Skuteczność i bezpieczeństwo terapii biologicznej w przebiegu choroby Leśniowskiego-Crohna – doświadczenia własne

Wstęp

Choroba Leśniowskiego-Crohna (ChLC) należy do nieswoistych zapaleń przewodu pokarmowego. Zmiany zapalne obejmujące całą ścianę jelita pojawiają się odcinkowo i mogą dotyczyć każdej części przewodu pokarmowego, jednak najczęściej lokalizują się w okolicy krętniczo-kątniczej. Choroba występuje głównie w rozwiniętych krajach Europy Zachodniej i Ameryki Północnej, zwłaszcza u osób w wieku 20–40 lat. Zachorowalność oceniana jest na 5–10 nowych przypadków na 100 tys. ludności rocznie [1] i stale się zwiększa, także u dzieci.

Etiologia choroby nie została dotychczas poznana. Postuluje się udział czynników genetycznych, środowiskowych oraz immunologicznych. W patogenezie ważną rolę odgrywa zaburzenie immunoregulacji, polegające na przewadze cytokin prozapalnych (szczególnie TNF-) w stosunku do cytokin przeciwzapalnych [2, 3].

Choroba Leśniowskiego-Crohna stanowi istotny problem zdrowotny, dotyczy młodych ludzi, a jej przewlekły przebieg wpływa na jakość życia, aktywność i zdolność do pracy. Celem jej leczenia jest uzyskanie i podtrzymanie remisji (głęboka remisja – deep remission – obejmuje wygojenie zmian śluzówkowych, ustąpienie objawów oraz normalizację markerów biochemicznych zapalenia), zapobieganie powikłaniom, takim jak: przetoki, zwężenia i ropnie, modyfikacja naturalnego przebiegu choroby i zmniejszenie śmiertelności. Leczenie klasyczne obejmuje zastosowanie pochodnych kwasu 5-aminosalicylowego (sulfasalazyna, mesalazyna), kortykosteroidów i leków immunosupresyjnych (azatiopryna, metotreksat, 6-merkaptopuryna) [4].

Leczenie konwencjonalne często nie daje zadowalających efektów, dlatego wciąż poszukuje się nowych form terapii, wśród których leki biologiczne zyskują coraz większe znaczenie. Obecnie w terapii biologicznej stosuje się przeciwciała monoklonalne anty-TNF-: infliksymab (IFX) – chimeryczne przeciwciało ludzko- -mysie, oraz adalimumab (ADA) – rekombinowane ludzkie przeciwciało [2]. Coraz więcej zwolenników zyskuje strategia top-down, zakładająca stosowanie jako leczenia pierwszego rzutu w ChLC terapii biologicznej – bardzo skutecznej, ale o potencjalnie większej toksyczności. Celem takiego postępowania jest zahamowanie progresji choroby i niedopuszczenie do wystąpienia jej powikłań. W przebiegu naturalnym ChLC właśnie w początkowym okresie patologii przeważa komponent zapalny, który można opanować dzięki odpowiedniej farmakoterapii [5, 6].

Wskazaniami do leczenia biologicznego są: ChLC z przetokami bez poprawy po leczeniu konwencjonalnym oraz umiarkowana lub ciężka zapalna postać tej choroby bez poprawy klinicznej po leczeniu konwencjonalnym (w tym postać steroidozależna) [7]. Ponadto ADA stosuje się u chorych, którzy przestali reagować lub wykazali nietolerancję na IFX [8–11].

Cel

Celem pracy była analiza skuteczności i bezpieczeństwa terapii biologicznej przeciwciałami monoklonalnymi – IFX lub ADA – w przebiegu choroby Leśniowskiego--Crohna w badanym materiale.

Materiał i metody

Przeanalizowano przebieg ChLC u 43 pacjentów (27 mężczyzn i 16 kobiet) hospitalizowanych w Klinice Chorób Przewodu Pokarmowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, których w latach 2008–2010 zakwalifikowano do terapii biologicznej. Do oceny stopnia nasilenia choroby oraz monitorowania skuteczności terapii wykorzystano skalę biorącą pod uwagę zarówno kliniczne dowody procesu zapalnego oraz wyniki badań dodatkowych, jak i subiektywne odczucia pacjenta – indeks aktywności ChLC (Crohn Disease Activity Index – CDAI) [12, 13]. Pacjenci w momencie rozpoczęcia leczenia mieli rozpoznaną i potwierdzoną chorobę Leśniowskiego-Crohna o aktywności powyżej 300 pkt CDAI oraz wykluczone: aktywną gruźlicę, zakażenie HIV, HBV, HCV i symptomatyczne zwężenie jelita. Zgodnie z wytycznymi Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) [14] wszyscy chorzy w celu kwalifikacji do programu mieli obliczony wskaźnik CDAI oraz wykonane badanie: rentgenograficzne (RTG) klatki piersiowej, elektrokardiograficzne (EKG), endoskopowe, a także wiele badań laboratoryjnych, takich jak: morfologia krwi, odczyn Biernackiego, aktywność aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej, stężenie kreatyniny w surowicy, białko C-reaktywne (C-reactive protein – CRP), badanie ogólne moczu, antygen HBs, przeciwciała anty-HCV, antygen wirusa HIV oraz stężenie elektrolitów w surowicy. Infliksymab podawano dożylnie w minimum 2-go­dzinnym wlewie (dawka indukcyjna – 5 mg/kg m.c. w tygodniach 0–2.–6., dawka podtrzymująca – 5 mg/ kg m.c. co 8 tygodni). Adalimumab stosowano podskórnie w dawce indukcyjnej 160 mg i 80 mg w tygodniach 0 i 2. oraz w dawkach podtrzymujących 40 mg co 2 tygodnie.

Oceniono wiek i płeć pacjentów, objawy kliniczne, wyniki badań laboratoryjnych oraz skuteczność i bezpieczeństwo leczenia na podstawie wskaźnika aktywności ChLC (CDAI).

Wyniki

Spośród 43 pacjentów Kliniki Chorób Przewodu Pokarmowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi poddanych w latach 2008–2010 leczeniu biologicznemu z powodu ChLC mężczyźni, w liczbie 27, stanowili 62,8% badanej populacji, kobiety natomiast 37,2% (16 osób). Wiek chorych wynosił 18–64 lat, średnio 33 ±13,7 roku (kobiety: 18–64 lat, średnio 39,5 ±16,1 roku; mężczyźni: 18–58 lat, średnio 32 ±11,4 roku).

W badaniu własnym 21 pacjentów (48,8%) leczono IFX, z czego u 11 chorych (52,4%) stosowano jedynie leczenie indukcyjne, u 10 (47,6%) kontynuowano terapię podtrzymującą remisję. Jedenastu pacjentów (25,6%) otrzymywało ADA – u 2 chorych (18,2%) były to tylko dawki indukcyjne, u 9 (81,8%) także podtrzymujące. U 11 pacjentów (25,6%) prowadzono terapię z użyciem obu leków w różnej kolejności. Najczęściej IFX zastępowano ADA (5 chorych), w 3 przypadkach ADA zmieniono na IFX, u 3 pacjentów natomiast stosowano oba leki naprzemiennie w kilku cyklach. Wskazaniami do zmiany leku biologicznego były: pojawienie się działań niepożądanych (5 chorych), brak odpowiedzi pierwotnej (3 miesiące dla ADA, 2 miesiące dla IFX – 3 osoby) lub utrata odpowiedzi w trakcie leczenia (3 pacjentów).

Po zastosowaniu terapii biologicznej w różnych zestawach u 32 pacjentów (74,4%) uzyskano remisję choroby, ze średnią redukcją wartości wskaźnika CDAI z 308 pkt do 93,5 pkt (CDAI < 150 po 2 miesiącach leczenia IFX lub 3 miesiącach ADA). Istotnie statystycznie zmniejszyło się także średnie stężenie CRP w surowicy pacjentów, nie wykazano natomiast wpływu leczenia biologicznego na pozostałe badane wskaźniki laboratoryjne, takie jak: poziom hemoglobiny, hematokrytu oraz liczba leukocytów, erytrocytów i trombocytów we krwi badanych chorych (tab. I). U 2 chorych (4,7%) nie uzyskano odpowiedzi klinicznej. W przypadku 9 pacjentów (20,9%) przerwano terapię biologiczną, u 7 (16,3%) bowiem wystąpiły działania niepożądane, a 2 (4,7%) wymagało interwencji chirurgicznej z powodu trwałego zwężenia jelita cienkiego i wgłobienia.

W analizowanym przedziale czasowym obserwowano następujące powikłania: reakcje nadwrażliwości na lek (7 chorych – 16,3%: 5 po terapii IFX, 2 po ADA) w postaci reakcji poprzetoczeniowych (zaczerwienienie i pieczenie w miejscu podania leku), wysypki lub duszności, nawracające infekcje (3 chorych – 7%: 2 po ADA, 1 po IFX), bezsenność (1 przypadek trudności w zasypianiu po ADA), przejściowe zaburzenia widzenia (1 przypadek subiektywnych zaburzeń widzenia podczas stosowania IFX – objawy podawane przez chorą nie zostały potwierdzone w badaniu okulistycznym i neurologicznym; ustąpiły po odstawieniu leku, który zastąpiono ADA) oraz gruźlica (u 1 pacjentki podczas terapii IFX rozpoznano gruźlicę płucną, co było wskazaniem do przerwania leczenia biologicznego i włączenia terapii przeciwprątkowej). Wśród pacjentów własnych 1 chorego zakwalifikowano do terapii biologicznej po wyleczeniu gruźlicy jelit (ze względu na nawracające infekcje dróg oddechowych konieczne było przerwanie terapii biologicznej), u 1 z chorych z powodu nadmiernie dodatniej próby tuberkulinowej zastosowano profilaktycznie leczenie przeciwprątkowe (terapia biologiczna przebiegła następnie bez powikłań). Ogółem 61,5% odnotowanych działań niepożądanych wystąpiło po terapii IFX, natomiast 38,5% po ADA.

Omówienie

Skuteczność leczenia biologicznego w ChLC potwierdzono wieloma badaniami klinicznymi z randomizacją. W badaniu ACCENT I [15] dotyczącym leczenia IFX w ChLC bez przetok u 58% pacjentów uzyskano odpowiedź na indukcję leczenia (u 39% osiągnięto remisję), natomiast po zastosowaniu pełnej dawki indukcyjnej odsetek odpowiedzi klinicznych zwiększył się do 69%. Według badania ACCENT II [16] dotyczącego ChLC z przetokami 69% pacjentów z sączącymi przetokami odpowiedziało na leczenie indukcyjne IFX. Podobną skuteczność w indukcji remisji wykazano także w przypadku ADA. W badaniu CLASSIC I [13] odnotowano znamiennie większy odsetek remisji wśród pacjentów leczonych ADA w stosunku do placebo (36% vs 12%).

Oprócz terapii zaostrzeń ChLC, bardzo ważnym aspektem jest także skuteczność leczenia podtrzymującego. W badaniu przeprowadzonym przez Caviglia i wsp. [17] u 80% osób przyjmujących IFX utrzymywała się trwała odpowiedź kliniczna lub choroba pozostawała w remisji podczas leczenia podtrzymującego. W badaniu CLASSIC II [14] dotyczącym leczenia podtrzymującego ADA uzyskano remisję u 79% pacjentów otrzymujących ADA co 2. tydzień (w grupie przyjmującej placebo – 44%).

W badaniu własnym remisję w odpowiedzi na leczenie biologiczne (terapia indukcyjna i podtrzymująca) z zastosowaniem różnych zestawów ADA i IFX, wyrażoną jako redukcja wskaźnika CDAI poniżej 150 pkt, osiąg­nięto u 74,4% pacjentów, co jest wynikiem zbliżonym do danych z piśmiennictwa. Duża skuteczność leków anty-TNF- może mieć związek z dużymi wartościami wskaźników stanu zapalnego (średnie stężenie CRP wśród pacjentów przed wdrożeniem terapii wynosiło 15,44 mg/l), zaobserwowano bowiem większy odsetek pozytywnych odpowiedzi w grupach chorych z CRP po­wyżej 5 mg/l [18].

Pacjenci, którzy przestali odpowiadać na jeden z leków biologicznych lub wykazali jego nietolerancję, w analizowanej przez autorów grupie stanowili 25,6%. W sytuacji osłabienia odpowiedzi wskazane jest zwiększenie dawki leku, a w przypadku wystąpienia działań niepożądanych zmiana leku na inny. Według badania GAIN [9] po 4 tygodniach leczenia ADA wdrożonego po przerwaniu podawania IFX remisję osiągnięto jedynie u 21% chorych. Także w badaniu własnym osiągnięcie remisji było trudniejsze u pacjentów wykazujących nietolerancję lub brak pierwotnej odpowiedzi na pierwszy z podawanych leków. U takich chorych najczęściej dochodziło do zamiany IFX na ADA (5 osób), u 3 pacjentów kolejność stosowania leków była odwrotna, u kolejnych 3 natomiast stosowano oba przeciwciała naprzemiennie w kilku cyklach.

Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi podczas stosowania leków biologicznych są reakcje związane z infuzją oraz nadwrażliwością na lek. Po zastosowaniu ADA reakcje poprzetoczeniowe (głównie ból i pieczenie w miejscu podania) opisywano z częstością występowania 11% w badaniu GAIN [9], a w CLASSIC I – 38% [10]. Podczas terapii IFX (ACCENT I i II) [15, 16] natomiast pojawiły się one u 4,5% pacjentów. W analizie własnej nadwrażliwość na lek w postaci reakcji poprzetoczeniowych, wysypki lub duszności opisano u 7 chorych (16,3%), z czego u 5 pacjentów po zastosowaniu IFX, a u 2 po ADA.

Innymi z częściej opisywanych działań niepożądanych podczas terapii antagonistami TNF- są powikłania infekcyjne. Po zastosowaniu IFX, wg badania ACCENT II [16], zakażenia wymagające leczenia przeciwdrobnoustrojowego zaobserwowano u niemal 1/3 pacjentów, natomiast u 5% wystąpiła ciężka infekcja. Wydaje się, że stosowanie ADA niesie ze sobą mniejsze ryzyko wystąpienia powikłań infekcyjnych, gdyż wg badania CHARM [8] ciężkie infekcje pojawiały się z podobną częstością jak po przyjęciu placebo. Poważne działania niepożądane po ADA, wg badań CLASSIC I oraz GAIN, występują rzadko (1–4%). W analizowanej grupie pacjentów infekcje górnych dróg oddechowych lub ucha opisano u 7% chorych, nieznacznie częściej po ADA (2 pacjentów) niż po IFX (1 osoba). Ten niewielki odsetek powikłań infekcyjnych, znacznie mniejszy niż w danych z piśmiennictwa, może mieć związek z małą wartością średniego wieku pacjentów objętych analizą (wynosił on 18–64 lat, średnio 33 ±13,7 roku), gdyż wg Cottone i wsp. [19] większe ryzyko wystąpienia infekcji, a nawet wyższą śmiertelność obserwowano u pacjentów leczonych antagonistami TNF- powyżej 65. roku życia.

Istotnym problemem związanym z terapią biologiczną przeciwciałami anty-TNF- jest wzrost częstości występowania zakażeń oportunistycznych, zwłaszcza gruźlicy [20]. W badaniach CLASSIC I oraz GAIN nie odnotowano pojawienia się gruźlicy po zastosowaniu ADA, natomiast podczas długoterminowej obserwacji pacjentów przyjmujących IFX opisano 1 przypadek gruźlicy brzusznej [11]. Wśród pacjentów własnych 1 chorego zakwalifikowano do terapii biologicznej po wyleczeniu gruźlicy jelit, jednak ze względu na nawracające infekcje dróg oddechowych odstąpiono u niego od dalszego stosowania przeciwciał anty-TNF-. Choć dane nie są jednoznaczne, Furst i wsp. [21] podali, że mniejsza częstość aktywacji ukrytej gruźlicy występuje po podaniu ADA niż IFX, co może mieć związek z drogą podania i osiąganym stężeniem leku we krwi. Niemniej zawsze przed wdrożeniem terapii biologicznej konieczne jest wykluczenie zarówno czynnej, jak i utajonej postaci gruźlicy. W analizowanej grupie pacjentów podczas kwalifikacji do leczenia biologicznego u 1 z chorych, z powodu nadmiernie dodatniej próby tuberkulinowej, zgodnie z zaleceniami ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation), zastosowano profilaktycznie leczenie przeciwprątkowe, a następnie przeprowadzono leczenie biologiczne, które przebiegło bez powikłań. U 1 pacjentki natomiast podczas terapii IFX rozpoznano gruźlicę płucną, co było wskazaniem do przerwania leczenia biologicznego i włączenia terapii przeciwprątkowej.

Wśród powikłań neurologicznych, głównie z rodzaju chorób demielinizacyjnych, odnotowuje się także zaburzenia widzenia i czucia ocznego [22], które całkowicie lub częściowo ustępują po przerwaniu terapii biologicznej lub włączeniu typowego leczenia neurologicznego [16, 23]. W analizie własnej autorzy odnotowali 1 przypadek subiektywnych zaburzeń widzenia podczas stosowania IFX (objawy podawane przez chorą nie zostały potwierdzone w badaniu okulistycznym i neurologicznym; ustąpiły po odstawieniu leku, który zastąpiono ADA). W badaniu własnym zaobserwowano także 1 przy­padek trudności w zasypianiu podczas stosowania ADA, co jest zgodne z podawanymi danymi dla terapii biologicznej [22].

Podsumowanie

Terapia z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych anty-TNF- – IFX i ADA – jest stosunkowo skuteczną i bezpieczną metodą umożliwiającą osiągnięcie i utrzymanie remisji w ChLC o ciężkim przebiegu. Stanowi ona duży postęp w leczeniu tego schorzenia. Odpowiedni dobór pacjentów, z dużym a priori prawdopodobieństwem odpowiedzi na leczenie biologiczne, a także skrupulatna kwalifikacja do takiej terapii z uwzględnieniem wszelkich przeciwwskazań pozwala na osiągnięcie większych korzyści i zminimalizowanie ryzyka. Jak wynika z danych z piśmiennictwa oraz doświadczeń włas­nych, zamiana jednego leku biologicznego na drugi może być pomocna w uzyskaniu remisji i uniknięciu działań niepożądanych. Większość takich działań nie stanowiła istotnego problemu klinicznego i tylko wyjątkowo uniemożliwiały one całkowicie kontynuację leczenia biologicznego. Ponieważ jednak dotychczasowe doświadczenia kliniczne z zastosowaniem IFX i ADA są wciąż ograniczone, a także wciąż poszukuje się kolejnych przeciwciał anty-TNF- potencjalnie skutecznych w leczeniu ChLC, konieczne jest prowadzenie dalszych badań, zwłaszcza nad wieloletnim bezpieczeństwem stosowania tej grupy leków.

Praca finansowana z prac statutowych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi nr 503/1-002-01/503-01.

Piśmiennictwo

 1. Loftus EV Jr, Sandborn WJ. Epidemiology of inflammatory bowel disease. Gastroenterol Clin North Am 2003; 31: 1-20.  

2. Bosani M, Ardizzone S, Porro GB. Biologic targeting in the treatment of inflammatory bowel diseases. Biologics 2009; 3: 77-97.  

3. Hecht GA. Infl ammatory bowel disease – live transmission. N Engl J Med 2008; 358: 528-30.  

4. Pawlik M, Milewski P, Rydzewska G. Terapia biologiczna w leczeniu choroby Leśniowskiego-Crohna. Przew Lek 2005; 10: 60-4.  

5. Hommes D, Baert F, van Assche G, et al. The ideal management of Crohn’s disease: top down versus step up strategies, a randomized controlled trial. Gastroenterology 2006; 130: A-108.  

6. D’Haens GR, Hommes D, Baert F, et al. A combined regimen of infliximab and azathioprine induces better endoscopic healing than classic step-up therapy in newly diagnosed Crohn’s disease. Gastroenterology 2006; 130: A-110.  

7. Paradowski L, Neubauer K, Reszczyńska M i wsp. Zmiany w konsensusie ECCO 2010 dotyczącym postępowania w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Gastroenterol Pol 2010; 17: 123-6.  

8. Colombel JF, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance of clinical response and remission in patients with Crohn’s disease: the CHARM trial. Gastroenterology 2007; 132: 52-65.  

9. Sandborn WJ, Rutgeerts P, Enns R, et al. Adalimumab induction therapy for Crohn disease previously treated with infliximab. A randomized trial. Ann Intern Med 2007; 146: 829-38.

10. Hanauer SB, Sandborn WJ, Rutgeerts P, et al. Human anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody (adalimumab) in Crohn’s disease. The CLASSIC-trial. Gastroenterology 2006; 130: 323-33.

11. Sandborn WJ, Hanauer SB, Rutgeerts P, et al. Adalimumab for maintenance treatment of Crohn’s: results of the CLASSIC II trial. Gut 2007; 56: 1232-9.

12. Ardizzone S, Porro GB. Inflammatory bowel disease: new insights into pathogenesis and treatment. J Intern Med 2002; 252: 475-96.

13. Podolsky D. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 2002; 347: 417-29.

14. Terapeutyczne Programy Zdrowotne 2008. Leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna. Załącznik nr 27 do zarządzenia Nr 98/2008/DGL Prezesa NFZ z dnia 27 października 2008 roku.

15. Hanauer SB, Feagan BG, Lichtenstein GR, et al. Maintenance infliximab for Crohn's disease: the ACCENT I randomised trial. Lancet 2002; 359: 1541-9.

16. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease. N Engl J Med 2004; 350: 876-85.

17. Caviglia R, Ribolsi M, Rizzi M, et al. Maintenance of remission with infliximab in inflammatory bowel disease: efficacy and safety long-term follow-up. World J Gastroenterol 2007; 13: 5238-44.

18. Louis E, Vermeire S, Rutgeerts P, et al. A positive response to infliximab in Crohn’s disease: association with higher systemic inflammation before treatment but not with -308 TNF gene polymorphism. Scand J Gastroenterol 2002; 37: 818-24.

19. Cottone M, Kohn A, Daperno M, et al. Advanced age is an independent risk factor for severe infections and mortality in patients given anti-tumor necrosis factor therapy for inflammatory bowel disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2011; 9: 30-5.

20. Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, et al. Anti-tumour necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management. Lancet Infect Dis 2003; 3: 148-55.

21. Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, et al. Adalimumab, a fully human anti tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol 2003; 30: 2563-71.

22. Ksiądzyna D, Rybak M. Działania niepożądane antagonistów TNF- w leczeniu nieswoistych zapaleń jelit. Gastroenterol Pol 2009; 16: 403-8.

23. Lozeron P, Denier C, Lacroix C, et al. Long-term course of demyelinating neuropathies occuring during tumor necrosis factor-alpha-blocker therapy. Arch Neurol 2009; 66: 490-7.