Skin manifestations associated with COVID-19

Wprowadzenie

SARS-CoV-2 (koronawirus zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2) został po raz pierwszy wyizolowany w grudniu 2019 roku. Doniesienia o zapaleniu płuc pochodziły od pacjentów, którzy pracowali lub mieszkali w Wuhan (Chiny). Analiza filogenetyczna wykazała, że jest to wirus RNA należący do grupy β-koronawirusów [1]. Wirus szybko rozprzestrzenił się na całym świecie, dlatego Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) 11 marca 2020 r. uznała chorobę wywołaną COVID-19 pandemią. Rezerwuar stanowią zakażeni ludzie, a transmisja odbywa się drogą wziewną. Najczęstszymi objawami klinicznymi na początku choroby są gorączka (85,6%), kaszel (68,7%) i zmęczenie (39,7%) [2, 3]. Niekiedy jedynym objawem zakażenia jest utrata węchu i smaku. Wśród objawów pozapłucnych związanych z COVID-19 coraz więcej doniesień na świecie dotyczy objawów skórnych. Manifestacje skórne mają różne umiejscowienie i różną morfologię, mogą także poprzedzać powszechnie występujące ostre objawy ze strony układu oddechowego. Osutki skórne związane z COVID-19 mogą być klinicznie błędnie diagnozowane jako inne, niezwiązane dermatozy [4]. Istotne jest, aby lekarze różnych specjalności byli świadomi skórnych objawów COVID-19 i mogli postawić trafną diagnozę, również wówczas, gdy zajęcie skóry poprzedza inne bardziej charakterystyczne objawy [5].

Metody

PubMed został wykorzystany jako baza danych i przeszukany z użyciem słów kluczowych: „skóra”, „skóra” i „dermatologia”, każdy w połączeniu z „COVID-19” lub „SARS-CoV-2”. Przeanalizowano główne publikacje, w tym artykuły oryginalne i metaanalizy na temat różnorodności manifestacji skórnych w COVID-19.

Epidemiologia

Rzeczywista częstość występowania objawów dermatologicznych jest nieznana – może wynosić od 0,2% do 45%, najczęściej badania wykazują ponad 6%. Jedno z pierwszych doniesień opublikowane w 2020 r., w którym zauważono korelację objawów skórnych z COVID-19, dotyczyło chińskich pacjentów. Spośród 1099 pacjentów 0,2% zgłosiło osutkę [6]. Następnie we Włoszech przeprowadzono badanie z udziałem 88 chorujących na koronawirusa i wykazano, że ponad 20% miało objawy skórne w postaci nieokreślonej osutki [7]. Kolejne badanie przekrojowe objęło 678 pacjentów z dodatnim wynikiem testu na COVID-19. U 53 pacjentów stwierdzono zapalne objawy skórne związane z COVID-19. Najczęstszym objawem była osutka rumieniowa, zaobserwowana u 70% chorych [8]. W badaniu przeprowadzonym w Hiszpani kryteria włączenia spełniło 666 pacjentów, z niewielką przewagą kobiet (58%). U ponad 45% chorych wystąpiła jedna lub więcej manifestacja skórno-śluzówkowa [9]. Metaanaliza włączająca ponad 300 opublikowanych artykułów, przeprowadzona wśród 1593 pacjentów z podejrzeniem COVID-19, potwierdziła występowanie zmian skórnych w 957 (60,1%) przypadkach. Najczęściej zgłaszaną manifestacją skórną, obserwowaną u 48% pacjentów, były zmiany w postaci podobnej do odmrożenia. Większość z tych raportów pochodziła z Zachodu i wskazywała, że zmiany skórne występowały częściej w populacjach europejskich i amerykańskich niż w Azji lub innych regionach [10]. Objawy skórne dotyczą wszystkich grup wiekowych, również dzieci [11]. Głównym wyzwaniem w oszacowaniu częstości występowania objawów skórnych w COVID-19 jest rozpowszechnienie tych objawów u pacjentów w populacji ogólnej chorujących na przewlekłe choroby skóry. Trudności w różnicowaniu chorób, błędne diagnozy i różnice geograficzne w zgłaszaniu przypadków przyczyniają się do dużej zmienności epidemiologicznej.

Patofizjologia

Mechanizmy, za pomocą których SARS-CoV-2 powoduje objawy w różnych narządach, w tym w skórze, są złożone i nie zostały jeszcze w pełni poznane. Ryzyko związane z rozwojem infekcji narządu przez wirus SARS- -CoV-2 przypisuje się głownie obecności receptorów wirusowych – ACE2 (enzym konwertujący angiotensynę 2) i TMPRSS2 (transbłonowa proteaza serynowa 2) – znajdujących się na powierzchni atakowanych komórek. ACE2 lokalizuje się najczęściej w komórkach nabłonka pęcherzyków płucnych, co wyjaśnia wysoką podatność płuc na COVID-19. W niektórych badaniach wykazano, że ACE2 jest wykrywalny w warstwie podstawnej naskórka. Prawdopodobnie wynika to z ekspresji ACE2 w komórkach śródbłonka naczyń włosowatych skóry, a nie w samych keratynocytach. Zajęcie skóry jest pośrednie i następuje z powodu infekcji komórek śródbłonka naczyń skórnych [12]. Zaburzenia naczyniowe, takie jak zapalenie naczyń, mikrowaskulopatia, mikrozakrzepica i neoangiogeneza, mogą prowadzić do osutki skórnej w COVID-19 [13, 14]. Drugą teorią, która tłumaczy związek wirusa COVID-19 i jego skórne manifestacje, jest zaostrzona odpowiedź immunologiczna wywołana poprzez aktywację komórek tucznych i bazofilów, czego skutkiem będzie pojawienie się osutki [15]. Proces chorobowy wywołany przez COVID-19 może dotyczyć zarówno pacjentów z uszkodzoną w wyniku innych chorób barierą naskórkową, jak i tych ze zdrową skórą. Opublikowano badania sprawdzające obecność wirusa za pomocą techniki łańcuchowej reakcji polimerazy (PCR) w wycinkach pobranych od pacjentów z objawami skórnymi związanymi z COVID-19. Większość próbek nie wykazało ekspresji wirusa. Z cytowanych badań wypływa wniosek, że zmiany skórne związane z COVID-19 można przypisać ubocznemu efektowi aktywacji układu odpornościowego, a nie bezpośrednim wirusa, lub że zmiany skórne nie są związane z infekcją [16, 17].

Manifestacje skórne u dorosłych

Spektrum kliniczne objawów skórnych związanych z COVID-19 jest niejednorodne i złożone. Na podstawie badań przeprowadzonych dotychczas w różnych populacjach chorych można zauważyć powtarzalność charakteru zmian skórnych towarzyszących COVID-19. Badanie z Hiszpanii przeprowadzone wśród 375 pacjentów było jednym z pierwszych, w którym podjęto się klasyfikacji objawów skórnych współwystępujących z COVID-19. Przedstawiono 5 wzorców klinicznych wraz z częstością występowania. Wyróżniono wykwity plamkowo-grudkowe (47%), zmiany o charakterze pseudoodmrożeniowym (19%), pokrzywki (19%) oraz martwice (6%) [18]. Kolejna przeprowadzona analiza uwzględniła 507 przypadków chorych z objawami skórnymi ze znaczną przewagą Europejczyków (96,25%). Najczęstszą zmianą skórną był rumień, który obserwowano u 224 (44,18%) pacjentów. Zmianę stwierdzono na tułowiu, kończynach, okolicach zgięć, twarzy i błonach śluzowych. Zmiany przypominające odmrożenia opisano u 100 (19,72%) pacjentów. Zmiany pokrzywkopodobne wystąpiły u 83 (16,37%) pacjentów i najczęściej pokrywały całą powierzchnię tułowia. Ponadto opisano inne objawy, takie jak pęcherzyki (66, 13,02%), martwica (31, 6,11%) i wybroczyny (8, 1,58%). Warto dodać, że 227 (44,77%) pacjentów skarżyło się na znaczny świąd [19]. Istnieją różnice geograficzne w morfologii i częstości występowania zgłoszonych objawów skórnych związanych z COVID-19. Spośród 1211 pacjentów z objawami skórnymi związanymi z COVID-19 39 (3,1%) pacjentów pochodziło z populacji azjatyckiej, a 1172 (96,9%) pacjentów z Europy i Stanów Zjednoczonych. Pseudoodmrożenia były najczęstszą manifestacją skórną COVID-19 w Europie i Stanach Zjednoczonych, ale odnotowano tylko 1 przypadek w populacji azjatyckiej. Różnicę między częstością występowania objawów skórnych u Europejczyków i mieszkańców Stanów Zjednoczonych w porównaniu z Azjatami można przypisać zaniżeniu liczby zgłoszeń w krajach azjatyckich [20]. W 2021 r. opublikowano dużą analizę, w której zebrano dane 336 847 mieszkańców Wielkiej Brytanii korzystających z aplikacji „COVID Symptom Study”, która dostarcza informacje epidemiologiczne, laboratoryjne i kliniczne, w tym dotyczące obecności lub braku zmian skórnych zidentyfikowanych przez samych użytkowników. Pacjenci z COVID-19 potwierdzonym testem PCR stanowili 24 926 (7,4%) użytkowników, a 8,8% spośród nich zgłosiło zmiany skórne. Częstość występowania zmian skórnych była istotnie wyższa u osób z dodatnim wynikiem testu na SARS-CoV-2. Wykorzystując pulę badanych, zebrano 11 544 ankiety. Wśród nich 694 (6%) miało potwierdzoną diagnozę COVID-19 z towarzyszącymi objawami skórnymi. Większość w tej grupie zgłaszała wystąpienie zmian skórnych łącznie lub wkrótce po objawach ogólnych, 17% podało, że zmiany skórne pojawiły się przed objawami ogólnoustrojowymi, a u 21% manifestacja skórna była jedynym zgłoszonym objawem. Należy jednak zwrócić uwagę na ograniczenia, jakie miało badanie, głównie fakt, że pacjent sam oceniał swoje objawy [21]. Różnorodność manifestacji skórnych towarzyszących COVID-19 powoduje, że niezwykle trudno jest stworzyć uniwersalną klasyfikację, która jednoznacznie opisze charakterystykę wykwitów na skórze. Wśród opublikowanych artykułów dotyczących klasyfikacji zmian skórnych dominują poniższe grupy (tab. 1).

Zmiany pseudoodmrożeniowe (chilblain-like lesion)

Osutka skórna podobna do odmrożenia, której może towarzyszyć plamica, dotyczy głównie młodszych pacjentów. Najczęściej przebiega bez dodatkowych dolegliwości, ale może się pojawić swędzenie i ból [22]. Częstość występowania osutki wykazuje zmienność w zależności od szerokości geograficznej. Spośród 318 pacjentów z pseudoodmrożeniami pochodzących łącznie z 8 różnych krajów 89% było rasy białej, a tylko 0,7% rasy czarnej lub Afroamerykanów. Zmiany w postaci odmrożeń były najczęstszymi objawami skórnymi COVID-19 w Europie i Stanach Zjednoczonych, ale nie zgłoszono żadnych przypadków w Chinach [23]. Badanie z udziałem 63 włoskich pacjentów ze zmianami podobnymi do odmrożenia wykazało, że stopy (85,7%) były najczęstszą lokalizacją zmian skórnych, następnie dłonie i stopy (7%) i same dłonie (6%). Mediana wieku badanych pacjentów wyniosła 14 lat (zakres: 12–16 lat) i nie stwierdzono różnic w częstości występowania objawu pod względem płci [24]. Według włoskiego badania przeprowadzonego w grupie 200 pacjentów zmiany przypominające odmrożenie trwały dłużej niż inne skórne objawy, występowały w młodszej grupie wiekowej i stanowiły mniejsze ryzyko rozwoju ciężkiej choroby ogólnoustrojowej [25].

Zmiany plamkowo-grudkowe

W wielu badaniach zmiany te podawane są jako najczęstszy objaw COVID-19 na skórze [18]. Wykazują bardzo niespecyficzny obraz kliniczny, mogą obejmować osutkę, rozlane grudki lub rumień wielopostaciowy [26]. Zwykle pojawiają się w ciągu pierwszych dni ogólnych objawów infekcji wirusowej. Korelują z łagodnymi stanami ogólnoustrojowymi i często samoistnie ustępują w czasie 7 do 10 dni, bez konieczności specjalnego leczenia.

Zmiany pokrzywkowe

Infekcje, w tym wirusowe, są znanymi czynnikami wywołującymi zmiany pokrzywkowe. Infekcja SARS-CoV-2 może być nowym czynnikiem wyzwalającym. Jedną z postulowanych hipotez dotyczących patogenezy pokrzywki w COVID-19 była indukowana wirusem degranulacja komórek tucznych, w wyniku której SARS-CoV-2 wnika do komórek naczyniowych za pośrednictwem enzymu konwertującego angiotensynę 2. Odkładanie się kompleksów antygen–przeciwciało prowadzi do aktywacji dopełniacza, degranulacji komórek tucznych i uwalniania bradykininy [27]. Dodatkowo nie tylko sama infekcja, lecz także stres emocjonalny związany z COVID-19 może być jednym z możliwych wyjaśnień pokrzywki u pacjentów [28]. W piśmiennictwie opisano przypadki pacjentów, u których pokrzywka była objawem poprzedzającym pojawienie się klasycznych objawów ogólnych lub jedyną manifestacją COVID-19 [29, 30].

Zmiany pęcherzykowe

Pojedyncze pęcherzyki, wykwity pęcherzowe, zmiany podobne do ospy występują głównie na tułowiu w postaci małych jednokształtnych pęcherzyków. Mogą również zajmować dłonie i stopy. Osutka podobna do ospy wietrznej została zgłoszona jako rzadki objaw skórny dotyczący głównie tułowia w serii przypadków 22 pacjentów z COVID-19. Objawy były zwykle łagodne, ze świądem rozpoczynającym się 3 dni po wystąpieniu objawów ogólnoustrojowych i ustępującym do 8. dnia [31]. Analiza klinicznego oraz histologicznego obrazu pęcherzykowych zmian skórnych u pacjentów z COVID-19 na podstawie 3 przypadków pokazuje, że zmiany te mają niewiele wspólnego z ospą wietrzną, podobnie jak z innymi znanymi osutkami wirusowymi [32]. W celu dokładnego rozpoznania osutki wietrznopodobnej związanej z COVID-19 wydaje się konieczne wykluczenie wirusa opryszczki pospolitej 1, wirusa opryszczki pospolitej 6, wirusa Epsteina--Barr oraz wirusa ospy wietrznej i półpaśca [31].

Wybroczyny lub plamice

Zmiany o charakterze wybroczyn lub plamicy należą do rzadko występujących na tle innych objawów skórnych. We francuskim badaniu obejmującym 277 pacjentów osutkę tego typu stwierdzono w 3% przypadków [33]. Najczęściej zmiany występują u pacjentów w średnim wieku, którzy przechodzą ciężkie zakażenia COVID-19. Zwykle opisywane są jako małe, czerwone lub fioletowe plamki, które nie bledną pod wpływem ucisku. Wśród potencjalnych przyczyn wyróżnia się m.in. dysfunkcję płytek krwi, zaburzenia krzepnięcia i utratę integralności naczyń.

Siność siatkowata

To zaburzenie naczynioruchowe najczęściej dotyczy kończyn. Objawia się utrwalonym, nierównomiernie rozsianym skurczem tętniczek z rozszerzeniem przepełnionych żylną krwią żyłek tworzących siną mozaikę na skórze. Zmiany tego typu są często łagodne, przemijające i nie wiążą się z powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi. Mechanizmy patogenetyczne leżące u podstaw siności siatkowatej nie są w pełni poznane. Wśród potencjalnych przyczyn wymienia się etiologię neurogenną, mikrozakrzepową lub zależną od kompleksów immunologicznych [34].

Niedokrwienie dystalne lub martwica

Są rzadkimi objawami związanymi z ciężkimi stanami ogólnoustrojowymi, które występują głównie u pacjentów w podeszłym wieku, hospitalizowanych na oddziale intensywnej terapii, z licznymi chorobami współistniejącymi i zmianami laboratoryjnymi (koagulopatie, podwyższone poziomy D-dimerów). Często korelują z incydentami zakrzepowymi (zakrzepica żył głębokich, udar niedokrwienny, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe), które odpowiadają za wysoką śmiertelność w tej grupie [18, 35, 36].
Aby scharakteryzować różnorodność skórnych objawów COVID-19 Amerykańska Akademia Dermatologii stworzyła międzynarodowy rejestr przypadków skórnych objawów COVID-19. W rejestrze zebrano 716 przypadków u pacjentów z podejrzeniem lub potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2 zgłoszonych w 31 krajach w ciągu miesiąca przez lekarzy z różnych specjalności. Mediana wieku pacjentów wynosiła 44 lata, z czego 54% stanowiły kobiety. U 171 pacjentów z COVID-19 potwierdzonym laboratoryjnie najczęstszymi morfologiami były manifestacje odropodobne (22%), pseudoodmrożenia (18%), pokrzywka (16%), rumienie plamkowe (13%), zmiany pęcherzykowe (11%), zmiany grudkowo-płaskonabłonkowe (9,9%) i plamica siatkówkowata (6,4%). Sześć doniesień dotyczyło błon śluzowych (4 błony śluzowej jamy ustnej i 2 spojówek). Wykwity odropodobne często obejmowały tułów i powodowały świąd. Zmiany o charakterze pseudoodmrożenia lokalizowały się najczęściej na stopach i dłoniach, powodując ból i pieczenie [34]. Początek i przebieg zmian skórnych związanych z zakażeniem SARS-CoV-2 jest zmienny i trudny do przewidzenia. Zmiany skórne mogą poprzedzać, pokrywać się lub następować po objawach COVID-19. Większość objawów skórnych rozpoczyna się jednocześnie z objawami ogólnymi. Odnotowano jednak przypadki, w których zmiany skórne były pierwszymi manifestacjami choroby, co wskazuje na możliwe znaczenie zmian skórnych jako markera dla wczesnej diagnozy COVID-19 [34]. Różnicowanie osutki skórnej towarzyszącej COVID-19 z infekcją wirusową lub reakcją na leki sprawia wiele trudności. Biopsja zmienionej chorobowo skóry może być pomocna w potwierdzeniu lub wykluczeniu diagnozy. Testy PCR zostały wykorzystane do wykrycia SARS-CoV-2 w próbkach skóry i mogą służyć jako dodatkowe narzędzie diagnostyczne, szczególnie u pacjentów, u których serologia COVID-19 jest wielokrotnie ujemna [37].
Leczenie wykwitów skórnych związanych z COVID-19 jest w większości objawowe. Obejmuje stosowanie miejscowych glikokortykosteroidów i leków przeciwhistaminowych. W cięższych przypadkach podaje się doustnie steroidy lub antybiotyki (głównie z grupy makrolidów). Niektóre wykwity skórne ustępują samoistnie, wówczas terapia farmakologiczna nie jest potrzebna [38, 39].

Zmiany obejmujące śluzówki

W przypadku choroby SARS-CoV opisano również zmiany skórno-śluzówkowe. W błonie śluzowej jamy ustnej u pacjentów z chorobą COVID-19 występowały zmiany wybroczynowe, plamkowe i plamisto-wybroczynowe. Najczęściej towarzyszyła im osutka skórna [40]. Kilku autorów donosiło o owrzodzeniu jamy ustnej, podobnym do nawracającej opryszczki zwykłej lub nawracającego aftowego zapalenia jamy ustnej. Hipotezy patogenetyczne koncentrują się na zakrzepicy w małych i średnich naczyniach [41]. Zespół dermatologów pracujących w szpitalu polowym w Madrycie przeprowadził badanie w grupie 666 pacjentów z COVID-19. U 304 (45,7%) pacjentów występował jeden lub więcej objawów śluzówkowo-skórnych. W 78 (25,65%) przypadkach zaobserwowano zmiany w jamie ustnej, w tym przemijające zapalenie brodawek językowych (11,5%), zapalenie języka (6,6%) oraz aftowe zapalenie jamy ustnej (6,9%). Uczucie pieczenia odnotowano u 5,3% pacjentów, a zaburzenia smaku były często związane z chorobą [9]. Potwierdzenie ekspresji zarówno receptora ACE2, jak i komórkowej proteazy serynowej TMPRSS2 na komórkach powierzchni oka powoduje, że spojówka jest podatna na zakażenie SARS--CoV-2 [42]. Częstość występowania zapalenia spojówek u pacjentów z COVID-19 waha się od 0,8% do 4,8% [43]. Poza charakterystycznymi objawami zapalenia spojówek (uczucie ciała obcego, swędzenie i czasami światłowstręt) u pacjentów opisywano obustronne, łagodne przekrwienie oraz zmiany pęcherzykowe.

Podsumowanie

SARS-CoV-2 stał się pandemią w marcu 2020 r. Infekcja może przebiegać bezobjawowo. Najczęstszym narządem zajętym przez chorobę są płuca. Do objawów zgłaszanych przez pacjentów należą m.in. kaszel, duszność i gorączka. Naukowcy prowadzą szereg badań w celu wyjaśnienia i klasyfikacji klinicznych manifestacji COVID-19. Zakażenie SARS-CoV-2 może współwystępować z objawami skórnymi. Rzeczywista częstość występowania zmian skórnych w piśmiennictwie jest bardzo zmienna (0,2% do 45%), a systematyczne badania przeglądowe wskazują na częstość bliską 6%. Należy podkreślić, że nie wszyscy pacjenci, którzy zgłaszali objawy skórne, mieli potwierdzoną diagnozę SARS-CoV-2. W różnicowaniu objawowych manifestacji skórnych istotne jest, aby wykluczyć wykwity skórne wywołane wirusami innymi niż SARS-CoV-2 lub lekami przepisanymi do leczenia tej infekcji.
W literaturze istnieje kilka hipotez dotyczących mechanizmów patofizjologicznych leżących u podstaw zmian skórnych. Uważa się, że te same mechanizmy odpowiedzialne za chorobę w głównych narządach docelowych działają również w skórze, chociaż nie są jeszcze w pełni wyjaśnione. W piśmiennictwie opisano liczne próby podsumowania objawów skórnych w COVID-19, jednak na ten moment nie obowiązuje standardowa, jednolita klasyfikacja oraz nie wyróżniono skórnego objawu patognomicznego. Najczęstszymi objawami dermatologicznymi są zmiany pseudoodmrożeniowe oraz zmiany plamkowo-grudkowe, rzadziej występują osutki w postaci pokrzywki i zmiany pęcherzykowe. Wybroczyny i objawy naczyniowe najrzadziej współwystępują z COVID-19. Wydaje się, że objawy na kończynach są częstsze niż na tułowiu i twarzy. Zmiany skórne zwykle występują jednocześnie z objawami ogólnymi i rzadko mogą je poprzedzać. Ciężki stan ogólny pacjenta najczęściej koreluje ze zmianami naczyniowymi, wybroczynami i martwicą. Pozostałe manifestacje skórne zgłaszają pacjenci w przebiegu łagodnego lub bezobjawowego COVID-19. Opis objawów śluzówkowo-skórnych związanych z COVID-19 omówiony w tym artykule może być pomocny we wczesnym rozpoznawaniu objawów skórnych związanych z poważnymi powikłaniami (martwica, plamica) oraz ustaleniu trafnego i szybkiego postępowania niezbędnego do poprawy stanu pacjenta. Wiedza specjalistów z różnych dziedzin na temat skórnych objawów COVID-19 może mieć kluczowe znaczenie dla wczesnej diagnozy i prowadzić do możliwie lepszego rokowania u pacjentów z COVID-19.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo