Skuteczne i bezpieczne miejscowe leczenie glikokortykosteroidami u dzieci – fakty i kontrowersje

Glikokortykosteroidowe hormony kory nadnerczy (GKS) stanowią bardzo ważną grupę leków w nowoczesnej medycynie. Do lecznictwa dermatologicznego zostały wprowadzone w 1952 r. przez Suzberga i Wittena [1], którzy wykazali przydatność terapeutyczną hydrokortyzonu w miejscowej aplikacji naskórnej. Był to rewolucyjny przełom w terapii dermatoz, a jej historię zaczęto dzielić na dwa okresy – przed i po sterydach (before and after steroids) [2].
Cechą wspólną wszystkich GKS jest ich budowa, na którą składa się 17 atomów węgla połączonych w 4 pierścienie oraz łańcuch boczny. Dzięki modyfikacjom zarówno w obrębie pierścieni, jak i łańcucha bocznego uzyskano cząsteczki charakteryzujące się coraz lepszym działaniem terapeutycznym przy jednoczesnej redukcji możliwości wystąpienia objawów niepożądanych [3] (ryc. 1). Wysoka lipofilność GKS powoduje, że z łatwością przechodzą one przez fosfolipidową błonę komórkową i łączą się ze swoistym receptorem cytoplazmatycznym [4]. Receptory te są zablokowane przez tzw. białka szoku cieplnego (heat shock proteins) i nie mają zdolność do przemieszczania się w obrębie komórki. Po przyłączeniu GKS do receptora (I faza) dochodzi do dysocjacji białek blokujących i kompleks receptor – GKS przemieszcza się do jądra komórkowego (faza II). Efektem jest pływ na transkrypcję mRNA, co prowadzi do zmniejszenia ekspresji cząstek przylegania, ograniczenia migracji limfocytów T, komórek Langerhansa i granulocytów, obniżenia syntezy cytokin prozapalnych i pobudzenia syntezy lipokortyn [5, 6]. Ponadto GKS obniżają stężenie histaminy poprzez zmniejszenie liczby i aktywności komórek tucznych [7], a także hamują aktywność syntezy tlenku azotu, kolejnego mediatora zapalnego [8].
Szeroki i złożony mechanizm działania GKS powoduje, że mają one wielokierunkowe działania miejscowe: przeciwzapalne, antyproliferacyjne, immunosupresyjne oraz kurczące naczynia skóry. Dlatego też stosowane są w leczeniu dermatoz zapalnych, głównie wyprysku kontaktowego i atopowego, odczynów po ukąszeniach, łuszczycy, liszaja płaskiego i chorób autoimmunologicznych skóry. Przeciwwskazane są w terapii miejscowej chorób infekcyjnych skóry, nowotworowych i przebiegających z zanikiem.
Miejscowe GKS są dostępne w wielu podłożach. Na zmiany sączące stosuje się aerozole i kremy, na suche ogniska z objawami zliszajowacenia – maści. Lotiony i żele okazują się szczególnie przydatne w obrębie skóry owłosionej. Dostępne są również preparaty z dodatkiem antybiotyków i substancji przeciwgrzybiczych stosowane w celu hamowania wtórnych zakażeń, kwasu salicylowego nasilającego penetrację na skutek działania keratolitycznego oraz witaminy D3 wzmagającej działanie antyproliferacyjne.
Preparaty GKS aplikowane na skórę mogą być przyczyną powikłań miejscowych [9] (tab. 1) i ogólnoustrojowych. Spektrum układowych działań niepożądanych nie różni się od działań obserwowanych przy stosowaniu ogólnym GKS [10] – dotyczy to szczególnie zahamowania wzrostu oraz rozwoju zespołu Cushinga [11]. Wykazano, że skłonność do powikłań ogólnych jest związana z anomaliami strukturalnymi w obrębie genu kodującego receptor dla GKS. Z tego powodu ok. 6,6% populacji jest szczególnie podatna na rozwój takich powikłań, podczas gdy 2,3% jest bardzo odporna [9].
Podstawą bezpiecznej miejscowej glikokortykosteroidoterapii są trzy fundamentalne zasady: właściwy dobór siły działania leku, jego dawki i sposobu aplikacji. Postępowanie zależy od charakteru zmian skórnych, ich lokalizacji i wieku pacjenta [12].
Siłę działania miejscowych GKS określa się na podstawie oceny ich zdolności do obkurczania naczyń [13]. Wyróżniono VII klas, gdzie I klasa to GKS o bardzo dużej sile działania, II – o dużej sile działania, III–V – o średniej sile działania, VI i VII – o małej sile działania (tab. 2) [14].
Ze względu na fizjologiczne cienką warstwę rogową w obrębie twarzy, pach, pachwin i krocza penetracja przezskórna GKS w tych okolicach jest szczególnie duża, 3-krotnie większa niż na przedramieniu [15]. Kolejnymi czynnikami ułatwiającymi przenikanie są miejscowy ostry stan zapalny, szczególnie na dużych powierzchniach, oraz obecność licznych gruczołów łojowych i mieszków włosowych (skóra owłosiona). Na proces ten istotny wpływ ma także rodzaj podłoża preparatu. Najintensywniej penetrują GKS na maściowych podłożach tłuszczowych, a zjawisko to zmniejsza się w zależności od postaci: lipokrem – krem – emulsja – lotion, i jest najmniejsze dla aerozoli. Proces ten może nasilić szczelny opatrunek w obrębie aplikacji (tzw. okluzja), który niekiedy świadomie wykorzystuje się w celu maksymalnego zwiększenia siły działania leku.
Za credo długości czasu aplikacji GKS może służyć sentencja prof. Ringa, który stwierdził, że powinna być ona „tak krótka, jak to możliwe, i tak długa, jak to konieczne” [16]. Glikokortykosteroidy stosuje się na niewielkie powierzchnie 1–2 razy dziennie. Wielokrotna aplikacja GKS w ciągu doby może doprowadzić do zablokowania receptorów komórkowych dla tych leków i jest przyczyną paradoksalnego braku reakcji na leczenie, a także zwiększa ryzyko występowania powikłań. W miarę uzyskiwania poprawy preparaty o dużej sile działania (stosowane raz dziennie) należy zastąpić słabiej działającymi. W opisanych wyżej miejscach szczególnie wrażliwych i w terapii przewlekłej (powyżej 14 dni) nie zaleca się stosowania preparatów silniejszych niż IV klasa. Aplikuje się je 2 razy w tygodniu, w terapii naprzemiennej z obojętnymi podłożami. Terapia przerywana jest możliwa, gdyż mieszki włosowe i gruczoły łojowe są rezerwuarem GKS. Stopniowa redukcja siły działania i częstości stosowania GKS zapobiega ponadto wystąpieniu rebound phenomenon, który polega na szybkim nawrocie zmian skórnych.
Wskazane jest także miejscowe stosowanie emolientów, które wspomagają przenikanie GKS, co umożliwia zmniejszenie ich dawki. Łącząc się w przestrzeniach międzykomórkowych z cząsteczkami GKS, które nie związały się ze swoistym receptorem glikokortykosteroidowym, emolienty zmniejszają ponadto ryzyko wystąpienia powikłań posteroidowych [17]. Jeżeli stosowane GKS mają postać kremu, emolienty aplikuje się 15 minut przed GKS, a w przypadku maści – 15 minut po nich [18].
W trakcie przewlekłej terapii miesięczna aplikacja GKS nie powinna przekraczać 15 g u dzieci najmłodszych, 30 g u dzieci starszych, 60 g u młodzieży i 90 g u dorosłych [12]. Ilość zużytego preparatu szacuje się, stosując tzw. miarę czubka palca (finger-tip unit – FTU), która zakłada, że w obrębie paliczka dystalnego palca wskazującego mieści się 5 mm maści, co odpowiada 500 mg. Na posmarowanie u dorosłych twarzy i szyi, tułowia z brzuchem, pleców, kończyny górnej, ręki, kończyny dolnej i stopy potrzeba odpowiednio: 2,5, 6,5, 6,8, 3,3, 1,2, 5,8 i 1,8 FTU maści [19]. Dla dzieci orientacyjne przeliczenie na FTU przestawiono w tabeli 3.
Pacjenci leczeni miejscowo GKS powinni unikać ekspozycji na UV.
Bezpieczeństwo leczenia miejscowego GKS budzi wiele emocji. Wiąże się to z tzw. sterydofobią, występującą u ok. 50–70% pacjentów z wypryskiem atopowym [20, 21]. Powoduje to zarówno u dorosłych, jak i u dzieci unikanie koniecznego leczenia albo jego niebezpieczne modyfikacje [22]. Sterydofobia wynika z braku wiedzy pacjentów spowodowanej nieuzyskaniem właściwej informacji od lekarza [22, 23]. Dlatego tak ważna jest edukacja personelu medycznego i chorych, która bardzo poprawia wyniki leczenia [24, 25].
Bariera skórna u dzieci różni się istotnie od dorosłych (tab. 4), co zwiększa penetrację GKS, szczególnie w wieku poniżej 18 miesięcy [26]. Z tego powodu stosowanie miejscowe GKS u dzieci wymaga rygorystycznego przestrzegania poniższych zasad [27]:
• siła i dawka preparatu dopasowana do leczonej okolicy,
• ostrożność w szczególnych miejscach,
• leczenie przez 7–14 dni,
• niestosowanie preparatów o bardzo dużej i dużej sile działania,
• wstrzymanie leczenia w przypadku braku poprawy i/lub pogorszenia.
Objawy ogólnoustrojowe po GKS są częściej opisywane u dzieci niż u dorosłych, głównie w postaci zespołu Cushinga i opóźnienia wzrostu. Przypadki te były jednak związane z przewlekłym stosowaniem leków na duże powierzchnie i nieprawidłowo dobraną siłą działania [28–30]. Większość doniesień w literaturze wskazuje, że nawet wieloletnia, ale przerywana, krótkotrwała, miejscowa terapia GKS o średniej lub słabej sile działania nie podnosi stężenia kortyzolu w surowicy u dzieci, przez co nie wpływa na zablokowanie osi nadnerczowo-przysadkowej [31]. Należy pamiętać o możliwości zastosowania u dzieci nieświadomie opatrunku okluzyjnego. Ma to miejsce np. w przypadku aplikacji leku na pośladki i krocze, a następnie szczelnego owinięcia tych okolic pieluszką, co może bardzo nasilić wchłanianie steroidu nawet o słabszej sile działania.
Miejscowe reakcje uboczne po GKS są opisywane u dzieci rzadziej niż u dorosłych i dotyczą głównie trądziku różowatego i zapalenia wokółustnego, a także rozstępów skórnych oraz zmian barwnikowych [33, 34].
Na krajowym rynku farmaceutycznym jest wiele preparatów GKS o średniej sile działania, a więc przydatnych w leczeniu dermatoz u dzieci. Należą do nich m.in. hydrocortisone butyrate (HB; 17-maślan hydrokortyzonu) – Locoid® (0,1% lipocream, krem, emulsja, lotion), fluticasone propionate (FP) – Cutivate (0,05% krem), mometasone furoate (MF) – Elocom (0,1% krem).
Zdolność do redukcji takich objawów klinicznych miejscowego stanu zapalnego w obrębie naskórka, jak rumień, złuszczanie, pęknięcia i szczeliny oraz pęcherzyki, wykorzystano do porównawczych badań tych preparatów, których wyniki oceniali pacjenci i lekarze. Wykazano porównywalny efekt terapeutyczny dla kremów HB (Locoid®), MF (Elocom) i FP (Cutivate). Większość badanych wskazała subiektywnie na HB jako preparat o najlepszym działaniu kojącym i nawilżającym w porównaniu z FP i MF. Nie zaobserwowano żadnych objawów ubocznych, których wystąpienie można by wiązać z aplikacją omawianych leków w trakcie tego badania [35].
W badaniach dotyczących indeksu terapeutycznego (therapeutic index – TIX) HB w odniesieniu do leczenia wyprysku atopowego i łuszczycy u dzieci i dorosłych oceniono go na 2. Wartość ta potwierdziła wysoką skuteczność tego preparatu w leczeniu dermatoz zapalnych i bezsporną przewagę korzyści z tej terapii nad możliwością wystąpienia miejscowych i ogólnoustrojowych objawów ubocznych. Oceniany TIX określał bowiem efekt terapeutyczny (zdolność do kurczenia naczyń, skuteczność działania leczniczego w porównaniu z FP i MF) w odniesieniu do potencjalnego wywołania objawów ubocznych (zanik skóry, supresja osi przysadkowo-nadnerczowej) HB [36].
Porównanie zdolności do obkurczania naczyń Locoi­du® – emulsji i kremu z hydrokortyzonem i mometazonem – wykazała aktywność wszystkich tych postaci steroidów. Efekt dla Locoidu® był porównywalny z MF i wyższy w porównaniu z hydrokortyzonem [37].
Pomimo że przydatność terapeutyczna badanych leków jest porównywalna, to 17-maślan hydrokortyzonu (Locoid®) ma istotną przewagę nad pozostałymi związkami. Może być bowiem stosowany bez ograniczeń wiekowych, podczas gdy dla pozostałych leków granica ta wynosi 2 lata.
Locoid jest dostępny na różnorodnych podłożach – lipokremu, kremu, emulsji, roztworu, co umożliwia jego wygodne stosowanie na skórę owłosioną i gładką. We wszystkich postaciach galenowych dobrze przylega do skóry, jest skuteczny i bezpieczny w leczeniu atopowego zapalenia skóry (AZS) [38]. Skuteczność i bezpieczeństwo 0,1% lotionu 17-maślanu hydrokortyzonu w leczeniu AZS u dzieci i młodzieży potwierdziło też wieloośrodkowe badanie przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby w USA, wskazując ponadto na duże zadowolenie z formuły leku rodziców chorych dzieci [39]. Należy zaznaczyć, że 17-maślan hydrokortyzonu charakteryzuje się niskim potencjałem antyproliferacyjnym i stymulującym apoptozę keratynocytów, co jest kolejnym dowodem na jego bezpieczeństwo [40].
W konkluzji tego artykułu można zacytować stwierdzenie Sharon Raimer [29], że „miejscowe stosowanie GKS nadal jest jednym z najskuteczniejszych i najbezpieczniejszych sposobów leczenia zapalnych chorób skóry. Przy właściwym stosowaniu działania niepożądane występują rzadko. Konsekwencje zbyt ostrożnego stosowania miejscowego GKS, takie jak np. niekontrolowany znaczny świąd, zaburzenia fizjologiczne będące skutkiem negatywnych bodźców społecznych, bezsenność oraz trudności rodzinne, mogą powodować więcej szkód niż niewielkie ryzyko wystąpienia działań niepożądanych”.

Piśmiennictwo

1. Sulzberger MB, Witten VH. The effect of topically applied compound F in selected dermatoses. J Invest Dermatol 1952; 19: 101-102.
2. Maibach HI. In vivo percutaneous penetration of corticoids in man and unresolved problems in their efficacy. Dermatologica 1976; 152 (Suppl. 1): 11-25.
3. Belvisi MG, Brown TJ, Wicks S, Foster ML. New glucocorticosteroids with an improved therapeutic ratio? Plum Pharmacol Ther 2002; 14: 221-227.
4. Carson-Jurica MA, Schrader WT, Omalley BW. Steroid receptor family structure and functions. Endocr Rev 1990, 11, 201-220.
5. Ahluwalia A. Topical glucocorticoids and the skin mechanisms of action an update. Mediators Inflamm 1998; 7: 183-193.
6. Drake LA, Dinehart SM, Farmer ER. Guidelines of care for the use of topical glucocortycosteroids. Acta Deramatol 1996; 35: 615-619.
7. Lavker RM, Schechtern NM. Cutaneous mast cell depletion results from topical corticosteroid usage. Immunol 1985; 135: 2368-2373.
8. van Vloten WA. Therapeutic implication of corticosteroid formulations. J Dermatol Terap 1990; 3, Suppl. 1: 11.
9. Hengge UR, Ruzicka T, Schwartz RA, Cork MJ. Adverse effects of topical glucocorticoids. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 1-15.
10. Kane D, Barnes L, Fitzgerald O. Topical corticosteroid treatment: systemic side-effects. Br J Dermatol 2003; 149: 417.
11. Peterson DB, Coulson IA, Marsden RA. Cushing’s syndrome secondary to topical steroid application to the scalp: a cautionary tale. J Dermatol Treat 1991; 1: 307.
12. Darsow U, Wollenberg A, Simon D i wsp. ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis. J Eur Acad Dermatol Venereol 2010; 24: 317-328.
13. McKenzie AW, Stoughton RB. Method for comparing percutaneous absorption of steroids. Arch Dermatol 1962; 86: 608-610.
14. Burkholder B. Topical corticosteroids: an update. Curr Probl Dermatol 2000; 12: 222-225.
15. Feldman RJ, Maibach HI. Regional variations in precutaneous of C-cortisol in man. J Invest Dermatol 1967; 48: 181-183.
16. Kercher M, Williams S, Lehmann P. Topical treatment with glucocorticoids. W: Handbook of atopic dermatitis. Ring J, Przybilla B, Ruzicka T (red.). Springer-Verlag, Berlin 2006; 471.
17. Grimalt R, Mengeaud V, Combazard F. The steroid-sparing effect of an emollient therapy in infants with atopic dermatitis: a randomized controlled study. Dermatology 2007; 214: 61-67.
18. Oranje AP, Devillers AC, Kunz B i wsp. Treatment of patients with atopic dermatitis using wet-wrap dressings with diluted steroids and/or emollients. An expert panel’s opinion and review of the literature. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20: 1277-1286.
19. Long CC, Finaly AY. The finger-tip unit – a new practical measure. Clin Exp Dermatol 1991; 16: 444-447.
20. Charman CR, Williams HC. The use of corticosteroids and corticosteroid phobia in atopic dermatitis. Clin Dermatol 2003; 21: 193-200.
21. Charman CR, Morris AD, Williams HC. Topical corticosteroid phobia in patients with atopic eczema. Br J Dermatol 2000l; 142: 931-936.
22. Jeziorkowska R, Sysa-Jędrzejowska A, Samochocki Z. Topical steroid therapy in atopic dermatitis in theory and practice. Postęp Derm Alergol 2015; 32: 162-166.
23. Beattie PE, Lewis-Jones MS. Parental knowledge of topical therapies in the treatment of childhood atopic dermatitis. Clin Exp Dermatol 2003; 28: 549-553.
24. Stadle JF, Bernier C, Ball A, De Raeve L. Therapeutic patient education with atopic dermatitis: worldwide experiences. Pediatr Dermatol 2013; 30: 329-334.
25. Staab D, Diepgen T, Fartasch M i wsp. Age-related, structured education programmes improve the management of atopic dermatitis in children and adolescents: results of the German Atopic Dermatitis Inter­vention Study (GADIS). BMJ 2006; 332: 933-938.
26. Turpeinen M. Influence of age and severity of dermatitis in the percutaneous absorbtion of hydrocortisone in children. Br J Dermatol 1988; 118: 517-522.
27. Raimer SS. The safe use of topical corticosteroids in children. Pediatric Annals 2001; 30: 225-229.
28. Turpeinen M, Salo OP, Leisti S. Effect of percutaneous absorption of hydrocortisone on adrenocortical responsiveness in infant with severe skin disease. Br J Dermatol 1986; 115: 475-484.
29. Johns AM, Bower BD. Wasting of napkin area after repeated use of fluorinated steroi ointment. Br Med J 1970; 1: 347-348.
30. Werner BJ, Hermans GF. A case of growth tetardation and Cushing’s syndrome due to excessive application of betamethasone-17-valerate ointment. Dermatologica 1974; 149: 299-304.
31. Patel L, Claton PE, Addison GM i wsp. Adrenal function following topical steroid treatment in children with atopic dermatitis. Br J Dermatol 1995; 132: 950-955.
32. Patel L, Clayton PE, Jenney MEN i wsp. Adult height in patients with childhood onset atopic dermatitis. Arch Dis Child 1997; 76: 505-508.
33. Weston WL, Morelli JG. Steroid rosacea in prepubertal children. Arch Pediatr Adolesc Med 2000; 154: 62-64.
34. Pierard GE, Pierard-Franchimont C, Mosbah TB, Estrada JA. Adverse effects of topical corticosteroids. Acta Dermatol Venereol Suppl (Stockh) 1989; 151: 26-30.
35. Fowler JF Jr, Fransway AF, Jackson JM i wsp. Hydrocortisone butyrate 0.1% cream in the treatment of chronic dermatitis. Cutis 2005; 75: 125-131.
36. Fölsther-Holst R, Abeck D, Torrelo A. Topical hydrocortisone 17-butyrate 21-propioniate in treatment of inflammatory skin disease: pharmacological data, clinical efficacy, safety and calculation of the therapeutic index. Pharmazie 2016; 71: 115-121.
37. Korting H, Maslen K, Gross G i wsp. Comparison of activity of different topical corticosteroid creams and oitments rusing a vasoconstiction assai: Superiority of hydrocortisone butyrate over hydrocortisone. J Dtsch Dermatol Ges 2005; 3: 348-353.
38. Wilson R, Camacho F, Clark RA, Young T. Adherence to topical hydrocortisone 17-butyrate 0.1% in different vehicles in adults with atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2009; 60: 166-168.
39. Matheson R, Kempers S, Breneman D i wsp. Hydrocortisone butyrate 0.1% lotion in the treatment of atopic dermatitis in pediatric subjects. J Drugs Dermatol 2008; 7: 266-271.
40. Guichard A, Humbert P, Tissot M i wsp. Effects of topical cortycosteroids on cell proliferation, cell cycle progression and apoptosis: in vitro comparison on HaCaT. Int J Pharm 2015; 479: 422-429.

Adres do korespondencji:

dr hab. Zbigniew Samochocki
Katedra i Klinika Dermatologiczna
Warszawski Uniwersytet Medyczny
ul. Koszykowa 82A
02-005 Warszawa
e-mail: dermatologia@wum.edu.pl