Skórne manifestacje w przebiegu autoimmunologicznego zespołu niedoczynnoœci wielogruczołowej typu 1 – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa

Wprowadzenie

Autoimmunologiczne zespoły wielogruczołowe (ang. autoimmune polyglandular syndromes – APS) stanowią grupę rzadkich chorób charakteryzujących się współwystępowaniem niedoczynności kilku gruczołów wydzielania wewnętrznego o podłożu autoimmunologicznym. Według klasyfikacji Neufeld i wsp. opierającej się na obrazie klinicznym wyróżnia się cztery główne typy poliendokrynopatii uwarunkowanych autoimmunologicznie [1].
Autoimmunologiczny zespół niedoczynności wielogruczołowej typu 1 (ang. autoimmune polyglandular syndrome type 1 – APS-1), inaczej nazywany autoimmunologicznym zespołem wielogruczołowym z kandydozą i dystrofią ektodermalną (ang. autoimmune polyglandular-candidiasis-ectodermal dystrophy – APECED, syn. zespół Whitakera, postać młodzieńcza), jest definiowany jako obecność przynajmniej dwóch z trzech narządowo swoistych chorób: przewlekłej kandydozy błon śluzowych i skóry i/lub autoimmunologicznej niedoczynności przytarczyc, i/lub niedoczynności kory nadnerczy (choroby Addisona) [2]. Jeśli u rodzeństwa stwierdzono zespół APS-1, do rozpoznania wystarczy spełnienie jednego kryterium [3]. Zespół APS-2 to współwystępowanie choroby Addisona i autoimmunologicznej choroby gruczołu tarczowego – najczęściej zapalenia tarczycy typu Hashimoto, któremu dodatkowo może towarzyszyć cukrzyca typu 1. W zespole APS-3 nie stwierdza się zaburzeń kory nadnerczy i/lub przytarczyc, natomiast choroba tarczycy jest jego istotnym składnikiem. Choroba Addisona i pozostałe możliwe kombinacje chorób o patogenezie autoreaktywnej, które nie zostały uwzględnione w zespołach APS 1–3, tworzą czwarty, ostatni typ schorzenia [2]. W badaniu przeprowadzonym przez Betterle’a i wsp. z udziałem 317 włoskich pacjentów z rozpoznaną chorobą Addisona rozkład częstości poliendokrynopatii wielogruczoowej przedstawiał się następująco: APS-1 – 13% pacjentów, APS-2 – 41%, a APS-4 – 5% [4].
Zespół APECED jest schorzeniem bardzo rzadkim. Szacuje się, że zachorowalność wynosi 1 : 69 000 populacji na świecie, natomiast w Polsce – 1 : 129 000 [5]. Zdecydowanie częściej występuje w populacji Żydów pochodzenia irańskiego, osiągając częstość 1 : 9000, oraz u mieszkańców Finlandii i Sardynii [6–8].
Przyczyną zespołu APECED jest mutacja genu kontrolującego tolerancję immunologiczną (ang. autoimmune regulator – AIRE), zlokalizowanego na ramieniu długim chromosomu 21 (21q22.3) [9]. Zespół APS-1 jest przykładem rzadkiej grupy monogenowych chorób autoimmunologicznych [10]. Ekspresja genu AIRE zachodzi głównie w komórkach nabłonkowych części rdzennej grasicy (mTEC), gdzie odgrywa istotną rolę w indukcji tolerancji limfocytów T poprzez usunięcie subpopulacji limfocytów z wysokim powinowactwem do autoantygenów, mogących mediować początek procesu autoimmunologicznego [10, 11]. Ponadto produkt genu AIRE jest proteiną proapoptyczną, biorącą udział w pozytywnej selekcji limfocytów T-regulatorowych (Treg) wyspecjalizowanych w utrzymywaniu homeostazy układu immunologicznego [12].
Zespół APS-1 jest dziedziczony w sposób autosomalny recesywny i uwarunkowany jedną z ponad 100 opisanych mutacji [8, 13]. Najczęstsza jest mutacja nonsensowna typu fińskiego p.R257X, obserwowana również w przeważającej części (71%) polskiej populacji pacjentów z zespołem APECED [5, 9].
W większości przypadków pierwsze objawy kliniczne zespołu APS-1 pojawiają się w dzieciństwie. Pacjenci z klasyczną triadą Whitakera (kandydoza, niedoczynność przytarczyc i nadnerczy) stanowią 50% chorych [8]. Schorzenia najczęściej rozwijają się w następującej kolejności: kandydoza skóry i błon śluzowych do 5. roku życia, następnie niedoczynność przytarczyc (przed ukończeniem 10 lat) i choroba Addisona, zwykle do 15. roku życia [4]. Spektrum objawów chorobowych zespołu APECED tworzą dodatkowo inne dermatozy, takie jak: łysienie, bielactwo, dystrofia paznokci, ponadto hipoplazja szkliwa, zwyrodnienie rogówki oraz szereg schorzeń układowych, m.in. hipogonadyzm pierwotny, niedoczynność przysadki, autoimmunologiczne choroby wątroby i tarczycy, zespoły złego wchłaniania, niedokrwistość złośliwa, glomerulopatie, asplenia, miopatia czy encefalopatia [8]. W tabeli 1 zbiorczo przedstawiono najważniejsze cechy zespołu APS-1.

Cel pracy

Przedstawienie chorej z wieloletnim wywiadem APS-1, u której oprócz klasycznej triady objawów obecne były bielactwo, łysienie oraz hipoplazja szkliwa i paznokci.

Opis przypadku

Pacjentka, lat 43, z wieloletnim wywiadem APS-1 została przyjęta do Kliniki Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku (UMB) z powodu trwającego od 2 miesięcy nasilenia objawów kandydozy jamy ustnej oraz braku poprawy w leczeniu ambulatoryjnym. Pierwszymi manifestacjami klinicznymi poliendokrynopatii APS-1 były troficzne zmiany paznokci rąk i stóp oraz uogólniony napad drgawkowy w pierwszym roku życia pacjentki. W wieku 8 lat zaczęły się powtarzać toniczne skurcze całego ciała, dodatkowo dołączył się światłowstręt i opadanie powiek, co sugerowało tężyczkę utajoną. Chora była hospitalizowana w Klinice Neurologii Dziecięcej, gdzie rozpoznano rzekomą niedoczynność przytarczyc, włączono leczenie przeciwdrgawkowe oraz dietę bogatą w wapń z okresową poprawą. W tym samym czasie pojawiło się pierwsze ognisko łysienia plackowatego zlokalizowane w okolicy potylicznej. Po upływie 2 lat, podczas pobytu w Centrum Zdrowia Dziecka postawiono diagnozę pierwotnej niedoczynności przytarczyc. Do leczenia włączono preparaty wapnia i witaminy D3. W tym czasie pojawiły się również pierwsze objawy kandydozy w obrębie błon śluzowych jamy ustnej i sromu o charakterze białawych nalotów i nadżerek. Zmiany te miały tendencję do cyklicznych nawrotów, zwłaszcza w czasie antybiotykoterapii, po leczeniu stomatologicznym i w trakcie menstruacji. W wieku 18 lat do obrazu klinicznego dołączyły się pierwsze objawy bielactwa, początkowo zlokalizowane w obrębie skóry twarzy, rąk i stóp, które stopniowo się powiększały. Po upływie pół roku wystąpiło łysienie całkowite w obrębie skóry owłosionej głowy, a w niedługim czasie – łysienie uogólnione. W 26. roku życia, podczas hospitalizacji w Klinice Endokrynologii UMB u pacjentki rozpoznano APS-1. Ze względu na małe stężenie parathormonu w surowicy oraz masywne zwapnienia w ośrodkowym układzie nerwowym, nerkach i obu gałkach ocznych uwidocznione w badaniu tomografii komputerowej zintensyfikowano leczenie niedoczynności przytarczyc. W 37. roku życia pacjentka zaobserwowała ciemne zabarwienie skóry nieobjętej bielactwem. Podczas ponownego pobytu w Klinice Endokrynologii stwierdzono skrajnie małe stężenie kortyzolu w dobowym profilu, brak wolnego hormonu w moczu, całkowity brak rezerwy nadnerczowej w teście stymulacji z ACTH (hormon adrenokortykortopowy) – rozpoznano kolejne zaburzenie w przebiegu zespołu APS-1 (niewydolność kory nadnerczy) i rozpoczęto substytucję hormonu.
Przy przyjęciu do Kliniki stwierdzono wygładzoną, czerwoną błonę śluzową w obrębie jamy ustnej oraz obrzmiały język, na którego powierzchni obecne były białawe, rzekomobłoniaste naloty oraz rozległe nadżerki o sadłowatym dnie (ryc. 1). Zmianom towarzyszył ból, pieczenie nasilające się przy połykaniu pokarmów oraz chrypka. Ponadto w obrębie skóry twarzy, tułowia oraz części akralnych kończyn górnych i dolnych obserwowano rozległe ogniska bielactwa (ryc. 2). Płytki paznokciowe rąk i stóp były zmienione troficznie (ryc. 3).
W morfologii krwi obwodowej, badaniu ogólnym moczu, badaniach biochemicznych surowicy i badaniu radiologicznym klatki piersiowej nie stwierdzono odchyleń od stanu prawidłowego. W badaniu mikologicznym materiału pobranego z błony śluzowej jamy ustnej i grzbietu języka wykazano liczne drożdżaki Candida spp., natomiast badanie mikologiczne płytek paznokciowych rąk i stóp było ujemne. W badaniu immunologicznym pośrednim wykonanym metodą immunofluorescencji w surowicy pacjentki nie wykryto przeciwciał pemphigus i pemphigoid. W leczeniu stosowano flukonazol w dawce 100 mg/dobę oraz przeciwgrzybicze preparaty miejscowe i uzyskano poprawę – częściowe wygojenie się nadżerek i zmniejszenie dolegliwości bólowych (ryc. 4).

Omówienie

Od czasu opisania przez Thorpe’a i Handleya w 1929 roku współwystępowania niedoczynności przytarczyc i kandydozy złożony patomechanizm autoimmunologicznych poliendokrynopatii jest niewątpliwie lepiej poznany [14]. Zespół APS-1 wynika z defektu odpowiedzi komórkowej i dojrzewania limfocytów T, które nie zostały usunięte w procesie delecji klonalnej, u osób predysponowanych genetycznie [15]. Prowadzi to do destrukcyjnej reakcji immunologicznej mediowanej obecnością w krążeniu narządowo swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko licznym autoantygenom, takim jak enzymy wewątrzkomórkowe: 21-hydroksylaza, rzadziej 17-hydroksylaza, związane najczęściej z chorobą Addisona, fosfataza tyrozyny IA-2 – z cukrzycą typu 1, białko NALP5 (ang. NATCH leucine-rich-repeat protein) – powiązane z niedoczynnością przytarczyc i jajników [16]. W wielu przypadkach profil wykrywanych w surowicy autoprzeciwciał nie koreluje z obrazem klinicznym i nie pozwala na rozpoznanie choroby na podstawie samej ich obecności w surowicy [15]. Jednak w zespole APS-1 prawie wszyscy chorzy (98–100%) wytwarzają neutralizujące autoprzeciwciała przeciwko interferonowi (IFN)  oraz 2, bez względu na kliniczny przebieg choroby oraz czas wystąpienia poszczególnych składowych poliendokrynopatii [17–20]. Ponadto pojawienie się autoprzeciwciał poprzedza wystąpienie schorzeń autoimmunologicznych, a nawet kandydozy śluzówkowo-skórnej (ang. chronic mucocutaneous candidiasis – CMC), która zwykle jest pierwszą manifestacją zespołu [21]. Wolff i wsp. badali stężenie przeciwciał przeciwko IFN- oraz IFN-2 w surowicy dzieci z zespołem APS-1 (z potwierdzoną mutacją genu AIRE) i u 12 spośród 13 pacjentów już w 6. miesiącu życia stwierdzili ich podwyższone miano [19]. Z kolei Husebye i wsp. zaobserwowali, że przeciwciała przeciwko IFN- i IFN-2 mogą stanowić wczesny i uniwersalny biomarker choroby, a ich obecność w surowicy powinna zostać uwzględniona w kryteriach diagnostycznych zespołu APECED [22].
Kandydozę błony śluzowej jamy ustnej, która zawsze ma charakter przewlekły, nawracający i stanowi najczęstszą manifestację zespołu APS-1, obserwowano cyklicznie u niemal 100% pacjentów, natomiast u 60% chorych stanowiła ona pierwszy objaw poliendokrynopatii. Kandydoza języka dotyka średnio 71% pacjentów, natomiast lokalizacja w obrębie skóry gładkiej i przełyku jest znacznie rzadsza [8]. W jamie ustnej zmiany mogą mieć postać rzekomobłoniastą lub zanikową, często obecne są bolesne nadżerki [23]. Etiologia podatności na przetrwałe zakażenia Candida spp. długo była nieznana. Obecnie podejrzewa się, że limfocyty Th17 i ich cytokiny – interleukina 17A, 17F i 22 (IL-17A, IL-17F, IL-22), odgrywają główną rolę w mechanizmie odporności przeciwgrzybiczej poprzez indukcję produkcji peptydów przeciwbakteryjnych i rekrutację czynników chemotaktycznych dla neutrofilów [24]. W surowicy pacjentów z przewlekłą kandydozą skóry i błon śluzowych stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko IL-17A, IL-17F i IL-22 [18, 20, 25]. Lindh i wsp. zaobserwowali, że w ślinie pacjentów z zespołem APS-1 znajdują się przeciwciała w klasie IgA przeciwko miozynie 9. Stwierdzili również zmniejszone stężenie przeciwgrzybiczej proteiny – cystatyny SA – w porównaniu z grupą kontrolną [26]. Podobnie jak w przypadku przeciwciał przeciwko IFN, przeciwciała przeciwko IL-17A, IL-17F i IL-22 poprzedzają diagnozę zespołu APECED i utrzymują się w surowicy pacjentów w wysokim mianie przez wiele lat. Kisand i wsp. zauważyli, że liczba wydzielanych cytokin koreluje odwrotnie z mianem homologicznych przeciwciał [18]. Przewlekła kandydoza błon śluzowych i skóry może stanowić izolowaną jednostkę chorobową, bez podłoża autoimmunologicznego. W 2015 roku Ling i wsp. odkryli, że dziedziczony w sposób autosomalny recesywny niedobór IL-17A jest przyczyną podatności na infekcje Candida w izolowanym CMC, co potwierdza hipotezę o zasadniczym znaczeniu tej cytokiny w etiologii choroby [27]. W piśmiennictwie znane jest doniesienie o wywołaniu przewlekłej infekcji drożdżakowej podczas terapii z użyciem przeciwciał przeciwko IL-17A u pacjenta z łuszczycą [28].
Dotychczas nie opracowano jednolitego schematu postępowania terapeutycznego u pacjentów z przewlekłą kandydozą śluzówkowo-skórną. Podstawą leczenia jest stosowanie leków doustnych, takich jak flukonazol (100 mg/dobę) lub itrakonazol (100–200 mg/dobę), przez 2–4 tygodni w połączeniu z terapią miejscową (zawiesina z nystatyną, fiolet gencjany w 2-procentowym roztworze wodnym czy mikonazol w żelu) [29]. W piśmiennictwie istnieją jednak doniesienia o wzrastającej oporności grzybów drożdżopodobnych z gatunku C. albicans na flukonazol u pacjentów z zespołem APECED [30, 31]. Kamai i wsp. wykazali, że przyczyną tego zjawiska jest zależny od ATP czynny mechanizm zmniejszonego gromadzenia leku w komórce drożdży [31]. Z kolei Rautemaa i wsp. nie stwierdzili oporności na posakonazol, worykonazol, amfoterycynę B oraz echinokandyny w żadnej z 43 kolonii C. albicans wyizolowanych od 23 pacjentów z zespołem APS-1 [30]. W piśmiennictwie znane są ponadto pojedyncze doniesienia o skuteczności terapii z użyciem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor – G-CSF) [32]. Autoimmunologiczne podłoże przewlekłej kandydozy skóry i błon śluzowych w zespole APECED jest niewątpliwie kolejnym wyzwaniem w leczeniu. Kisand i wsp. rozważali jako hipotetyczne opcje terapeutyczne stosowanie dożylnych immunoglobulin o stosunkowo szerokim zakresie działania immunosupresyjnego, agonistów receptora IL-22, a nawet wczesne usunięcie grasicy [18]. Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych jest ponadto jednym z czynników ryzyka rozwoju raka kolczystokomórkowego jamy ustnej oraz przełyku [33–35].
Łysienie plackowate i bielactwo nabyte są dermatozami o podłożu autoimmunologicznym i poza kandydozą wchodzą również w skład objawów chorobowych zespołu APECED. Łysienie plackowate dotyczy 29–32% pacjentów z zespołem APS-1, co stanowi drugie pod względem częstości występowania schorzenie dermatologiczne w tej chorobie. Zwykle pojawia się między 3. a 30. rokiem życia. Początkowo ma charakter ograniczony, a następnie w większości przypadków obejmuje wszystkie typy włosów, co prowadzi do łysienia uogólnionego [36], tak jak to było w przypadku przedstawionej pacjentki.
Kolejną, trzecią z najczęściej obserwowanych dermatoz w zespole APECED jest bielactwo, które występuje znacznie częściej (8–15%) u chorych z tą poliendokrynopatią niż w populacji ogólnej (0,5–2%) [37, 38]. Pierwsze ogniska depigmentacji pojawiają się zwykle w pierwszej dekadzie życia (pomiędzy 1. miesiącem życia a 15. rokiem życia) [36]. U naszej pacjentki pierwsze plamy bielacze pojawiły się w 18. roku życia. Amerio i wsp. stwierdzili, że bielactwo w przebiegu zespołu APS-1 najczęściej współistnieje z autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, niedokrwistością złośliwą oraz łysieniem plackowatym [39]. W 2001 roku Hedstrand i wsp. zidentyfikowali w surowicy pacjentów z zespołem APECED krążące autoprzeciwciała skierowane przeciwko czynnikom transkrypcyjnym SOX9 i SOX10, które były obecne u 63% badanych pacjentów. Dodatkowo stwierdzili, że zwiększona immunoreaktywność przeciwko antygenom SOX9 i SOX10 koreluje z bielactwem i łysieniem plackowatym u pacjentów z tą poliendokrynopatią, natomiast przeciwciała przeciwko SOX10 występują również u pacjentów z bielactwem idiopatycznym, niezwiązanym z zespołami niedoczynności wielogruczołowej [38]. W piśmiennictwie istnieją pojedyncze doniesienia o współistnieniu APS-1 z zapaleniem naczyń, łuszczycą i pokrzywką przewlekłą [40–42]. W 2006 roku Collins i wsp. ocenili częstość występowania poszczególnych dermatoz u 18 pacjentów z zespołem APECED. Przewlekła kandydoza skóry i błon śluzowych wystąpiła u 100% chorych, drożdżyca paznokci u 72%, łysienie plackowate u 33%, natomiast bielactwo nabyte u 11% pacjentów. W przypadku dwóch pacjentów diagnoza zespołu APECED została postawiona na podstawie manifestacji dermatologicznych i potwierdzona obecnością mutacji w genie AIRE. Spośród 18 pacjentów u 10 CMC była objawem poprzedzającym ustalenie rozpoznania zespołu APS-1. Z kolei łysienie i bielactwo zwykle pojawiają się później, mogą więc być związane z cięższym przebiegiem poliendokrynopatii. Ponadto Collins i wsp. zauważyli, że termin „dystrofia ektodermalna” może być mylący, ponieważ defekty tego listka zarodkowego, występujące w zespole APECED, mogą mieć charakter wtórny [43].

Podsumowanie

Rzadkie występowanie autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych, ich złożona etiologia oraz zróżnicowany, zmienny obraz kliniczny stanowią poważne wyzwanie diagnostyczno-terapeutyczne. Ostateczne rozpoznanie zespołu z reguły jest znacznie opóźnione w stosunku do pierwszych objawów choroby, podobnie jak było w przypadku przedstawionej pacjentki. Niezbędna jest czujność dermatologa, ponieważ objawy dermatologiczne zwykle wyprzedzają schorzenia endokrynologiczne, często zagrażające życiu. Na podstawie opisanego przypadku oraz przeglądu dostępnego piśmiennictwa konieczne jest rozważne, dynamiczne, wielospecjalistyczne postępowanie u pacjentów z zespołem APS-1 w celu monitorowania skuteczności leczenia i wczesnego wykrywania kolejnych jego składowych.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Neufeld M.B., Blizzard R.M.: Polyglandular autoimmune diseases. [w:] Symposium on autoimmune aspects of endocrine disorders. A. Pinchera, D. Doniach, G.H. Fenzi, L. Baschieri (red.). Academic Press, New York 1980, 357-365.
2. Betterle C., Zanchetta R.: Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Acta Biomed 2003, 74, 9-33.
3. Proust Lemoine E., Wemeau J.L.: APECED syndrome or autoimmune polyendocrine syndrome type 1. Presse Med 2008, 37, 1158-1171.
4. Betterle C., Dal Pra C., Mantero F., Zanchetta R.: Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoantigens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr Rev 2002, 23, 327-364.
5. Stolarski B., Pronicka E., Korniszewski L., Pollak A., Kostrzewa G., Rowińska E. i inni: Molecular background of polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome in a Polish population: novel AIRE mutations and an estimate of disease prevalence. Clin Genet 2006, 70, 348-354.
6. Zlotoroga J., Shapiro M.S.: Polyglandular autoimmune syndrome type I among Iranian Jews. J Med Genet 1992, 29, 824-826.
7. Rosateli M.C., Meloni A., Devoto M., Cao A., Scott H.S., Peterson P. i inni: A common mutation in Sardinian autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy patients. Human Genet 1998, 103, 428-434.
8. Ahonen P., Myllarniemi S., Sipila I., Perheentupa J.: Clinical variation of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N Engl J Med 1990, 322, 1829-1836.
9. Nagamine K., Peterson P., Scott H.S., Kudoh J., Minoshima S., Heino M. i inni: Positional cloning of the APECED gene. Nat Genet 1997, 17, 339-340.
10. Su M.A., Anderson M.S.: Monogenic autoimmune diseases: insights into self-tolerance. Pediatr Res 2009, 65, 20-25.
11. Chan A.Y., Anderson M.S.: Central tolerance to self revealed by the autoimmune regulator. Ann N Y Acad Sci 2015, 1356, 80-89.
12. Kekalainen E., Tuovinen H., Joensuu J., Gylling M., Franssila R., Pontynen N. i inni: A defect of regulatory T cells in patients with autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. J Immunol 2007, 178, 1208-1215.
13. Mora M., Hanzu F.A., Pradas-Juni M., Aranda G.B., Halperin I., Puig-Domingo M. i inni: New splice site acceptor mutation in AIRE gene in autoimmune polyendocrine syndrome type 1. PLoS One 2014, 9, 101616.
14. Thorpe E.S., Handley H.E.: Chronic tetany and chronic mycelial stomatitis in a child with aged 4 and half years. Am J Dis Child 1929, 38, 493-495.
15. Kluger N., Ranki A., Krohn K.: APECED: is this a model for failure of T cell and B cell tolerance? Front Immunol 2012, 3, 232.
16. De Martino L., Capalbo D., Improda N., D’ Elia F., Di Mase R., D’Assante R. i inni: APECED: a paradigm of complex interactions between genetic background and susceptibility factors. Front Immunol 2013, 4, 331.
17. Meloni A., Furcas M., Cetani F., Marcocci C., Falorni A., Perniola R. i inni: Autoantibodies against type I interferons as an additional diagnostic criterion for autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93, 4389-4397.
18. Kisand K., Lilic D., Casanova J.L., Peterson P., Meager A., Willcox N.: Mucocutaneous candidiasis and autoimmunity against cytokines in APECED and thymoma patients: clinical and pathogenetic implications. Our J Immune 2011, 41, 1517-1527.
19. Wolff A.S., Sarkadi A.K., Maródi L., Karner J., Orlova E., Oftedal B.E.: Anti-cytokine autoantibodies preceding onset of autoimmune polyendocrine syndrome type I features in early childhood. J Clin Immunol 2013, 33, 1341-1348.
20. Sarkadi A.K., Taskó S., Csorba G., Tóth B., Erdos M., Maródi L.: Autoantibodies to IL-17A may be correlated with the severity of mucocutaneous candidiasis in APECED patients. J Clin Immunol 2014, 34, 181-193.
21. Meager A., Visvalingam K., Peterson P., Moll K., Murumagi A., Krohn K. i inni: Anti-interferon autoantibodies in autoimmune polyendocrinopathy syndrome type 1. PLoS Med 2006, 3, 289.
22. Husebye E.S., Perheentupa J., Rautemaa R., Ksmpe O.: Clinical manifestations and management of patients with autoimmune polyendocrine syndrome type 1. J Intern Med 2009, 265, 514-529.
23. Olczak-Kowalczyk D., Malinowska A., Heropolitańska-Pliszka E., Sławińska-Krasuska E.: Zmiany patologiczne w jamie ustnej w autoimmunologicznych zespołach wielogruczołowych. Czas Stomatol 2010, 63, 600-609.
24. Kisand K., Peterson P.: Autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermal dystrophy and other primary immunodeficiency diseases help to resolve the nature of protective immunity against chronic mucocutaneous candidiasis. Curt Opin Pediatr 2013, 25, 715-721.
25. Puel A., Doffinger R., Natividad A., Chrabieh M., Barcenas-Morales G., Picard C. i inni: Autoantibodies against IL-17A, IL-17F, and IL-22 in patients with chronic mucocutaneous candidiasis and autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Exp Med 2010, 207, 291-297.
26. Lindh E., Brannstrom J., Jones P., Wermeling F., Hassler S., Betterle C. i inni: Autoimmunity and cystatin SA1 deficiency behind chronic mucocutaneous candidiasis in autoimmune polyendocrine syndrome type 1. J Autoimmunol 2013, 42, 1-6.
27. Ling Y., Cypowyj S., Aytekin C., Galicchio M., Camcioglu Y., Nepesov S. i inni: Inherited IL-17RC deficiency in patients with chronic mucocutaneus candidiasis. J Exp Med 2015, 212, 619-631.
28. Whibley N., Tritto E., Traggiai E., Kolbinger F., Moulin P., Brees D. i inni: Antibody blockade of IL-17 family cytokines in immunity to acute murine oral mucosal candidiasis. J Leukoc Biol 2016, 99, 1153-1164.
29. Maleszka R.: Zakażenia grzybicze w ambulatoryjnej praktyce dermatologicznej. Dermatol Dypl 2016, 7, 10-22.
30. Rautemaa R., Richardson M., Pfaller M., Perheentupa J., Saxen H.: Reduction of fluconazole susceptibility of Candida albicans in APECED patients due to long-term use of ketoconazole and miconazole. Stand J Infect Dis 2008, 40, 904-907.
31. Kamai T., Maebashi K., Kudoh M., Makimura K., Naka W., Uchida K. i inni: Characterization of mechanisms of fluconazole resistance in a Candida albicans isolate from a Japanese patient with chronic mucocutaneous candidiasis. Microbiol Immunol 2004, 48, 937-943.
32. van de Veerdonk F.L., Koenen H.J., van der Velden W.J, van der Meer J.W., Netea M.G.: Immunotherapy with G-CSF in patients with chronic mucocutaneous candidiasis. Immunol Lett 2015, 167, 54-56.
33. Bockle B.C., Wilhelm M., Muller H., Gotsch C., Sepp N.T.: Oral mucous squamous cell carcinoma – an anticipated consequence of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED). J Am Acad Dermatol 2010, 62, 864-868.
34. Koch D., Lilic D., Carmichael A.J.: Autosomal dominant chronic mucocutaneous candidiasis and primary hypothyroidism complicated by oesophageal carcinoma. Clin Exp Dermatol 2009, 34, 818-820.
35. Rautemaa R., Hietanen J., Niissalo S., Pirinen S., Perheentupa J.: Oral and oesophageal squamous cell carcinoma – a complication or component of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED, APS-I). Oral Oncol 2007, 43, 607-613.
36. Betterle C., Greggio N.A., Volpato M.: Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab 1998, 83, 1049-1055.
37. Pastuszka M., Kozłowska M., Krzysiek J., Skrzypczyk M., Kaszuba A.: Podłoże immunologiczne u pacjentów z bielactwem nabytym. Dermatol Prakt 2015, 39, 5-8.
38. Hedstrand H., Ekwall O., Olsson M.J., Landgren E., Kemp E.H., Weetman A.P. i inni: The transcription factors SOX9 and SOX10 are vitiligo autoantigens in autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Biol Chem 2001, 276, 35390-35395.
39. Amerio P., Di Rollo D., Carbone A., Auriemma M., Marra M.E., De Remigis P.: Polyglandular autoimmune diseases in a dermatological clinical setting: vitiligo-associated autoimmune diseases. Eur J Dermatol 2010, 20, 354-358.
40. Improda N., Capalbo D., Cirillo E., Cerbone M., Esposito A., Pignata C. i inni: Cutaneous vasculitis in patients with autoimmune polyendocrine syndrome type 1: report of case and brief review of the literature. BMC Pediatrics 2014, 14, 272.
41. Cayir A., Engin R.I., Turan M.I., Pala E.: Psoriasis vulgaris and autoimmune polyendocrine syndrome type 1: a case report. J Pediatr Endocrinol Metab 2014, 27, 791-793.
42. Lundberg C., Martinez B., Banks T.A.: Expanding the spectrum: chronic urticaria and autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy. Ann Allergy Asthma Immunol 2015, 114, 353-354.
43. Collins S.M., Dominguez M., Ilmarinen T., Costigan C., Irvine A.D.: Dermatological manifestations of autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome. Br J Dermatol 2006, 154, 1088-1093.

Otrzymano: 21 IV 2016 r.
Zaakceptowano: 26 VI 2016 r.