Special indications for capecitabine (Xeloda) administration in patients with advanced breast cancer: a case report

WSTĘP
Kapecytabina, karbaminian fluoropirymidyny, jest doustnym prekursorem 5-fluorouracilu (5-FU), pozbawionym właściwości cytotoksycznych. Wykazuje je dopiero po sekwencyjnej, enzymatycznej biotransformacji do 5-FU. Wchłania się z przewodu pokarmowego i jest aktywowana w trakcie 3-stopniowego procesu w wątrobie i tkankach. Stężenie enzymów biorących udział w tej aktywacji, szczególnie fosforylazy tymidynowej, jest większe w tkankach guza niż w tkankach otaczających. Dzięki temu najwyższe stężenie aktywnego leku stwierdza się właśnie w tkance nowotworowej. Tym samym kapecytabina wykazuje dwie bardzo pożądane właściwości: jest lekiem doustnym i osiąga większe stężenie w komórkach guza [1]. Forma doustna leku daje również inne korzyści. Należy do nich ciągła możliwość modyfikowania dawki, co w pewnych sytuacjach klinicznych może mieć szczególne znaczenie. Jedną z nich jest stwierdzenie nacieków nowotworowych w szpiku.

OPIS PRZYPADKU
Pacjentka, lat 53, zgłosiła się do Kliniki Onkologii w Poznaniu z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi lewej. W chwili rozpoznania guz miał rozmiary 6x6 cm, w dole pachowym stwierdzono pakiet węzłów chłonnych o średnicy 2 cm. Wykonano podstawowe badania: mammografię, punkcję cienkoigłową zmiany, ultrasonografię jamy brzusznej, badanie radiologiczne klatki piersiowej, scyntygrafię kośćca, badania laboratoryjne. Ustalono kliniczne zaawansowanie na T3N2M0 i rozpoczęto indukcyjną chemioterapię wg programu AC (doksorubicyna 60 mg/m², cyclophosphamid 600 mg/m²). Po 4 kursach leczenia stwierdzono miejscową poprawę i chora została zakwalifikowana do leczenia operacyjnego. Wykonano radykalną mastektomię metodą Patey’a. Badanie histopatologiczne materiału pooperacyjnego: Carcinoma ductale invasivum mammae sinistrae. Metastases carcinomatosae in lymphonodis axillae (XVI/XVI). (Gx, pTx, pN1), odczyny dla receptorów estrogenowych, progesteronowych i HER2 – ujemne.

Po operacji kontynuowano leczenie cytostatykami (3 kursy wg schematu AC i 3 kursy wg schematu CMF). Następnie zastosowano radioterapię uzupełniającą. Po 10 miesiącach pacjentka przyjęta do kliniki z powodu małopłytkowości i niedokrwistości, wymagającej przetaczania masy erytrocytarnej. W tym czasie chora skarżyła się na postępujące osłabienie i bóle kostne. W wykonanej wówczas trepanobiopsji stwierdzono brak prawidłowej hematopoezy i nacieczenie młodymi komórkami (ryc. 1.). Przeprowadzone badania immunohistochemiczne wykazały ekspresję ER (ryc. 2.), PR, CK7 (ryc. 3.), HER2 i ujemny odczyn na CK 20. Na podstawie tych badań rozpoznano przerzuty raka przewodowego gruczołu piersiowego do szpiku. W wykonanej scyntygrafii kośćca stwierdzono ogniska wzmożonego wychwytu izotopu w kręgosłupie i miednicy. Badania ultrasonograficzne jamy brzusznej i radiologiczne klatki piersiowej nie wykazały obecności przerzutów. Rozpoczęto leczenie kapecytabiną w dawce 2 500 mg/m² 2 razy dziennie przez 14 dni, w cyklach powtarzanych co 21 dni. Po miesiącu u pacjentki wystąpiło porażenie nerwu twarzowego. Badaniem z użyciem rezonansu magnetycznego wykryto przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Zastosowano paliatywną radioterapię, po której uzyskano kliniczną poprawę. W tym samym czasie chora kontynuowała leczenie Xelodą. Nie wymagała wówczas przetaczania krwi. Po 4 mies. leczenia stan ogólny pacjentki dobry, bez dolegliwości bólowych. Obraz krwi obwodowej w normie, w kontrolnym badaniu szpiku stwierdzono poprawę.

OMÓWIENIE
Kości są najczęstszym miejscem występowania przerzutów raka piersi. U 90 proc. pacjentów zmarłych z powodu uogólnienia raka piersi stwierdza się przerzuty do kości [2]. Przerzutom do kości często towarzyszy zajęcie szpiku kostnego. U 60 proc. pacjentów z uogólnionym rakiem piersi trepanobiopsja potwierdza zajęcie szpiku. Badanie to nie jest jednak często wykonywane, gdyż zajęcie szpiku rzadko manifestuje się klinicznie. W opisanym przypadku było inaczej. Objawy związane z zajęciem szpiku – niedokrwistość i małopłytkowość – były pierwszymi symptomami nawrotu choroby.
W ostatnim czasie wzrosło zainteresowanie obecnością mikroprzerzutów w szpiku kostnym pacjentek z rakiem piersi. Wprowadzenie do badania szpiku nowoczesnych metod, takich jak łańcuchowa reakcja polimerazy (PCR – ang. polymerase chain reaction) sprawiło, że komórki raka wykrywa się w szpiku kostnym nawet u pacjentek z mało zaawansowaną chorobą. Fields i wsp. za pomocą tej techniki wykazali obecność komórek cytokeratynododatnich u 52 proc. pacjentek w II stopniu, 57 proc. w III stopniu i 82 proc. w IV stopniu klinicznego zaawansowania choroby [3]. Obecność mikroprzerzutów wskazuje na zwiększone ryzyko nawrotu choroby, natomiast stwierdzenie nacieków nowotworowych w szpiku świadczy o uogólnieniu choroby i złym rokowaniu.

Uogólniony rak piersi jest chorobą nieuleczalną. Celem leczenia jest uzyskanie czasowej poprawy i wydłużenie przeżycia. Bardzo ważne jest zachowanie dobrej jakości życia. Nie ma ustalonych, uniwersalnych sposobów postępowania. Wybór rodzaju leczenia zależy przede wszystkim od stanu receptorów steroidowych i HER-2 w komórkach guza, od stanu ogólnego i wieku pacjentki, lokalizacji przerzutów, współistniejących chorób, od czasu, jaki minął od leczenia uzupełniającego i od tego, jakie leki były wcześniej zastosowane. Dla pacjentki, u której w komórkach raka nie stwierdzono receptorów estrogenowych i progestagenowych oraz nadmiernej ekspresji receptora HER-2 chemioterapia jest jedyną opcją terapeutyczną [4, 5]. Rak piersi należy do nowotworów wrażliwych na chemioterapię – aktywność wykazuje wiele leków o różnym mechanizmie działania. Do niedawna podstawowym schematem leczenia uzupełniającego był schemat CMF (cyklofosfamid, metotreksat, 5-fluorouracyl). Pacjentki, u których po takim leczeniu stwierdzano nawrót choroby, miały stosowane schematy zawierające antracykliny. Po doniesieniach wskazujących, że u pacjentek z dużymi czynnikami ryzyka nawrotu choroby zastosowanie antracyklin w leczeniu uzupełniającym poprawia wyniki leczenia o 3–6 proc., schemat CMF jest rzadziej zalecany [6, 7]. W opisanym przypadku antracykliny zastosowano w leczeniu indukcyjnym i następnie po zabiegu operacyjnym. Łącznie pacjentka otrzymała 770 mg doksorubicyny. Wcześniej u chorej zastosowano radioterapię z objęciem lewej strony klatki piersiowej, co zwiększa ryzyko kardiotoksycznego działania antracyklin. Ponadto do nawrotu choroby doszło w krótkim czasie po ukończeniu chemioterapii uzupełniającej, a w takiej sytuacji zastosowanie tego samego schematu leczenia może być nieskuteczne [8]. Konieczne było więc użycie innego leku lub innego schematu leczenia. Niektóre badania i metaanalizy wskazują, że stosowanie programów wielolekowych przynosi większą korzyść niż monoterapia [2]. Jednak chemioterapia wielolekowa związana jest z większą toksycznością – stąd stałe poszukiwania optymalnego sposobu leczenia pacjentów z rozsianą chorobą. W przypadku niepowodzeń po leczeniu antracyklinami zalecane są schematy zawierające taksoidy (paklitaksel lub docetaksel) [9]. W Polsce w 2003 r. dostęp do leków z tej grupy był znacznie utrudniony. Poza tym taksoidy charakteryzują się znaczną toksycznością względem szpiku.

W opisanym przypadku zastosowano leczenie monolekowe kapecytabiną. Liczne badania wskazują na dużą aktywność kapecytabiny stosowanej monolekowo u pacjentów leczonych wcześniej innymi cytostatykami. W grupie 162 pacjentów ze znacznie zaawansowaną chorobą (u większości więcej niż 2 miejsca przerzutów) odpowiedź na leczenie uzyskano u 20 proc. chorych, a u 43 proc. stwierdzono stabilizację choroby. Średni czas życia wynosił 11,6 mies. Były to pacjentki, u których wcześniej stosowano inne cytostatyki (średnio 2,5 schematu) [10, 11]. Obok zadowalającej skuteczności ważnym czynnikiem jest również stosunkowo mała toksyczność kapecytabiny, szczególnie w odniesieniu do szpiku. Odpowiedź na chemioterapię u pacjentów z przerzutami do szpiku jest podobna, jak u chorych z inną lokalizacją zmian. Należy się jednak liczyć z większą toksycznością i koniecznością wyrównywania parametrów krwi [12]. W przedstawionym przypadku przez cały czas dotychczasowego leczenia – w przeciwieństwie do wcześniejszego – nie było potrzeby przetaczania masy erytrocytarnej. Pacjentka dobrze toleruje leczenie i jest bardzo zadowolona z doustnej postaci leku. W badaniach, oceniających preferencje pacjentów, większość chorych wybiera doustne formy leczenia, o ile zachowana jest porównywalna skuteczność [13, 14]. W omawianym przypadku w trakcie leczenia rozpoznano przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Zastosowano paliatywną radioterapię. W trakcie napromieniania kontynuowano leczenie Xelodą. Doustna forma leku ułatwiła jednoczasowe prowadzenie chemioterapii i radioterapii. Podawane w piśmiennictwie wyniki leczenia zachęcają do stosowania tego leku, opisywano również przypadek zmniejszenia się przerzutów do mózgu po leczeniu kapecytabiną [15].
PIŚMIENNICTWO
1. Miwa M, Ura M, Nishida M, et al. Design of a novel oral fluoropyrimidine carbamate, capecitabine, which generates 5-fluorouracil selectively in tumours by enzymes concentrated in human liver and cancer tissue. Eur
J Cancer 1998; 8: 1274-81.
2. Viadana E, Cotter R, Pickren, Bross DJ. An autopsy study of metastatic sites of breast cancer. Cancer Res 1973; 33: 179-81.
3. Fields KK, Elfenbein GJ, Trudeau WL, et al. Clinical significance of bone marrow metastases as detected using the polymerase chain reaction in patients with breast cancer undergoing high-dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation. J Clin Oncol 1996; 14: 1868-76.
4. Fassati R, Confolonieri C, Torri V, et al. Cytotoxic and hormonal treatment for metastatic breast cancer: a systematic review of published randomized trials involving 31,510 women. J Clin Oncol 1998; 16, 3439-60.
5. Perez EA. Current management of metastatic breast cancer. Semin Oncol 1999; 26: 1-10.
6. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 352: 930-42.
7. Aapro MS, Rowinsky E. Docetaxel: assessing a range of activity. Anticancer Drugs 2001; 12 (suppl 1): S1-S3.
8. Valagussa P, Tancini G, Bonadonna G. Salvage treatment of patients suffering relapse after adjuvant CMF chemotherapy. Cancer 1986; 58: 1411-7.
9. O’Shaughnessy J, Twelves Ch, Aapro M. Treatment for anthracycline-pretreated metastatic breast cancer. The Oncologist 2002; 7 (suppl 6): 4-12.
10. Seidman AD, O’Shaughnessy J, Misset JL. Single-agent capecitabine: a reference treatment for taxane-pretreated metastatic breast cancer? Oncologist 2002; 7 (suppl 6): 20-8.
11. Blum J, Jones S, Buzdar A. Capecitabine (Xeloda) in 162 patients with paclitaxel-pretreated mbc: updated results and analysis of dose modification. Eur
J Cancer 2001; 37 (suppl 6): S190a.
12. Ingle JN, Tormey DC, Bull JM, Simon RM. Bone marrow involvement in breast cancer: effect on response and tolerance to combination chemotherapy. Cancer 1977; 39: 104-11.
13. Liu G, Franssen E, Fitch MI, et al. Patient preferences for oral versus intravenous palliative chemotherapy.
J Clin Oncol 1997; 15: 110-5.
14. Payne SA. A study of quality of life in cancer patients receiving palliative chemotherapy. Soc Sci Med 1992; 35: 1505-9.
15. Wang ML, Young WK, Royce ME, et al. Capecitabine for 5-fluorouracil-resistant brain metastases from breast cancer. Curr Probl Cancer 2001; 25: 134-213.
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr med. Maria Litwiniuk
Oddział Chemioterapii
Klinika Onkologii
Akademia Medyczna
ul. Łąkowa 1/2
61-878 Poznań
tel. +48 61 854 90 19
faks +48 61 854 90 72
e-mail: litwiniuk@skrzynka.pl