Somatostatin analogues as antineoplastic drugs

WSTĘP

Somatostatyna (SST) została po raz pierwszy wyizolowana w 1973 r. jako czynnik hamujący wydzielanie hormonu wzrostu. Jest ona cyklicznym peptydem syntetyzowanym w komórkach D wysp trzustkowych pod postacią dużego prohormonu – preprosomatostatyny. Prohormon najpierw ulega przekształceniu do peptydu złożonego z 28 aminokwasów – prosomatostatyny, a następnie do somatostatyny składającej się z 14 aminokwasów.
Somatostatyna działa za pośrednictwem receptorów. Dotychczas opisano 5 podtypów receptorów dla SST oznaczanych jako SSTR, z dodatkiem kolejnych cyfr arabskich od 1 do 5 (SSTR1, SSTR2 itd.). Wysoką gęstość SSTR2 stwierdzono na komórkach guzów neuroendokrynnych oskrzeli, żołądka i jelit oraz na komórkach takich nowotworów, jak nerwiaki, rdzeniaki, oponiaki, zwojaki, chłoniaki, raki piersi, nerki, wątroby oraz płuc. Natomiast na komórkach mięsaków i raka prostaty stwierdzono występowanie przede wszystkim SSTR1, często z koekspresją podtypu 5. Ekspresja SSTR3 jest charakterystyczna dla guzów przysadki nieczynnych hormonalnie. Nowotwory wywodzące się z komórek APUD (z ang. amine precursors uptake and decarboxylation) układu pokarmowego oraz guzy chromochłonne, raki żołądka i oponiaki wykazują obecność SSTR1 i zmiennie ekspresję SSTR2 lub SSTR5 [1].

W związku z szerokim występowaniem SSTR na komórkach różnych nowotworów, rozpoczęto badania nad wpływem SST na nowotwory. Ze względu na bardzo krótki okres półtrwania SST we krwi (1–3 min), zastosowanie w onkologii znalazły zsyntetyzowane analogi SST (SSTA) o dłuższym czasie półtrwania.
Jednym z pierwszych analogów SST wprowadzonym do lecznictwa w 1989 r. był oktreotyd. Stwierdzono bardzo wysokie powinowactwo tego związku do SSTR2, który jest najczęściej występującym receptorem na różnych komórkach nowotworowych. Z tego względu najwcześniej podjęto próby zastosowania oktreotydu w leczeniu guzów wykazujących ekspresję SSTR2. Inne SSTA, lanreotyd i vapreotyd, mające wysokie powinowactwo do podtypów 2 i 5 SSTR, były wykorzystywane w próbach klinicznych u chorych z guzami wykazującymi koekspresję tych receptorów. Nie zsyntetyzowano dotychczas takiego analogu SST, który charakteryzowałby się wysokim powinowactwem do SSTR1 lub SSTR3, ani do SSTR4, którego obecność na komórkach nowotworowych nie jest dostatecznie jeszcze poznana. Pierwotnie, SSTA znalazły zastosowanie w leczeniu akromegalii, a także w terapii następstw ektopowego wydzielania hormonów przez niektóre nowotwory, np. gastrinoma [2, 3], VIPoma [4, 5], insulinoma [6, 7], glukagonoma [8, 9], czy rakowiaka [10, 11]. Zastosowanie SSTA w wyżej wymienionych schorzeniach wynikało z ich hamującego wpływu na efekty hormonalne, odpowiedzialne za określone objawy chorobowe.
Z uwagi na powszechne występowanie SSTR na komórkach różnych nowotworów oraz dobre efekty stosowania analogów somatostatyny w zwalczaniu objawów wywołanych przez nowotwory hormonalnie czynne podjęto badania nad antyproliferacyjną aktywnością SSTA. Dzięki wykorzystaniu modelów zwierzęcych stwierdzono działanie antyproliferacyjne SSTA w stosunku do raków piersi [12, 13], prostaty [14, 15], jelita grubego [16, 17], trzustki [18] i drobnokomórkowego raka płuc [19]. U ludzi pierwsze efekty antyproliferacyjne analogów somatostatyny zaobserwowano u chorych na nowotwory hormonalnie czynne, którzy przyjmowali SSTA jako leczenie objawowe. Wykazano też synergizm SSTA z gemcytabiną [20] w stosunku do komórek raka trzustki. W nowotworach hormonalnie czynnych przewodu pokarmowego wykazano wyższy odsetek odpowiedzi klinicznych i biochemicznych podczas łącznego stosowania oktreotydu i interferonu alfa [21]. Wykazano też in vitro i in vivo nasilenie działania antynowotworowego przy jednoczesnym stosowaniu oktreotydu i antyestrogenów [22]. Dodatkowymi argumentami dla podjęcia prób z podawaniem pochodnych SST były ich stosunkowo wysoki indeks terapeutyczny i łagodne działania niepożądane, dotyczące głównie przewodu pokarmowego (nudności, wzdęcia brzucha, zaparcia, biegunki, stolce tłuszczowe) [23].
Znaczenie SSTA w leczeniu objawowym guzów hormonalnie czynnych nie wzbudza wątpliwości, ciągle nieokreślona pozostaje natomiast ich rola jako leków przeciwnowotworowych. Obecna praca ma więc na celu przedstawienie aktualnego stanu wiedzy nad skutecznością SSTA jako leków antyproliferacyjnych w leczeniu nowotworów posiadających receptory dla SST.


OMÓWIENIE WYNIKÓW BADAŃ KLINICZNYCH Z ZASTOSOWANIEM SSTA


Wyniki tych badań zestawiono w tab. 1.–3.

Zachowując obiektywizm w ocenie badań klinicznych z zastosowaniem SSTA należy, w wielu wypadkach, odnieść się krytycznie do szeregu analizowanych prac, przedstawionych w poniższych tabelach. Większość tych badań przeprowadzonych z użyciem analogów somatostatyny jako leków antyproliferacyjnych, trudna jest do interpretacji ze względu na brak grupy kontrolnej. Dotychczas przeprowadzono jedynie 8 randomizowanych badań, gdzie grupa kontrolna pozostawała bez leczenia – w raku żołądka, jelita grubego oraz wątroby. W raku sutka i prostaty badanie prowadzono z grupą kontrolną otrzymującą leczenie hormonalne, podobnie jak w raku trzustki. Należy też zauważyć, że niemal wszystkie te badania były przeprowadzone u osób będących po licznych terapiach przeciwnowotworowych, z rozsianym procesem nowotworowym, zwykle opornym na wcześniejsze metody leczenia. Również dawki tego samego SSTA znacząco różniły się w poszczególnych badaniach. Dlatego też wyniki tych badań nie są spójne i nie sposób jednoznacznie wypowiedzieć się o skuteczności przeciwnowotworowej SSTA.
W guzach hormonalnie czynnych niemal wszystkie badania (tab. 1.) wskazują na działanie objawowe SSTA, w większości także obserwowano w dość znacznym odsetku częściową remisję [24–28].

Interesujące jest badanie dotyczące aktywności SSTA w nowotworach układu chłonnego, gdzie stwierdzono duży odsetek PR i SD (tab. 2. i [29]). Jest to jednak jedyne badanie i wymaga potwierdzenia. Jednak już w rozrostach złośliwych grasicy (tab. 2. i [30]) nie uzyskano zadowalających wyników.
Sprzeczne wyniki uzyskano w badaniach dotyczących aktywności SSTA w nowotworach wywodzących się z tkanki nabłonkowej (tab. 3.), a zwłaszcza w raku piersi [31–33], prostaty [34–36], trzustki [37–39], wątroby [40–42] i jelita grubego [39, 43–46]. Również badanie dotyczące raka żołądka [39] pozostaje w sprzeczności z wcześniejszymi, w których nie stwierdzano skuteczności SSTA. Jednoznaczne są jedynie wyniki, jeśli chodzi o raka drobnokomórkowego płuc [47–49], gdzie w żadnym z badań nie udowodniono skuteczności SSTA.


PODSUMOWANIE

Analogi somatostatyny znalazły zastosowanie w leczeniu objawów wywołanych przez substancje wydzielane w komórkach nowotworów hormonalnie czynnych, takich jak rakowiak, gastrinoma, VIPoma, insulinoma, glukagonoma. Leki te wykazują wysoką skuteczność w zwalczaniu tych objawów oraz powodują stwierdzany w wielu badaniach wysoki procent odpowiedzi biochemicznych. Pochodne somatostatyny charakteryzują się też dość wysokim indeksem terapeutycznym, a działania niepożądane związane z ich stosowaniem są zazwyczaj łagodne, nie wymagają odstawienia leku, ustępują samoistnie w miarę leczenia i w większości przypadków dotyczą przewodu pokarmowego. Warto także zwrócić uwagę na możliwość wykorzystania kilku dróg podania tych związków.
Jednakże przedstawiony przez nas przegląd badań z ostatnich lat nie udowodnił korzyści ze stosowania SSTA w monoterapii in vivo i nie potwierdził cytostatycznego wpływu tych leków na komórki nowotworowe. Nawet jeśli wyniki niektórych badań wydają się korzystne, to ze względu na krótki czas obserwacji, uzyskane rezultaty budzą wątpliwości. W nielicznych tylko badaniach określano występowanie receptorów somatostatyny na komórkach nowotworowych przed rozpoczęciem leczenia. Trudno więc określić czy obserwowane efekty działania SSTA są wywołane bezpośrednią reakcją receptor – ligand, czy pośrednio przez hamowanie różnych czynników wzrostu, np. IGF-1, czy też może istnieją jeszcze inne mechanizmy. Wydaje się też, że teza o występowaniu tylko jednego lub dwóch SSTR na komórkach nowotworowych wymaga rewizji. Ostatnie badania (Palmieri i wsp.) [50] podważające tę zasadę dominacji mogą wskazywać na potencjalne mechanizmy oporności na SSTA. Na przykładzie mięsaków tkanek miękkich (liposarcoma, histiocytoma, leiomyosarcoma, guzy z komórek otoczek nerwów obwodowych, fibrosarcoma, mięsaki jasnokomórkowe, mięsaki maziówkowe, guzy stromalne przewodu pokarmowego [GIST], guzy z komórek osłonek ścięgien) wykazano, że co prawda w 84 proc. przypadków występuje podtyp SSTR1 i SSTR2, ale aż w 50 proc. przypadków tych mięsaków komórki wykazują ekspresję wszystkich pięciu podtypów tego receptora [50]. Zastosowanie analogu SST wykazującego powinowactwo tylko do jednego typu receptora przy obecności pozostałych SSTR niesie ze sobą wysokie prawdopodobieństwo nieskuteczności. Być może też komórki nowotworowe mogą syntetyzować inne podtypy SSTR niż ten dominujący, zwłaszcza jeżeli komórki rosną w obecności SSTA. Dostępność komercyjna przeciwciał przeciw różnym podtypom receptora powinna w niedalekiej przyszłości ułatwiać identyfikację SSTR na komórkach nowotworowych przed włączaniem leczenia analogami somatostatyny i umożliwić odpowiednie monitorowanie terapii. Ponieważ oktreotyd i lantreotyd wykazują różne powinowactwo do różnych SSTR i z reguły nie wiążą się ze wszystkimi pięcioma podtypami, istnieje potrzeba zsyntetyzowania nowych analogów SST o szerokim powinowactwie do tych receptorów.

W pojedynczych badaniach udowodniono jednak korzyści polegające na wydłużeniu przeżycia chorych, co zachęca do dalszych badań nad tą grupą leków. Jednak w zasadzie w żadnym z omawianych badań nie wykazano znamiennego statystycznie wpływu analogów somatostatyny na regresję różnego rodzaju guzów i dlatego trudno mówić o efekcie antyproliferacyjnym tych związków. Należy sądzić, że przyszłość SSTA w onkologii rysuje się raczej w kojarzeniu tych substancji z innymi lekami przeciwnowotworowymi, zarówno z klasycznymi cytostatykami (np. gemcytabina), jak i innymi substancjami (np. tamoksyfen, flutamid, bromokryptyna, interferon-
-alfa) – kojarzeniu opartym również na farmakokinetycznych i farmakodynamicznych właściwościach tych leków. Kolejny możliwy kierunek terapeutyczny to zastosowanie znakowanych radioizotopami analogów SST w leczeniu guzów bogatych w SSTR [51]. Z przeprowadzonych dotychczas badań można więc wywnioskować, jak należy zaplanować dalsze badania kliniczne z zastosowaniem analogów somatostatyny. Obecnie brak jest jednak wystarczających przesłanek do stosowania SSTA jako samodzielnych leków przeciwnowotworowych.

PIŚMIENNICTWO

1. Reubi JC, Waser B, Schaer JC, Laissue JA. Somatostatin receptor sst1-
-sst5 expression in normal and neoplastic human tissues using receptor autoradiography with subtype – selective ligands. Eur J Nucl Med 2001; 28: 836-46.
2. Souquet JC, Sassolas G, Forichon J, et al. Clinical I hormonal effects of a long-acting somatostatin analogue in pancreatic endocrine tumors and in carcinoid syndrome. Cancer 1987; 59: 1654-60.
3. Vinik AI, Tsai S, Moattari AR, Cheung P. Somatostatin analogue (SMS 201-995) in patients with gastrinomas. Sur-
-gery 1988; 104: 834-42.
4. Odorisio TM, Gaginella TS, Mekhijan HS et al. Somatostatin and analogues in the treatment of VIPoma. Ann NY Acad Sci 1988; 527: 528-35.
5. Kraenzlin ME, Chang JLC, Wood SM, et al. Long-term treatment of a VIPoma with somatostatin analogue resulting in remission of symptoms and possible shrinkage of metastases. Gastroenterology 1985; 88: 185-7.
6. Osei K, Odorisio TM. Malignant insulinoma: effects of a somatostatin analog (compound 201-995) on serum glucose, growth and gastro-entero-pancreatic hormones. Ann Int Med 1985; 103: 223-25.
7. Reubi JC. A somatostatin analogue inhibits chondrosarcoma and insulinoma tumor growth. Acta Endocrinol 1985; 109: 108-14.
8. Boden G, Ryan IG, Eisenschid BL, et al. Treatment of inoperable glucagonoma with the long acting somatostatin analogue SMS 201-995. N Engl J Med 1986; 314: 1686-89.
9. Altimari AF, Bhoopalam N, ODorisio T, et al. Use of a somatostatin analog (SMS 201-995) in the glucagonoma syndrome. Surgery 1986; 100: 989-95.
10. Ahlman H, Ahlund L, Dahlstrom A, et al. Use of somatostatin analogue in association with surgery and hepatic arterial embolisation in the treatment of the carcinoid syndrome. Br J Cancer 1987; 56: 840-42.
11. Kvols LK, Moertel CG, Oconnel MJ, et al. Treatment of malignant carcinoid syndrome. Evaluation of a long-acting somatostatin analogue. N Engl J Med 1986; 315: 663-66.
12. Rose DP, Gottardis M, Noonan JJ. Rat mammary carcinoma regressions during suppression of serum growth hormone and prolactin. Anticancer Res 1983; 3: 323-26.
13. Weber C, Merriam L, Koschitzky T, et al. Inhibition of growth of human breast carcinomas in vivo by somatostatin analogue, SMS 201-995, treatment of nude mouse xenografts. Surgery 1989; 106: 416-22.
14. Zalatnai A, Paz-Bouza JI, Redding TW, Schally AV. Histologic changes in the rat prostate cancer model after treatment with somatostatin analogs and D-Trp-6-LH-RH. Prostate 1988; 12: 85-98.
15. Murphy WA, Lance VA, Moreau S et al. Inhibition of rat prostate tumor growth by an octapeptide analog of somatostatin. Life Sci 1987; 40: 2515-22.
16. Singh P, Le S, Townsend CM Jr, et al. A long acting somatostatin analog (SRIF) (SMS 201-995) and proglumide (PGL) inhibit the trophic and gastrin receptor (GR) regulatory effects of pentagastrin (PG) on mouse colon cancer (MC-26) cells in vivo. Gastroenterology 1986; 90: 1636 (Abstr).
17. Milhoan RA, Milhoan LH, Trudel JL, et al. Somatostatin and a-difluoromethylornithine (DFMO) have additive inhibitory effects of pentagastrin (PG) on mouse colon cancer (MC-26) cells in vivo. Biomed Res 1988; 9: 30 (Abstr).
18. Redding TW, Schally VA. Inhibition of growth pancreatic carcinomas in animal models by analogs of hypothalamic hormones. Proc Natl Acad Sci USA 1984; 81: 248-52.
19. Taylor JE, Bogden AE, Moreau JP, Coy DH. In vitro and in vivo inhibition of human small cell lung carcinoma (NCI-H69) growth by somatostatin analogue. Biophys Res Commun 1988; 153: 81-6.
20. Theodossiou C, Rothenberg M, Helm E, et al. Octreotide LAR and gemcitabine in pancreatic adenocarcinoma: from bench to bedside. Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 55 (Abstr).
21. Herreo A, Alonso V, Puertolas P, et al. Gastrointestinal neuroendocrine tumors treated with interferon-alpha and somatostatin analogues. Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 57 (Abstr).
22. Pollak M. Enhancement of the anti-neoplastic effects of tamoxifen by somatostatin analogues. Digestion 1996; 57: 29-33.
23. Lamberts SWJ, Koper JW, Reubi JC. Potential role of somatostatin analogues in the treatment of cancer. Eur J Clin Invest 1987; 17: 281-7.
24. Anthony L, Johnson D, Hande K, et al. Somatostatin analogue phase I trials in neuroendocrine neoplasms. Acta Oncol 1993; 32: 217-23.
25. DiBartolomeo M, Bajatta E, Buzzoni R, et al. Clinical efficacy in the treatment of metastatic neuroendocrine tumors: a study by the Italian Trials in Medical Oncology Group. Cancer 1996; 77: 402-8.
26. Erikson B, Janson ET, Bax ND, et al. The use of new somatostatin analo-
gues, lanreotide and octastatin in neuroendocrine gastrointestinal tumors. Digestion 1996; 57 (Suppl): 77-80.
27. Erikson B, Renstrup J, Imam H, Oberg K. High-dose treatment with lanreotide of patients with advanced neuroendocrine gastrointestinal tumors: clinical and biological effects. Ann Oncol 1997; 8: 1041-4.
28. Wymenga ANM, Erikson B, Salmela PI, et al. Efficacy i safety of prolonged--release lanreotide in patient with gastrointestinal neuroendocrine tumors and hormone – related symptoms.
J Clin Oncol 1999; 17: 1111-7.
29. Witzig TE, Letendre L, Gestner J, et al. Evaluation of a somatostatin analogue in the treatment of lyphoproliferative disorders: results of a phase II North Central Treatment Group Trial. J Clin Oncol 1995; 13: 2012-5.
30. Loehrer PJ, Wang W, Ettinger DS, et al. Phase II study of octreotide treatment in advanced or recurrent thymic malignancies. An Eastern Cooperative Oncology Group study. Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 60 (Abstr).
31. Canobbio L, Cannata D, Miglietta L, et al. Somatuline (BIM 23014) and tamoxifen treatment of postmenopausal breast cancer patients: clinical activity and effect on insulin-like growth factor-I (IGF-I) levels. Anticancer Res 1995; 15: 2687-90.
32. Bontenbal M, Foekens JA, Lamberts SW, et al. Feasibility, endocrine and anti-tumor effects of a triple endocrine therapy with tamoxifen, a somatostatin analogue and antiprolactin in post-menopausal metastatic breast cancer: a randomised study with long-term follow-up. Br J Cancer 1998; 77: 115-22.
33. O’Byrne KJ, Dobbs N, Propper DJ, et al. Phase II study of RC-160 (vapreotide), an octapeptide analogue of somatostatin, in the treatment of metastatic breast cancer. Br J Cancer 1999; 79: 1413-8.
34. Logothetis CJ, Hossan EA, Smith TL. SMS 201-995 in the treatment of refractory prostatic cancer. Anticancer Res 1994; 14: 2731-4.
35. Maulard C, Richaud P, Droz JP, et al. Phase I-II study of the somatostatin analogue lanreotide in hormone – refractory prostate cancer. Cancer Chemother Pharmacol 1995; 36: 259-62.
36. Figg WD, Thibauld A, Cooper MR, et al. A phase I study of the somatostatin analogue somatuline in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. Cancer 1995; 36: 259-62.
37. Verhelst J, De Longueville M, Ongena P, et al. Octreotide in advanced prostatic cancer relapsing under hormonal treatment. Acta Urol Belg 1994; 62: 83-8.
38. Friess H, Buchler M, Beglnger C, et al. Low-dose octreotide treatment is not effective in patients with advanced pancreatic cancer. Pancreas 1993; 8: 540-5.
39. Cascinu S, Del Ferro E, Catalano G. A randomized trial of octreotide versus best supportive care only in advanced gastrointestinal cancer patients refractory to chemotherapy. Br J Cancer 1995; 71: 97-101.
40. Kouroumalis E, Skordilis P, Thermos K, et al. Treatment of hepatocellular carcinoma with octreotide: A randomized controlled study. Gut 1998; 42: 442-7.
41. Stadheim LM, Nzeako UC, Frytak S, et al. Pilot study of long-acting octreotide (sandostatin LAR Depot) in the treatment of patients with advanced hepatocellular carcinoma. Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 58 (Abstr).
42. Dimitroulopoulos D, Xinopoulos D, Tsamakidis K, et al. Octreotide acetate long-acting formulation in treating patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): comparison with tamoxifen. Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 59 (Abstr).
43. Goldberg RM, Moertel CG, Wieand HS, et al. A phase III evaluation of somatostatin analogue (octreotide) in the treatment of patients with asymptomatic advanced colon carcinoma. North Central Cancer Treatment Group and the Mayo Clinic. Cancer 1995; 76: 961-6.
44. Steward GJ, Connor JL, Lawson JA, et al. Octreotide reduces the kinetic index, proliferating cell nuclear antigen – maximum proliferative index, in patients with colorectal cancer. Cancer 1995; 76: 572-8.
45. DiLeo A, Bajatta E, Ferrari L, et al. A dose-finding study of lanreotide (a somatostatin analogue) in patients colorectal carcinoma. Cancer 1996; 78: 35-42.
46. Cascinu S, Del Ferro E, Grianti C, et al. Inhibition of tumor cell kinetics and serum insulin growth factor I levels by octreotide in colorectal cancer patients. Gastroenterology 1997; 113: 767-72.
47. Macauley VM, Smith IE, Everard MJ, et al. Experimental and clinical studies with somatostatin analogue octreotide in small-cell lung cancer. Br J Cancer 1991; 64: 451-6.
48. Cotto C, Quoix E, Thomas F, et al. Phase I study of the somatostatin analogue somatuline refractory small-cell lung cancer. Ann Oncol 1994; 5: 290-1.
49. Marschke RF Jr, Grill JP, Solan JA, et al. Phase II study of high-dose somatostatin analogue in patients either previously treated or untreated who have extensive-stage small-cell lung cancer. Am J Clin Oncol 1999; 22: 15-7.
50. Palmieri G, Montella L, Apice G, et al. RT-PCR analysis of somatostatin receptors expression in human soft tissue sarcomas. Am Soc Clin Oncol 2002; 21: 63 (Abstr).
51. Krenning EP, Kooij PP, Pauwels S, et al. Somatostatin receptor: stintigraphy and radionuclide therapy. Digestion 1996; 57: 61-7.

ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. Andrzej Deptała
Katedra i Klinika Hematologii,
Onkologii i Chorób Wewnętrznych
Akademia Medyczna SP CSK
ul. Banacha 1a
02-097 Warszawa
e-mail: adeptala@amwaw.edu.pl