabu zmniejszeniem eozynofilów we krwi obwodowej i różnymi parametrami klinicznymi, takimi jak występowanie ciężkich zaostrzeń, wartość FEV1, odpowiedź na leczenie omlizumabem ocenianą przez lekarzy w skali GETE. Zietkowski i wsp. [53] wykazali istotne zmniejszenie liczby eozynofilów i ECP we krwi obwodowej, poziomu FeNO, które korelowały ze zmniejszeniem stężenia eotaksyny w kondensacie powietrza wydechowego w wyniku terapii omalizumabem. Skiepko i wsp. [54] zaobserwowali natomiast, że redukcja liczby eozynofilów we krwi obwodowej pod wpływem terapii omalizumabem o 50% w stosunku do wartości wyjściowej wiąże się z niższą częstością występowania ciężkich zaostrzeń w porównaniu z grupą z mniejszym obniżeniem liczby eozynofilów. Autorzy tej pracy sugerują, że monitorowanie liczby eozynofilów we krwi obwodowej w trakcie terapii omalizumabem może być użytecznym markerem dobrej odpowiedzi na ten lek i predyktorem przyszłych zaostrzeń.
Jak pokazują powyższe dane kliniczne skuteczność omalizumabu w astmie koreluje z poziomem eozynofilów we krwi obwodowej i oskrzelach oraz ich aktywnością, dlatego ten mechanizm działania leku w astmie wydaje się co najmniej równie istotny jak bezpośrednie blokowanie ścieżki IgE-zależnej [55]. Doświadczenia własne autorów pokazują, że omalizumab jest wysoce efektywny u chorych na astmę alergiczną z hipereozynofilą we krwi obwodowej i w tkankach. Autorzy opisali przypadek chorego na niekontrolowaną, ciężką astmę alergiczną uczulonego na roztocze kurzu domowego i Alternaria z hipereozynofilią obwodową (1700 Eo/μl) i tkankową (w BAL-u Eo 56%), u którego leczenie wysokimi dawkami GKS wziewnych i ogólnych nie przynosiło normalizacji liczby eozynofilów [56]. Włączenie do terapii omalizumabu przyniosło istotną poprawę kontroli choroby przy 4-krotnej redukcji zapotrzebowania na GKS ogólne. U chorego uzyskano także normalizację liczby eozynofilów we krwi obwodowej. U innej naszej pacjentki chorującej na ciężką, niekontrolowaną astmę alergiczną ze współtowarzyszącą przewlekłą pokrzywką i zagrażającym życiu obrzękiem naczynioruchowym oraz nadwrażliwością na niesteroidowe leki przeciwzapalne i hipereozynofilią we krwi obwodowej obserwowaliśmy normalizację liczby eozynofilów w trakcie leczenia omalizumabem mimo redukcji dobowej dawki GKS ogólnych [57]. Podobne wyniki leczenia omalizumabem u chorych na astmę z utrzymującą się eozynofilią we krwi obwodowej otrzymali Pelaia i wsp. [58]. Do obserwacji włączyli 5 chorych, u których średni % Eo/WBC ± SD wynosił 15,9 ±8,0%; Eo 1,588.0 ±956,9 komórek/μl pomimo długotrwałego stosowania GKS wziewnych i ogólnych. Po 16 tygodniach leczenia omalizumabem liczba eozynofilów we krwi obwodowej istotnie zmniejszyła się (średnia ± SD: 6,3 ±2,3% całkowitej liczby leukocytów; liczby bezwzględne: 462,0 ±262,3/μl) przy jednoczesnym zmniejszeniu dobowej dawki GKS doustnych i zmniejszeniu liczby zaostrzeń. Liczba eozynofilów w terapii astmy oceniana była również jako czynnik predykcyjny przyszłej odpowiedzi na leczenie. W badaniu EXTRA przeprowadzonym przez Hananię i wsp. [59] osiągnięto istotną klinicznie redukcję częstości występowania ciężkich zaostrzeń astmy (o 56%) w wyniku terapii omalizumabem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, ale tylko w grupie z wysoką eozynofilią we krwi obwodowej definiowaną jako ≥ 260 eozynofilów/μl. Podobny efekt obserwowano dla FeNO i stężenia periostiny w surowicy, które uważane są za biomarkery eozynofilowego zapalenie dróg oddechowych. W badaniu Bussego i wsp. [60] taką zależność potwierdzono dla poziomu 300 eozynofilów/μl u pacjentów chorujących na astmę leczonych GKS wziewnymi w szerokim zakresie dawek dobowych w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami kontrolującymi. Jednak w badaniu PROSPERO prowadzonym w warunkach real-life nie obserwowano statystycznie istotnej różnicy w efektywności terapii omalizumabem pod względem wpływu na częstość zaostrzeń w grupie z wyjściowym poziomem eozynofilów poniżej 300 komórek/μl w stosunku do grupy z wyższymi poziomami eozynofilów.
We wszystkich przytoczonych tu badaniach poziomy eozynofilów przyjęte do analizy były predefiniowane. W badaniu własnym autorów analizę statystyczną opracowano w celu wyznaczenia poziomu eozynofilów we krwi obwodowej, który może być użytecznym czynnikiem prognostycznym dobrej odpowiedzi na omalizumab mierzonej redukcją liczby ciężkich zaostrzeń. Z krzywej ROC wyznaczono punkt odcięcia na poziomie 170 komórek/μl, dla którego czułość wyniosła 0,62, a swoistość 0,81. Pozytywna wartość predykcyjna dla tego progu odcięcia wyniosła 0,87, a negatywna 0,5. Bezwzględna redukcja ryzyka dla tego poziomu osiagnęła 37%, a liczba chorych, którą należy leczyć, by uzyskać redukcję zaostrzeń (NNT), zaledwie 3 [61]. Casale i wsp. [62] stwierdzili, że efektywność terapii omalizumabem istotnie wzrasta wraz z poziomem eozynofilów i tak przy poziomie powyżej 400 eozynofilów/μl redukcja zaostrzeń wyniosła –74%, w porównaniu z redukcją –55% przy poziomie poniżej 200 eozynofilów/μl. Powyższe badania i obserwacje pokazują, że eozynofilia we krwi obwodowej, która odpowiada eozynofilii w plwocinie, w BAL-u i w bioptatach oskrzeli, może być istotnym markerem klinicznej odpowiedzi na omalizumab.

Rekomendacje ekspertów

Eksperci GINA zalecają by na 5. stopniu terapii u pacjentów przeprowadzać fenotypowanie chorych i stosować leki zgodnie z fenotypem. W astmie alergicznej zalecają dodanie do stosowanej farmakoterapii omalizumabu, a w eozynofilowej – mepolizumabu, reslizumabu i benralizumabu, w astmie o 2. typie zapalenia lub steroidozależnej – dupilumabu [13]. Eksperci GINA nie wskazują jednak, jaki lek powinien być preferowany, gdy chory spełnia kryteria włączenia wszystkich tych terapii. W wytycznych dotyczących leczenia ciężkiej astmy [63] można odnaleźć wskazania do zastosowania dla poszczególnych leków i czynniki dobrej na nie odpowiedzi. Dla omalizumabu warunkiem włączenia terapii jest sensytyzacja potwierdzona testami punktowymi lub obecnością sIgE w testach in vitro, poziom cIgE i masa ciała w zakresie możliwości doboru dawki oraz zaostrzenia astmy w ostatnim roku, a czynnikami prognostycznymi dobrej odpowiedzi poziom eozynofilów ≥ 260/μl, FeNO ≥ 20 ppb, objawy prowokowane przez alergen i początek astmy w dzieciństwie. Dla terapii anty-IL5/IL5R kryterium włączenia jest poziom eozynofilów ≥ 300/μl i zaostrzenia, a czynnikami dobrej odpowiedzi wysokie poziomy eozynofilów we krwi obwodowej, późny początek astmy w wieku dorosłym, polipy nosa i częste zaostrzenia w poprzedzającym roku. W leczeniu dupilumabem kryteriami zastosowania tej terapii są poziom eozynofilów ≥ 250/μl we krwi obwodowej lub FeNO ≥ 25 ppb lub konieczność stosowania GKS doustnych i zaostrzenia w ostatnim roku. Wymieniane przez ekspertów kryteria kwalifikacji nieco różnią się od wskazań zapisanych w charakterystykach tych produktów leczniczych, a czynniki dobrej odpowiedzi nakładają się na siebie, zwłaszcza dotyczy to zwiększonej liczby eozynofilów. We wszystkich stosowanych obecnie terapiach biologicznych wyższe poziomy eozynofilów wiążą się z lepszą odpowiedzią na terapię, w szczególności wykazano ten związek dla omalizumabu [62] i mepolizumabu [64]. Z systematycznego przeglądu badań klinicznych przeprowadzonego przez ekspertów European Academy of Allergy and Clinical Immunology wynika, że w astmie eozynofilowej wysoce skuteczne pod względem redukcji zaostrzeń są wszystkie obecnie stosowane terapie biologiczne [współczynnik ryzyka występowania zaostrzeń (incidence risk ratio – IRR) był dla wszystkich zbliżony i tak dla benralizumabu wyniósł 0,53 (95% CI: 0,39–0,72), dla dupilumabu 0,43 (95% CI: 0,32–0,59), dla mepolizumabu 0,49 (95% CI: 0,38–0,66), dla omalizumabu 0,56 (95% CI: 0,40–0,77), a dla reslizumabu 0,46 (95% CI: 0,37–0,58)].
Z analizy danych z badania IDEAL [65] wynika, że wśród pacjentów stosujących omalizumab ok. 1/4 kwalifikuje się do terapii mepolizumabem (ma cechy zapalenia eozynofilowego), a wśród osób kwalifikujących się do mepolizumabu około 1/3 spełnia kryteria omalizumabu, co pokazuje, że fenotypy astmy alergicznej i eozynofilowej nakładają się, a chorzy spełniający kryteria obu terapii stanową istotną procentowo grupę. Astma alergiczna i astma eozynofilowa nie są odrębnymi fenotypami. Gdy chory spełnia wskazania do obu terapii anty-IgE i anty-IL-5, przy wyborze leku należy mieć na uwadze fakt, że alergia jest przyczyną, a naciek eozynofilowy skutkiem reakcji alergicznej. Zapaleniu alergicznemu toczącemu się w oskrzelach zwykle towarzyszy łagodna lub umiarkowana eozynofilia we krwi obwodowej i dlatego taki chory może mieć oba fenotypy astmy. U takich chorych preferowana powinna być terapia anty-IgE – omalizumab. Eozynofilia tkankowa może by też skutkiem innych ścieżek patofizjologicznych w astmie, niezależnych od IgE, dlatego kluczowe przy wyborze terapii jest pytanie o występowanie klinicznie istotnej alergii, na co wskazują objawy kliniczne po kontakcie z alergenem czy współwystępowanie innych chorób alergicznych, takich jak alergiczny nieżyt nosa lub atopowe zapalenie skóry. Za fenotypem astmy alergicznej przemawiają też wczesny początek choroby, sezonowe zaostrzenia astmy [66] i nasilone odczyny w testach skórnych oraz wysokie poziomy sIgE. W algorytmie kwalifikacji do terapii biologicznych pytanie, czy pacjent ma fenotyp astmy alergicznej, powinno być weryfikowane jako pierwsze, niezależnie od występowania lub nie pośrednich biomarkerów zapalenia eozynofilowego. Jeśli chory z fenotypem astmy alergicznej nie odpowiada na terapię omalizumabem (w Polsce po spełnieniu kryteriów i wymaganym przez NFZ okresie 3 miesięcy przerwy w terapii biologicznej), może być kwalifikowany do terapii mepolizumabem lub benralizumabem. Możliwa jest też odwrotna zamiana, a nawet zmiana leku antyeozynofilowego na drugi z tej samej grupy, jeżeli lekarz prowadzący widzi potencjalne korzyści zamiany. Takie też stanowisko dotyczące pierwszeństwa stosowania omalizumabu u chorych na astmę alergiczną zajęła grupa ekspertów Polskiego Towarzystwa Alergologicznego w dokumencie poświęconym diagnostyce i leczeniu ciężkiej, trudnej do kontroli astmy [67].

Podsumowanie

Chory na ciężką astmę oskrzelową wymaga zastosowania zindywidualizowanego podejścia do leczenia w celu osiągnięcia optymalnej skuteczności przy minimalnym ryzyku występowania objawów niepożądanych. Stosowanie GKS doustnych jest łatwe, tanie i wygodne, ale leki te są przyczyną ciężkich, wczesnych i odległych powikłań negatywnie wpływających na jakość życia chorych, ich ogólny stan zdrowia i długość życia. Mimo stosowania tak obciążającego leczenia i ponoszenia kosztów związanych z jego powikłaniami, nie u wszystkich chorych udaje się uzyskać zadowalającą kontrolę choroby. Rozwój nauk podstawowych doprowadził do lepszego zrozumienia patomechanizmów astmy i odkrycia nowych metod terapii, takich jak leki biologiczne. W przypadku braku bieżącej kontroli astmy i występowania ciężkich zaostrzeń, mimo optymalnej standardowej farmakoterapii, zastosowanie terapii biologicznej daje szansę na opanowanie choroby i poprawę jakości życia chorych. Kluczowe dla efektywności tego leczenia jest właściwe rozpoznanie fenotypu choroby, ponieważ leki te oddziałują na ściśle określone ścieżki zapalenia astmatycznego. W Polsce w ramach programu lekowego refundowanego ze środków NFZ dostępne są: omalizumab do terapii astmy ciężkiej alergicznej oraz mepolizumab i benralizumab dedykowane astmie eozynofilowej. U chorych, u których czynnikiem etiologicznym astmy jest alergia z towarzyszącym eozynofilowym zapaleniem, wydaje się słuszne rozpoczęcie leczenia od zastosowania terapii anty-IgE, a dopiero w przypadku jej nieskuteczności lub niemożności doboru dawki w drugim rzędzie zastosowanie terapii antyeozynofilowej. Należy bowiem pamiętać, że w tych przypadkach alergia jest przyczyną, a zapalenie eozynofilowe może być skutkiem tej alergii. Taki algorytm proponują eksperci PTA.

Konflikt interesów

Izabela Kupryś-Lipińska otrzymała honoraria za wykłady i konsultacje od AstraZeneca, Chiesi, GSK, Nexter i Novartis, a także za prowadzenie badania klinicznego od GSK. Piotr Kuna otrzymał honoraria za wykłady od Adamed, Allergopharma, Almirall, AstraZeneca, GSK, HAL, Meda, Pfizer, Polfarmex, Stallergen, Teva i LekAM oraz za wykłady i udział w komitetach doradczych od Boehringer Ingelheim, Celon Pharma, Chiesi, FAES, MSD, Novartis i Polpharma.