Skin reactions after use of ketoprofen and sun exposure – report of two cases

Wprowadzenie

Reakcje fotoalergiczne występują u osób uczulonych jako odczyn na substancję o działaniu fotouczulającym w połączeniu z ekspozycją słoneczną. Jeżeli czynnik etiologiczny jest wprowadzony do organizmu drogą wewnętrzną, zmiany chorobowe mają charakter osutki fotoalergicznej. W przypadku miejscowej aplikacji określane są jako fotoalergiczne kontaktowe zapalenie skóry. Reakcje fotoalergiczne są znacznie rzadsze niż powszechnie występujące reakcje związane z fototoksycznością. Ze względu na mechanizm immunologiczny (reakcja nadwrażliwości późnej mediowana przez limfocyty T), manifestacja kliniczna nie występuje przy pierwszej ekspozycji na fotoalergen, co obserwuje się przy reakcjach fototoksycznych. Objawy chorobowe mają charakter zmian wypryskowych, z obecnością rumienia, grudek, pęcherzyków, świądu, wtórnych zmian ropnych, a następnie złuszczania i liszajowacenia. Pojawiają się one w ciągu 24–48 godzin od ekspozycji i mogą się rozprzestrzeniać poza okolice eksponowane na słońce. Do najczęstszych substancji fotouczulających zalicza się: leki (m.in. antybiotyki, niesteroidowe leki przeciwzapalne), kosmetyki, środki ochrony przeciwsłonecznej oraz rośliny. Dla większości fotoalergenów czynnikiem wyzwalającym jest promieniowanie ultrafioletowe typu A (ultraviolet A – UVA), ale niektóre reakcje są powodowane zarówno przez UVA, jak i UVB [1]. Po wyeliminowaniu czynnika fotoalergicznego zmiany skórne zwykle ustępują, natomiast w niektórych przypadkach nawracające odczyny skórne po ekspozycjach słonecznych mogą pojawiać się jeszcze przez wiele tygodni lub miesięcy (przetrwałe odczyny posłoneczne).

Cel pracy

Przedstawienie dwóch przypadków fotonad-wrażliwości na ketoprofen – polekowej osutki związanej z ogólnym zażyciem leku i kontaktowego zapalenia skóry w wyniku jego miejscowej aplikacji, najprawdopodobniej o charakterze fotoalergicznym.

Opis przypadków

Przypadek 1.
Pacjentka, lat 61, została skierowana do Kliniki Dermatologii w lipcu 2009 roku z powodu nasilających się od 5 dni zmian wypryskowych zlokalizowanych na twarzy, dekolcie i kończynach górnych. W ciągu 2 tygodni poprzedzających wystąpienie osutki chora zażywała ketoprofen (tabletki 50 mg raz dziennie) z powodu dolegliwości bólowych związanych z dyskopatią szyjną. Pojawienie się zmian skórnych wiązała z ekspozycją słoneczną. Pacjentka stosowała ponadto leki z powodu nadciśnienia tętniczego – maleinian enalaprilu i atenolol. Wywiad alergologiczny był ujemny. Przy przyjęciu do Kliniki stwierdzono zlewne zmiany rumieniowo-grudkowo-pęcherzykowe w miejscach eksponowanych na słońce (twarz, dekolt i kończyny górne) (ryc. 1A.–1B.). Badanie histopatologiczne odpowiadało wypryskowi. Do leczenia wprowadzono ogólnie: kortykosteroidy (sól sodowa fosforanu deksametazonu dożylnie od 12 mg dziennie, następnie metyloprednizolon doustnie), leki przeciwhistaminowe, preparaty wapnia i antybiotyk. Zewnętrznie zastosowano maść chłodzącą z hydrokortyzonem. Kortykosteroidoterapię prowadzono w stopniowo zmniejszanych dawkach przez 3 tygodnie. Pacjentkę poinformowano o konieczności unikania ekspozycji i ochronie słonecznej w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

Przypadek 2.

Pacjentka, lat 20, z powodu bólów stawów rąk oraz mięśni obręczy barkowej i biodrowej po intensywnym treningu fizycznym (wschodnie sztuki walki) stosowała miejscowo ketoprofen w postaci maści 2 razy dziennie. W 3. dniu aplikacji leku w okolicach eksponowanych na słońce – powierzchnie grzbietowe rąk – wystąpiła ostra reakcja wypryskowa z odczynem pęcherzykowym, a następnie pęcherzowym. Zmiany skórne nie pojawiły się w innych okolicach leczonych miejscowo ketoprofenem (barki, uda). Po 3 dniach leczenia (w Szpitalnym Oddziale Ratunkowym zalecono: klindamycynę, ketokonazol i sól srebrową sulfatiazolu) z powodu pogarszającego się stanu dermatologicznego chorą przyjęto do Kliniki Dermatologii (czerwiec 2008 roku). Wywiad alergologiczny i w kierunku schorzeń towarzyszących był ujemny. Przy przyjęciu do Kliniki w obrębie obu rąk stwierdzono masywny obrzęk skóry śródręcza i palców z nasilonym odczynem rumieniowym i pęcherzowym (ryc. 2.). Badanie histopatologiczne odpowiadało wypryskowi. Zastosowano miejscowo i ogólnie preparaty kortykosteroidowe (metyloprednizolon od dawki 32 mg dziennie, maść chłodzącą z hydrokortyzonem), leki przeciwhistaminowe, preparaty wapnia i antybiotykoterapię. W ciągu 3 tygodni wycofano się z kortykosteroidoterapii, zmniejszając stopniowo dawkę metyloprednizolonu.

Omówienie

Z badań nad fotoalergią prowadzonych w Australii oraz w Wielkiej Brytanii wynika, że do najczęstszych substancji uczulających fotokontaktowo należą środki światłoochronne [2, 3]. Kolejną pozycję w tej grupie zajmują NLPZ. Leki te zostały ujęte w konsensusie dotyczącym wykonywania testów fotopłatkowych zaproponowanym w 2004 roku przez European Task Force for Photopatch Testing [4]. W opracowaniu tym, oprócz zestawu substancji światłoochronnych, dodano 4 NLPZ, takie jak naproksen 5%, ibuprofen 5%, diklofenak 1% i ketoprofen 2–5%.
Po raz pierwszy reakcję fotoalergiczną po ketoprofenie opisano w 1985 roku [5]. Znacząca liczba doniesień pochodzi z takich krajów, jak Hiszpania, Belgia i Szwecja, gdzie ketoprofen jest często używany w postaci leku do stosowania zewnętrznego [5–9]. Fotoalergiczne kontaktowe zapalenie skóry po ketoprofenie zdarza się także często w Japonii [10]. W badaniach przeprowadzonych w Hiszpanii wykazano, że reakcje spowodowane przez ketoprofen stanowiły 28% wszystkich alergicznych i 82% wszystkich fotoalergicznych odczynów kontaktowych po NLPZ, przy czym ketoprofen znalazł się na trzecim miejscu w tej grupie leków pod względem częstości stosowania [5]. W badaniach portugalskich, w których 80,5% reakcji fotonadwrażliwości było spowodowanych przez NLPZ, odnotowano natomiast tylko jeden przypadek fotoalergicznego kontaktowego zapalenia skóry po miejscowo stosowanym ketoprofenie, co wiąże się z jego rzadkim używaniem w tym kraju [11]. W Polsce ketoprofen jest lekiem stosowanym często, zarówno w postaci preparatów do użytku wewnętrznego (tabletki, czopki, ampułki do iniekcji dożylnych i domięśniowych), jak i zewnętrznego (żele, maści). Ostatnio pojawiło się kilka doniesień o jego fotoalergicznym działaniu [12, 13], jednak większe badania oparte na analizie wyników testów fotopłatkowych nie są dostępne.
Procedura wykonywania testów fotopłatkowych nadal stwarza problemy, a zestawy do testowania fotoalergii nie są powszechnie dostępne. Co więcej, tylko u 7–20% chorych, u których przeprowadza się te testy, uzyskuje się wyniki o znaczeniu klinicznym, potwierdzające diagnozę fotoalergicznego kontaktowego zapalenia skóry [14, 15].
Wykazano występowanie reakcji krzyżowych między ketoprofenem i innymi pochodnymi arylopropionowymi, takimi jak kwas tiaprofenowy, suprofen, ibuproksam, pitekoprofen czy flurbiprofen, oraz środkami światłoochronnymi i innymi lekami zawierającymi benzofenon, np. fenofibrat [9, 10, 16, 17]. Struktura kwasu arylopropionowego wydaje się mieć małe znaczenie, ponieważ wiele NLPZ zawierających w budowie tę cząstkę (almiprofen, fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen czy naproksen) bardzo rzadko reaguje krzyżowo z ketoprofenem. Za główną determinantę antygenową w fotoalergii na ketoprofen uważa się benzofenon [10]. Część reakcji fotoalergicznych występujących u chorych z fotoalergią na ketoprofen dotyczy jednak cząstek niezawierających benzofenonu (pochodne dibenzoilometanu, tetrachlorosalicylanilidy, fentichlor) [1]. Ketoprofen ma także działanie fototoksyczne (może być przyczyną fałszywie dodatnich reakcji w testach fotopłatkowych) oraz może uczulać kontaktowo – reakcji kontaktowej zwykle towarzyszy zaostrzenie pod wpływem ekspozycji słonecznej [8]. Za reakcje fotonadwrażliwości po ketoprofenie odpowiedzialne jest głównie promieniowanie UVA. Działanie fototoksyczne ketoprofenu, ocenione w testach in vitro jako relatywnie wysokie, w warunkach in vivo okazało się być niskie [10]. Znaczące nasilenie osiągają przede wszystkim reakcje fotoalergiczne. Szacuje się, że ciężkie i nietypowe objawy kliniczne mogą dotyczyć prawie połowy (48%) pacjentów, często dochodzi do rozsiania i uogólnienia zmian skórnych (57%), u 47% chorych wymagana jest kortykosteroidoterapia ogólna, a u 26% hospitalizacja [8]. Po zaprzestaniu aplikacji ketoprofenu nadmierna reaktywność na promieniowanie ultrafioletowe może utrzymywać się do kilku tygodni. Prawdopodobnie zależy to od retencji cząstki leku w naskórku, która wynosi co najmniej 17 dni [1].
U przedstawionych pacjentów obraz kliniczny może przemawiać za polekową reakcją fotoalergiczną. Objawy chorobowe o charakterze wypryskowym rozwinęły się w trakcie stosowania ketoprofenu, co sugeruje jego udział jako czynnika etiologicznego. U pierwszej chorej, podczas ogólnego stosowania leku, osutka wystąpiła w okolicach odsłoniętych (twarz, szyja, dekolt, ręce i przedramiona). W drugim przypadku zmiany skórne stwierdzono w miejscach, gdzie jednocześnie doszło do aplikacji leku (stawy rąk) i ekspozycji na słońce. Rozpoznanie wyprysku potwierdzono badaniem histopatologicznym. Pacjentki nie wyraziły zgody na testy fotopłatkowe, co w pełni pozwoliłoby zdiagnozować czynnik fotoalergizujący. Ponieważ pierwsza pacjentka stosowała jednocześnie enalapril i atenolol, nie można wykluczyć udziału tych leków jako ewentualnych czynników etiologicznych. Dotychczas nie ma doniesień dotyczących fotonadwrażliwości związanej z atenololem, natomiast opisano pojedyncze przypadki zmian skórnych wywołanych przez słońce po stosowaniu inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę, w tym enalaprilu, które klinicznie przedstawiały obraz reakcji liszajopodobnych [18–20]. Ostra reakcja wypryskowa u jednej z pacjentek, która wystąpiła w 2. tygodniu po rozpoczęciu leczenia ketoprofenem, wydaje się wskazywać, że właśnie ten lek był u niej odpowiedzialny za odczyn fotoalergiczny. Ze względu na nasilenie zmian chorobowych w obu prezentowanych przypadkach konieczne było zastosowanie kortykosteroidów ogólnie i miejscowo.
Podsumowując, obserwacje własne dotyczące dwóch pacjentek oraz przegląd piśmiennictwa pozwalają na sformułowanie wniosku, że stosowanie ketoprofenu w okresie zwiększonego nasłonecznienia może wiązać się z ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, najprawdopodobniej fotoalergicznych.

Piśmiennictwo
1. Goossens A.: Photoallergic contact dermatitis. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2004, 20, 121-125.
2. Lee P.A., Freeman S.: Photosensitivity: the 9-year experience at a Sydney contact dermatitis clinic. Australas J Dermatol 2002, 43, 289-292.
3. Bryden A.M., Moseley H., Ibbotson S.H., Chowdhury M.M., Beck M.H., Bourke J. i inni: Photopatch testing of 1155 patients: results of the U.K. multicentre photopatch study group. Br J Dermatol 2006, 155, 737-747.
4. Bruynzeel D.P., Ferguson J., Andersen K., Gonçalo M., English J., Goossens A. i inni: European Taskforce for Photopatch Testing. Photopatch testing: a consensus methodology for Europe. J Eur Acad Dermatol Venerol 2004, 18, 679-682.
5. Devleeschouwer V., Roelandts R., Garmyn M., Goossens A.: Allergic and photoallergic contact dermatitis from ketoprofen: results of (photo) patch testing and follow-up of 42 patients. Contact Dermatitis 2008, 58, 159-166.
6. de la Cuadra-Oyanguren J., Pérez-Ferriols A., Lecha-Carrelero M., Giménez-Arnau A.M., Fernández-Redondo V., Ortiz de Frutos F.J. i inni: Results and assessment of photopatch testing in Spain: towards a new standard set of photoallergens. Actas Dermosifiliogr 2007, 98, 96-101.
7. Diaz R.L., Gardeazabal J., Manrique P., Ratón J.A., Urrutia I., Rodríguez-Sasiain J.M. i inni: Greater allergenicity of topical ketoprofen in contact dermatitis confirmed by use. Contact Dermatitis 2006, 54, 239-243.
8. Matthieu L., Meuleman L., Van Hecke E., Blondeel A., Dezfoulian B., Constandt L. i inni: Contact and photocontact allergy to ketoprofen. The Belgian experience. Contact Dermatitis 2004, 50, 238-241.
9. Hindsén M., Zimerson E., Bruze M.: Photoallergic contact dermatitis from ketoprofen in southern Sweden. Contact Dermatitis 2006, 54, 150-157.
10. Matsushita T., Kamide R.: Five cases of photocontact dermatitis due to topical ketoprofen: photopatch testing and cross-reaction study. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2001, 17, 26-31.
11. Cardoso J.C., Canelas M.M., Gonçalo M., Figueiredo A.: Photopatch testing with an extended series of photoallergens: a 5-year study. Contact Dermatitis 2009, 60, 325-329.
12. Broniarczyk-Dyła G., Urysiak-Czubatka I.: Niepożądane objawy skórne po niesteroidowych lekach przeciwzapalnych. Post Dermatol Alergol 2007, 6, 274-281.
13. Czarnecka A., Wąsik-Kuprianowicz A., Hryncewicz- -Gwóźdź A.: Fotokontaktowe zapalenie skóry spowodowane zewnętrznym stosowaniem ketoprofenu. Materiały XXI Sympozjum „Choroby alergiczne skóry”, Piła 25–27 października 2007 r.
14. Rodríguez E., Valbuena M.C., Rey M., Porras de Quintana L.: Causal agents of photoallergic contact dermatitis diagnosed in the national institute of dermatology of Colombia. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2006, 22, 189-192.
15. Yazici A.C., Baz K., Ikizoglu G., Kokturk A., Uzumlu H., Tataroglu C.: Celecoxib-induced photoallergic drug eruption. Int J Dermatol 2004, 43, 459-461.
16. Valenzuela N., Puig L., Barnadas M.A., Alomar A.: Photocontact dermatitis due to dexketoprofen. Contact Dermatitis 2002, 47, 237.
17. López-Abad R., Paniagua M.J., Botey E., Gaig P., Rodriguez P., Richart C.: Topical dexketoprofen as a cause of photocontact dermatitis. J Investig Allergol Clin Immunol 2004, 14, 247-249.
18. O’Reilly F.M., McKenna D., Murphy G.M.: Is monochromatic irradiation testing useful in the differentiation of drug-induced photosensitivity from chronic actinic dermatitis? Clin Exp Dermatol 1999, 24, 118-121.
19. Rodríguez Granados M.T., Abalde T., García Doval I., De la Torre C.: Systemic photosensitivity to quinapril. J Eur Acad Dermatol Venerol 2004, 18, 389-390.
20. Kanwar A.J., Dhar S., Ghosh S.: Photosensitive lichenoid eruption due to enalapril. Dermatology 1993, 187, 80.