Introduction
Stroke affects 183 to 349 per 100,000 population annually [1]. In Poland ca. 70,000 patients are hospitalized because of it each year. It is one of the leading causes of death in the population and the number one cause of permanent disability in adults. In the aging population of Europe we should expect that the impact of stroke will increase.
The last three decades have granted us effective evidence-based treatments for acute ischaemic stroke. Aspirin, intravenous thrombolysis and stroke unit care are accessible for almost every patient in the developed world, including Poland [2-5]. All of them are associated with better outcome (reduction in death or death or disability or both of them combined). In a very limited number of patients with malignant middle cerebral artery (MCA) syndrome, decompressive hemicraniectomy has proved to be associated with much better survival rates and lower disability [6].
Nevertheless, despite a statistically significant improvement in outcome measures, the current treatments might not be available for every patient. Although stroke unit care should be accessible to almost every patient in the developed world and aspirin is widely available, thrombolysis is limited by a strict time window and is still underused, and even despite an undoubted statistical effect it is not expected to cure every patient. The number needed to treat is 7 for thrombolysis within the 3-hour time window and rises to 14 up to 4.5 hours after stroke [4, 5].The endovascular approach
An occlusion or severe stenosis of the cerebral arteries can be found in up to 70% to 80% of all ischaemic strokes [7, 8]. Because lack of patency correlates closely with poor clinical outcome, it is crucial to achieve recanalization in hyperacute stroke. Spontaneous recanalization occurs in 24% of patients within 24 h of symptom onset and even 53% beyond this time limit. Usually it happens too late and that is why no or little clinical benefit is observed. The recanalization rate increases up to 43% with intravenous recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) and 63% with intra-arterial thrombolysis. A combination of the two leads to 68% success. The chance of recanalization after the use of mechanical devices can be as high as 84% [9].
Intra-arterial thrombolysis
The whole concept of intra-arterial lysis started with the use of pro-urokinase within 6 h of stroke onset. The PROACT (Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism) study showed a significantly higher recanalization rate (58% vs. 14%, p = 0.02) with a trend towards no disability (modified Rankin Score – mRS 0-1) at 90 days (31% vs. 21%, p = 0.72) [10]. This implied the conduction of a second trial – PROACT II [11]. The difference in recanalization rates between patients undergoing treatment and controls was even higher (66% vs. 18%, p < 0.01) and the good clinical outcome was statistically significantly higher (40% vs. 25%, p = 0.04). It needs to be mentioned that the risk of symptomatic intracranial haemorrhage (sICH) did not differ between the 2 groups. Nevertheless, pro-urokinase is no longer commercially available and therefore other fibrinolytics are in use right now.
Urokinase has been used in some countries routinely for intra-arterial thrombolysis in stroke. The MELT (Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial) showed that its intra-arterial administration in middle cerebral artery (MCA) strokes was associated with a 42% chance of achieving mRS of 0-1 compared to 23% in the control group, p = 0.05 [12].
Rt-PA is most widely used for intra-arterial thrombolysis due to its availability and efficacy shown in trials of intravenous thrombolysis. Only two trials of intra-arterial rt-PA have been completed, but these were only single arm trials – the IMS (Interventional Management of Stroke) and IMS II studies aiming at assessing the safety and efficacy of combined intravenous rt-PA with a bridging dose of 0.6 mg per kg and intra-arterial thrombolysis vs. sole intravenous rt-PA with a full dose of 0.9 mg per kg [13, 14]. The intravenous thrombolysis group was a historical control group for the NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) Rt-PA Study [5]. It showed only a slight trend towards lower mortality without statistical significance. This hypothesis still needs to be verified in the settings of a randomized clinical trial (IMS III – awaiting results).
In spite of limited evidence, intra-arterial thrombolysis is still widely used. Currently it is being ousted by mechanical recanalization devices, but still it is used as an add-on therapy to the latter in cases of no reflow or in cases of distal occlusion.
Mechanical revascularization
The first device which was tested in the setting of a single-arm trial was the MERCI device [15]. It is a corkscrew-like device which needs to be deployed distally to the clot. By retrieving it the spirals engage the clot and later retract it down to the balloon catheter. Applied within the first 8 h after stroke onset it was shown to have a 48% recanalization rate. The 90-day mortality was 44% and the chance of regaining independence in activities of daily life was 28%. Symptomatic intracranial haemorrhage occurred in 8% of patients. The following Multi-MERCI study which also allowed enrollment of patients after failed intravenous thrombolysis and used newer generation devices showed a higher, 57% recanalization rate increasing to 70% with add-on intra-arterial thrombolytic treatment [16]. The mortality was 34% and the independence rate was 36%, which is a positive trend compared to the first trial, despite a slight increase in sICH rate (10%). In both studies recanalization correlated strongly with favourable outcome on follow-up. The MERCI device was the first to receive FDA (Food and Drug Administration) approval for use in acute ischaemic stroke.
The Penumbra system, also approved already by the FDA, is based on a different concept [17]. An aspiration catheter is placed below the clot and a separator is placed inside it. After engaging suction the separator is used for disrupting the clot which is being aspirated. The recanalization rate was as high as 81%. Nevertheless, the mortality rate was 33% and the chance of being independent after 3 months was 25%.
Intracranial stents have been used now for several years in endovascular treatment for intracranial aneurysms in cases of wide-neck aneurysms and also fusiform aneurysms. Their utility for mechanical recanalization was discovered by chance in acute vessel thrombosis during coil embolizations. When partly deployed beyond the clot and not released, pulled down the vessel they proved to be highly effective in recanalization. The first stent used for this case and the only one with FDA approval for ischaemic stroke is the Solitaire FR device. Recently a multicentre study on the Solitaire has been published showing an 85% recanalization rate and a surprisingly high rate of 55% of patients independent after the stroke [18]. New similar devices have been introduced and many are still in development. The Solitaire has initiated the advent of a new generation of thrombectomy devices called stentrievers. Another benefit of these devices is that in cases when a deployed stent causes recanalization as a temporary by-pass but the artery re-occludes after retrieval, then the stent can be released and left in the artery. Of course, dual antiplatelet therapy has to be introduced in these cases.
Many other new devices with different underlying mechanisms of action have been and still are being introduced for acute ischaemic stroke.
Angioplasty and stenting with a stent designed for atherosclerotic lesions in the cerebral vessels (Wingspan) has also been tested in single arm clinical trial [19]. The immediate recanalization rate is close to 100%, which is not surprising as leaving an expandable stent in the artery should help avoid re-occlusion after the procedure. Again the radiological effect is not strictly associated with a favourable outcome. The chance of having an mRS score of 1 or less was 45%.
Why does it happen that despite effective recanalization the clinical effect is not always as we would expect? First of all, necrosis of the brain occurs already very early in the course of stroke, so despite effective reperfusion the tissue cannot be salvaged. The longer the time to recanalization, the lower the chance for a favourable outcome. During the procedure itself parts of the clot may be dislocated into the perforating arteries, causing deep structure ischaemia, or distal embolism can lead to smaller cortical strokes.
Mechanical devices of recanalization are used within up to 8 h after stroke onset in the anterior circulation and even up to 15 h in the posterior circulation. Nevertheless, it has to be remembered that, similarly to intravenous thrombolysis, the greatest effect can be expected the sooner the procedure is done.
The number of procedures is increasing rapidly, but we need to remember that there is still no hard evidence from clinical trials to justify this. Nevertheless, many healthcare providers have decided to reimburse the procedures. That is why we urgently need randomized controlled trials of mechanical thrombectomy in general versus control, but even more we need to compare the devices so we can choose the best option when treating the individual patient. The ongoing SYNTHESIS trial is comparing the intra-arterial approach to intravenous thrombolysis. In the BASICS trial all patients receive intravenous thrombolysis and thereafter in cases of no recanalization are allocated to being treated further with an endovascular procedure or not. Just recently the results of the SWIFT trial comparing the Solitaire FR with MERCI have been published [20]. The use of the first one was associated with higher recanalization rates (69% vs. 30%), more patients having an mRS 0-2 (58% vs. 33%), and lower 3-month mortality (17% vs. 38%). All these outcome measures were statistically significant in favour of the Solitaire FR.
We have to remember that due to lack of data from controlled trials the implementation of mechanical recanalization should proceed with caution and certain limitations. Currently the method cannot be used as an alternative to evidence-based treatments and cannot replace them (e.g. intravenous thrombolysis, stroke unit care). It can be used in cases when there is a large artery occlusion and there are contraindications to intravenous thrombolysis such as exceeding the 4.5-hour time window, clotting disorders (also effective treatment with heparin or vitamin K antagonists with an INR > 1.7), recent surgery or trauma, etc. Endovascular management can also be used in patients treated with thrombolysis in whom there is no recanalization.Organizational issues
Endovascular systems for stroke in contrast to pharmacological treatment cannot be introduced without any extra work-up. Such services require extra facilities to the standard stroke unit – a comprehensive stroke unit. Apart from providing specialist care and neuroimaging in a 24/7 system (at least computed tomography – CT) they also need to have 24/7 access to interventional neuroradiology (INR), neurosurgery and also magnetic resonance imaging (MRI). Only in this setting can the patient be appropriately qualified and receive the best pre- and postoperative care.
Appropriate care in a stroke unit can be provided by trained stroke physicians (in Poland – stroke neurologists). They are capable of qualifying patients for intra-arterial thrombolysis or mechanical recanalization based on the clinical appearance of the patient and neuroimaging.
A non-invasive diagnostic workup is mandatory in the process of qualifying patients for an endovascular intervention. This should be either computed tomography angiography (CTA) or magnetic resonance angiography (MRA). An arterial occlusion should be confirmed in one of the above to procede to invasive digital subtraction angiography (DSA) with an intention to perform intra-arterial thrombolysis or mechanical recanalization.
On-site access to a neurosurgical department is required as back-up for endovascular stroke treatment, because patients with large artery occlusion are potentially at risk of developing a malignant MCA syndrome or large posterior fossa infarcts requiring decompressive surgery or eventually intraventricular drainage.
Another important issue in this new field is who should actually perform these procedures. Interventional neuroradiologists seems to be the natural choice, but the number of such specialists is far too small to cover the needs for 24/7 service. Neurologists and neurosurgeons remain an option as actually they are the ones who deal with patients with cerebrovascular disease on a day-to-day basis. The American Accreditation Council for Graduate Medical Education (ACGME) guidelines specify that 2 years of training for specialists in neurology, neurosurgery and radiology are required to perform independently a full variety of neuroendovascular procedures [21]: apart from acute stroke, aneurysm and arteriovenous malformation embolizations, carotid artery stenting, etc. The programme depends on their background, e.g. with more practical training for neurologists and more neuroscience basics for radiologists. Last year the European Union of Medical Specialists (UEMS) outlined similar guidelines allowing also other specialists to obtain training in neuroendovascular medicine. The guidelines are not very specific. In almost all European countries no such specific training has been conducted since then. Hopefully in the next few years the lack of manpower and increasing need for endovascular stroke treatments should force the decision makers to implement such programmes.
There is still low use of intra-arterial thrombolysis and mechanical thrombectomy not only in Poland, but also in the majority of European countries. In Poland 126 procedures have been done in the 3-year period from 2009 to 2011, which means that merely 0.06% of all strokes are treated in this manner. With the lack of evidence it cannot be stated whether this is high or low. Nevertheless, this means that we still have insufficient expertise in this method. This indicates that currently the only way is to create a smaller number of high volume centres rather than a lot of centres performing less than e.g. 5 procedures annually. Conclusions
Although large artery occlusion or stenosis remains an important feature of acute ischaemic stroke, the efficacy of endovascular treatments remains uncertain. Intra-arterial thrombolysis and mechanical recanalization are an option in patients with contraindications for or failure of intravenous thrombolysis. These procedures should be performed in the setting of a stroke unit. More education is needed to increase the number of physicians performing these procedures.Acknowledgments
The data on the number of procedures performed were acquired thanks to colleagues from: Alfred Sokolowski Hospital in Walbrzych, Ministry of Internal Affairs Hospital in Warsaw, Hospital in Sandomierz, Ministry of Interior Hospital and Pomeranian Medical University in Szczecin, Silesian Medical University in Katowice, Medical University of Lodz, Military Medical Institute in Warsaw, Medical University of Gdansk, Hipolit Cegielski Hospital in Poznan.
Adam Kobayashi has received conference travel grants from ev3/Covidien.References
1. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, et al. A prospective study of acute cerebrovascular disease in the community: the Oxfordshire Community Stroke Project-1981-86. 2. Incidence, case fatality rates and overall outcome at one year of cerebral infarction, primary intracerebral and subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 16-22.
2. Chen ZM, Sandercock P, Pan HC, et al. Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke: a combined analysis of 40 000 randomized patients from the chinese acute stroke trial and the international stroke trial. On behalf of the CAST and IST collaborative groups. Stroke 2000; 31: 1240-1249.
3. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Cochrane Database Syst Rev 2002; CD000197.
4. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008; 359: 1317-1329.
5. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581-1587.
6. Vahedi K, Hofmeijer J, Juettler E, et al. Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials. Lancet Neurol 2007; 6: 215-222.
7. Allendoerfer J, Goertler M, von Reutern GM. Prognostic relevance of ultra-early doppler sonography in acute ischaemic stroke: a prospective multicentre study. Lancet Neurol 2006; 5: 835-840.
8. Bar M, Skoloudik D, Roubec M, et al. Transcranial duplex sonography and CT angiography in acute stroke patients. J Neuroimaging 2010; 20: 240-245.
9. Rha JH, Saver JL. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome. Stroke 2007; 38: 967-973.
10. del Zoppo GJ, Higashida RT, Furlan AJ, et al. PROACT: a phase II randomized trial of recombinant pro-urokinase by direct arterial delivery in acute middle cerebral artery stroke. PROACT Investigators. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. Stroke 1998; 29: 4-11.
11. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999; 282: 2003-2011.
12. Ogawa A, Mori E, Minematsu K, et al.; The MELT Japan Study Group: randomized trial of intraarterial infusion of urokinase within 6 hours of middle cerebral artery stroke. Stroke 2007; 38: 2633-2639.
13. IMS II Trial Investigators: The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study. Stroke 2007; 38: 2127-2135.
14. IMS Study Investigators: combined intravenous and intra-arterial recanalization for acute ischemic stroke: the Interventional Management of Stroke Study. Stroke 2004; 35: 904-911.
15. Smith WS, Sung G, Starkman S, et al. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial. Stroke 2005; 36: 1432-1438.
16. Smith WS, Sung G, Saver J, et al. Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: final results of the Multi MERCI trial. Stroke 2008; 39: 1205-1212.
17. The Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators. The Penumbra Pivotal Stroke Trial. Stroke 2009; 40: 2761-2768.
18. Davalos A, Pereira VM, Chapot R, et al. Retrospective multicenter study of solitaire FR for revascularization in the treatment of acute ischemic stroke. Stroke 2012 [e-pub ahead of print].
19. Levy EI, Siddiqui AH, Crumlish A, et al. First food and drug administration-approved prospective trial of primary intracranial stenting for acute stroke. Stroke 2009; 40: 3552-3556.
20. Saver JL, Jahan R, Levy EI, et al. Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet 2012 [e-pub ahead of print].
21. Flodmark O, Grisold W, Richling B, et al. Training of Future Interventional Neuroradiologists. Stroke 2012 [e-pub ahead of print].
Wprowadzenie
Udar mózgu występuje u 183–349 osób na 100 000 rocznie [1]. Z tego powodu każdego roku w Polsce hospitalizuje się około 70 000 osób. Udar mózgu jest jedną z głównych przyczyn zgonu w populacji ogólnej oraz głównym czynnikiem powodującym trwałą niesprawność u osób dorosłych. Należy się spodziewać, że ze względu na starzenie się populacji europejskiej znaczenie udaru mózgu będzie wzrastać.
Dzięki dokonaniom ostatnich lat możliwe jest skuteczne, oparte na dowodach leczenie ostrego udaru niedokrwiennego mózgu. Kwas acetylosalicylowy, tromboliza dożylna i opieka na oddziałach udarowych są dostępne dla prawie każdego chorego w krajach rozwiniętych, w tym w Polsce [2–5]. Wymienione powyżej sposoby postępowania wiążą się z poprawą rokowania pacjentów (zmniejszeniem śmiertelności lub niesprawności, lub obu tych punktów końcowych ocenianych łącznie). U bardzo ograniczonej liczby pacjentów ze złośliwym zespołem tętnicy środkowej mózgu (middle cerebral artery – MCA) udowodniono korzystny wpływ hemikraniektomii odbarczającej, wyrażający się poprawą wskaźników przeżywalności i ograniczeniem niesprawności [6]. Mimo istotnej poprawy rokowania obecnie stosowane sposoby leczenia mogą nie być osiągalne dla każdego pacjenta. O ile opieka na oddziałach udarowych powinna być zapewniona dla prawie każdego pacjenta w krajach rozwiniętych, a kwas acetylosalicylowy jest powszechnie dostępny, o tyle tromboliza jest ograniczona przez ścisłe okno czasowe i wciąż niewystarczająco często stosowana. Poza tym, mimo wykazanych statystycznie korzystnych efektów tej metody, nie sposób za jej pomocą wyleczyć każdego pacjenta. Liczba pacjentów, których trzeba leczyć, aby uzyskać efekt u jednego (numer needed to treat), wynosi 7 dla trombolizy podanej w ciągu 3 godzin i zwiększa się do 14 dla trombolizy podanej w ciągu 4,5 godziny od wystąpienia udaru mózgu [4, 5].Leczenie wewnątrznaczyniowe
Niedrożność lub ciasne zwężenie tętnic mózgowych stwierdza się nawet w 70–80% przypadków udaru niedokrwiennego mózgu [7, 8]. Ponieważ brak drożności tętnicy ściśle wiąże się z gorszym rokowaniem klinicznym, istotne znaczenie ma jej udrożnienie w okresie nadostrym udaru mózgu. W ciągu pierwszych 24 godzin od wystąpienia objawów u 24% pacjentów dochodzi do samoistnego udrożnienia tętnicy, a odsetek ten zwiększa się do 53% powyżej tego okresu. Następuje to jednak zazwyczaj za późno i z tego powodu nie obserwuje się korzyści klinicznych lub są one niewielkie. Odsetek udrożnień zwiększa się do 43% po podaniu dożylnym rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (rt-PA) i do 63% po zastosowaniu trombolizy dotętniczej. Połączenie obu dróg podania leku zwiększa skuteczność do 68%. Szansa udrożnienia tętnicy po zastosowaniu urządzeń mechanicznych może wynosić nawet 84% [9].
Tromboliza dotętnicza
Koncepcja trombolizy dotętniczej została zapoczątkowana wraz z zastosowaniem prourokinazy w czasie 6 godzin od wystąpienia udaru mózgu. W badaniu PROACT (Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism) wykazano istotny wzrost odsetka udrożnień (58% vs 14%, p = 0,02) z jednoczesną tendencją do braku niesprawności (zmodyfikowana skala Rankina – mRS 0–1) w 90. dniu obserwacji (31% vs 21%, p = 0,72) [10]. Wyniki te stanowiły punkt wyjścia do przeprowadzenia drugiego badania – PROACT II [11]. Obserwowano w nim jeszcze większe różnice odsetka udrożnień między pacjentami poddawanymi leczeniu a grupą kontrolną (66% vs 18%, p < 0,01), czemu towarzyszył istotnie lepszy wynik kliniczny (40% vs 25%, p = 0,04). Należy wspomnieć, że nie odnotowano różnic dotyczących ryzyka wystąpienia objawowego krwawienia wewnątrzczaszkowego (syptomatic intracranial haemorrhage – sICH) między obiema grupami. Mimo to prourokinaza nie jest już dostępna na rynku i w związku z tym stosuje się inne leki fibrynolityczne.
W niektórych krajach urokinazę stosowano rutynowo do dotętniczego leczenia trombolitycznego udaru mózgu. W badaniu MELT (Middle Cerebral Artery Emboliom Local Fibrynolytic Intervention Trial) wykazano, że dotętnicze podanie leku w udarze z MCA wiązało się z 42-procentową szansą osiągnięcia 0–1 pkt w mRS w porównaniu z 23% w grupie kontrolnej (p = 0,05) [12].
Najczęściej stosowanym lekiem trombolitycznym podawanym dotętniczo jest rt-PA ze względu na jego dostępność oraz skuteczność udokumentowaną w badaniach nad trombolizą dożylną. Zakończono jednak tylko dwa badania z dotętniczo stosowanym rt-PA, w których lek ten podawano w ramach pojedynczej próby: IMS (Interventional Management of Stroke) i IMS II. Badana te miały na celu ocenę bezpieczeństwa i skuteczności skojarzonego leczenia dożylnego dawką wstępną 0,6 mg/kg m.c. rt-PA z następczą trombolizą dotętniczą w porównaniu z samym leczeniem dożylnym rt-PA w pełnej dawce – 0,9 mg/kg m.c. [13, 14]. Grupa leczona tylko dożylnie stanowiła historyczną grupę kontrolną z badania z rt-PA – NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke). Wykazano jedynie nieznaczną tendencję do niższej śmiertelności bez istotności statystycznej. Hipoteza ta wciąż oczekuje na potwierdzenie w klinicznym badaniu z randomizacją (IMS III – wyniki są oczekiwane).
Pomimo ograniczonych dowodów tromboliza dotętnicza jest wciąż powszechnie stosowana. Ostatnio wypiera ją jednak udrożnienie mechaniczne, ale wciąż wykorzystuje się ją jako dodatek do leczenia interwencyjnego w przypadku wystąpienia no-reflow lub w przypadkach dystalnej niedrożności tętniczej.
Rewaskularyzacja mechaniczna
Pierwszym urządzeniem przetestowanym w ramach badania z pojedynczą próbą było urządzenie MERCI [15]. Jest to narzędzie przypominające korkociąg, które musi być umieszczone dystalnie do skrzepliny. W momencie retrakcji urządzenia jego spirale wiążą skrzeplinę i umożliwiają jej sprowadzenie do cewnika balonowego. W przypadku zastosowania w ciągu pierwszych 8 godzin od początku udaru wykazano 48-procentową skuteczność udrożnień. Śmiertelność 90-dniowa wyniosła 44%, a szansa na odzyskanie samodzielności w wykonywaniu codziennych czynności – 28%. Objawowe krwawienie wewnątrzczaszkowe wystąpiło u 8% pacjentów. W kolejnym badaniu – Multi-MERCI, do którego włączano również pacjentów po nieskutecznej trombolizie dożylnej i w którym stosowano urządzenie nowszej generacji, wykazano większą – 57-procentową skuteczność udrożnień, która zwiększyła się do 70% po dodatkowym podaniu trombolizy dotętniczej [16]. Śmiertelność wyniosła 34%, a szansa na odzyskanie samodzielności – 36%, co stanowiło korzystną tendencję w stosunku do pierwszego badania, mimo nieznacznego wzrostu częstości występowania sICH (10%). W obu badaniach udrożnienie było silnie związane z korzystnym wynikiem klinicznym w trakcie obserwacji. Urządzenie MERCI jako pierwsze otrzymało aprobatę Agencji ds. Żywienia i Leków (Food and Drug Administration – FDA) do stosowania w ostrym niedokrwiennym udarze mózgu.
System Penumbra, który również został już zatwierdzony przez FDA, opiera się na innych założeniach [17]. Cewnik aspiracyjny umieszcza się poniżej skrzepliny, a do jej wnętrza wprowadza się separator. Po podłączeniu ssania separator rozkawałkowuje skrzeplinę, która ulega następnie aspiracji. Skuteczne udrożnienie osiągnięto aż w 81% przypadków, mimo to śmiertelność wyniosła 33%, a szansa na samodzielne funkcjonowanie po upływie 3 miesięcy – 25%.
Stenty wewnątrzczaszkowe są stosowane od kilku lat w leczeniu wewnątrznaczyniowym tętniaków wewnątrzczaszkowych z szeroką szypułą oraz tętniaków wrzecionowatych. Ich przydatność w rewaskularyzacji mechanicznej wykazano przypadkiem podczas leczenia ostrej zakrzepicy naczynia, do której doszło w trakcie embolizacji koilem. Okazało się, że retrakcja stentu po jego częściowym rozprężeniu powyżej skrzepliny bez całkowitego uwolnienia stanowi skuteczny sposób udrażniania tętnicy. Pierwszym stentem użytym w tym celu oraz jedynym mającym aprobatę FDA do leczenia udaru niedokrwiennego mózgu jest stent Solitaire FR. Ostatnio opublikowano wyniki wieloośrodkowego badania z użyciem urządzenia Solitaire, w którym wykazano 85-procentową skuteczność udrożnień oraz zaskakująco wysoki odsetek powrotu do samodzielności po udarze (55%) [18].
W ślad za tym wprowadzono na rynek wiele nowych urządzeń, a inne znajdują się obecnie w trakcie opracowywania. Urządzenie Solitaire dało początek nowej generacji systemów do trombektomii, określanych jako stentrievers. Kolejną korzyścią z zastosowania tych urządzeń jest możliwość ich implantacji do naczynia, gdy tętnica ponownie zamknie się po usunięciu skrzepliny. W tym wypadku wymagane jest oczywiście włączenie podwójnego leczenia przeciwpłytkowego.
Użycie wielu innych nowych urządzeń o różnych mechanizmach działania było i wciąż jest proponowane w ostrym udarze niedokrwiennym mózgu.
W badaniu klinicznym z pojedynczą próbą oceniono także angioplastykę z zastosowaniem stentu wykorzystywanego do zmian miażdżycowych w naczyniach mózgowych – Wingspan [19]. Częstość skutecznych udrożnień sięga 100%, co jest zrozumiałe, gdyż pozostawienie rozprężonego stentu w tętnicy powinno zapobiec ponownemu zamknięciu naczynia po zabiegu. Po raz kolejny efekt radiologiczny nie przekłada się jednak na korzystny wynik kliniczny. Szansa uzyskania 1 lub mniejszej liczby punktów w mRS wyniosła bowiem 45%.
Dlaczego mimo skutecznego udrożnienia tętnicy efekt kliniczny nie zawsze pokrywa się oczekiwaniami? Po pierwsze, martwica mózgu następuje już na bardzo wczesnym etapie udaru, a więc mimo skutecznej reperfuzji tkanka nie może być uratowana. Im dłuższy jest czas do udrożnienia, tym mniejsza szansa na korzystny wynik kliniczny. Podczas samej procedury fragmenty skrzepliny mogą się przemieszczać do tętnic perforujących, powodując niedokrwienie struktur głębokich lub też zatorowość dystalną, co może prowadzić do wystąpienia mniejszych udarów korowych.
Urządzenia mechaniczne służące do udrożnień bywają stosowane do 8. godziny od wystąpienia udaru w przypadku krążenia przedniego i nawet do 15. godziny w przypadku krążenia tylnego. Mimo to należy pamiętać, że podobnie jak w trombolizie dożylnej największe korzyści obserwuje się, jeśli zabieg był wykonany jak najwcześniej.
Liczba przeprowadzanych zabiegów gwałtownie się zwiększa, należy jednak pamiętać, że dotychczas nie ma twardych dowodów z badań klinicznych, które uzasadniałyby takie postępowanie. Mimo to wielu świadczeniodawców opieki zdrowotnej zdecydowało się zwracać koszt zabiegów. Z tego powodu potrzebne są kliniczne badania z randomizacją porównujące ogólnie trombektomię mechaniczną z grupą kontrolną, a tym bardziej poszczególne urządzenia między sobą w celu ustalenia najlepszej formy terapii dla danego pacjenta. W trwającym badaniu SYNTHESIS porównywane jest leczenie mechaniczne z trombolizą dożylną. W badaniu BASICS wszyscy pacjenci otrzymują trombolizę dożylną, a w przypadku braku rekanalizacji tętnicy są oni poddawani randomizacji do grupy osób leczonych dalej wewnątrznaczyniowo lub nie. Niedawno opublikowano wyniki badania SWIFT porównującego urządzenia Solitaire FR i MERCI [20]. Stosowanie tego pierwszego było związane z większym odsetkiem udrożnień (69% vs 30%), więcej pacjentów osiągało mRS 0–2 (58% vs 33%), obserwowano także niższą śmiertelność 3-miesięczną (17% vs 38%). Wszystkie powyższe porównania były istotne statystycznie i przemawiały na rzecz systemu Solitaire FR.
Należy pamiętać, że z powodu braku danych z kontrolowanych badań klinicznych wdrażanie rekanalizacji mechanicznej powinno się odbywać z zachowaniem należytej ostrożności i określonych ograniczeń. Na obecnym etapie technika ta nie stanowi alternatywy dla metod opartych na dowodach (tj. trombolizy dożylnej, oddziałów udarowych) i nie może ich zastąpić. Może być stosowana w przypadku niedrożności dużej tętnicy oraz przeciwwskazań do trombolizy dożylnej, takich jak okno czasowe przekraczające 4,5 godziny, zaburzenia krzepnięcia (w tym skuteczne leczenie heparyną lub antagonistą witaminy K z INR > 1,7), niedawno przebyta operacja lub uraz itp. Leczenie wewnątrznaczyniowe może być także zastosowane u chorych leczonych trombolitycznie, u których nie doszło do udrożnienia tętnicy.Zagadnienia organizacyjne
W przeciwieństwie do leczenia farmakologicznego użycie systemów wewnątrznaczyniowych wymaga dodatkowych działań. Do wykonywania tych zabiegów konieczne jest przekształcenie typowego oddziału udarowego w tzw. wielospecjalistyczny oddział udarowy. Poza opieką specjalistyczną i możliwością neurobrazowania w systemie 24/7 [przynajmniej tomografia komputerowa (computed tomography – CT)] wymagany jest także stały dostęp do neuroradiologii interwencyjnej (interventional neuroradiology – INR), neurochirurgii oraz rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI). Tylko w takich warunkach pacjent może zostać odpowiednio zakwalifikowany do leczenia oraz otrzymać najlepszą opieką przed- i pozabiegową.
Odpowiednia opieka na oddziale udarowym może być zapewniona przez lekarzy wyspecjalizowanych w leczeniu udarów (w Polsce – neurologów udarowych). Uwzględniając stan kliniczny chorego i neuroobrazowanie, są oni w stanie zakwalifikować pacjenta do trombolizy dotętniczej lub udrożnienia mechanicznego.
W procesie kwalifikacji pacjentów do leczenia wewnątrznaczyniowego wymagane są badania nieinwazyjne. Powinny one obejmować angiografię tomografii komputerowej (computed tomography angiography – CTA) lub angiografię rezonansu magnetycznego (magnetic resonance angiography – MRA). Za pomocą jednej z tych metod należy udokumentować niedrożność tętnicy, aby można było wykonać inwazyjną cyfrową angiografię subtrakcyjną (digital subtractional angiography – DSA) w celu dotętniczego podania leku trombolitycznego lub przeprowadzenia udrożnienia mechanicznego.
W celu zabezpieczenia leczenia wewnątrznaczyniowego udarów wymagany jest dostęp na miejscu do oddziału neurochirurgii, ponieważ u pacjentów z niedrożnością dużej tętnicy występuje wysokie ryzyko rozwoju złośliwego zespołu MCA lub dużego zawału dołu tylnego, co wymaga operacji odbarczającej lub ewentualnie drenażu śródkomorowego.
Kolejnym ważnym zagadnieniem jest rozstrzygnięcie, kto powinien wykonywać takie zabiegi. Naturalnie mogliby się tym zajmować neuroradiolodzy interwencyjni, ale liczba takich specjalistów jest zbyt mała, aby zapewnić opiekę w systemie 24/7. Opcjonalnie mogliby to być neurolodzy lub neurochirurdzy, ponieważ to oni zwykle opiekują się pacjentami z chorobami naczyń mózgowych. Wytyczne American Accreditation Council for Graduale Medical Education (ACGME) określają, że aby samodzielnie wykonywać pełny zakres neurologicznych zabiegów wewnątrznaczyniowych (obejmujących poza leczeniem udarów także embolizację tętniaków i malformacji tętniczo-żylnych, stentowanie tętnic szyjnych itp.) wymagane jest 2-letnie szkolenie specjalisty w dziedzinie neurologii, neurochirurgii lub radiologii [21]. Program szkolenia zależy od posiadanej specjalizacji, tzn. jest bardziej praktyczny dla neurologów i oparty bardziej na podstawach neurologii dla radiologów. W zeszłym roku European Union of Medical Specialists (UEMS) zaproponowała podobne wytyczne, umożliwiając także specjalistom z innych dziedzin medycyny odbycie szkolenia z neurologicznych zabiegów wewnątrznaczyniowych. Wytyczne nie są bardzo szczegółowe. Od tego czasu w prawie żadnym z krajów europejskich nie uruchomiono takiego specyficznego szkolenia. Należy mieć nadzieję, że brak takich specjalistów skłoni osoby decyzyjne do zainicjowania tego typu szkoleń w ciągu najbliższych kilku lat.
Tromboliza dotętnicza oraz trombektomia mechaniczna są wciąż rzadko stosowane nie tylko w Polsce, lecz także w większości krajów europejskich. W Polsce w ciągu 3 lat (2009–2011) przeprowadzono 126 zabiegów, co oznacza, że zaledwie 0,06% wszystkich udarów mózgu leczonych jest w ten sposób. Wobec braku danych nie jest możliwe określenie, czy to dużo czy mało. Niemniej oznacza to, że wciąż nie nabyliśmy odpowiednich doświadczeń w stosowaniu tych metod, a także że obecnie jedynym rozwiązaniem jest stworzenie małej liczby ośrodków wykonujących dużo takich zabiegów, a nie otwieranie wielu ośrodków, które będą wykonywały mniej niż 5 zabiegów rocznie.Wnioski
Niedrożność lub zwężenie dużej tętnicy jest ważnym czynnikiem powodującym wystąpienie ostrego udaru niedokrwiennego mózgu, jednak skuteczność wewnątrznaczyniowych metod leczenia pozostaje niepewna. Trombolizę dotętniczą oraz udrożnienie mechaniczne można rozważyć u pacjentów z przeciwwskazaniem do trombolizy dożylnej lub w przypadku jej nieskuteczności. Zabiegi te powinny być wykonywane na oddziale udarowym. Potrzebne są dalsze szkolenia w celu zwiększenia liczby lekarzy wykonujących tego rodzaju procedury.Podziękowania
Dane dotyczące liczby przeprowadzonych zabiegów zebrano dzięki uprzejmości kolegów ze: Szpitala im. Alfreda Sokołowskiego w Wałbrzychu, Szpitala Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Administracji w Warszawie, Szpitala w Sandomierzu, Szpitala Ministerstwa Spraw Wewnętrznych i Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie, Uniwersytetu Medycznego w Gdańsku, Szpitala im. Hipolita Cegielskiego w Poznaniu.
Adam Kobayashi otrzymał granty wyjazdowe na konferencje od firmy ev3/Covidien.Piśmiennictwo
1. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, et al. A prospective study of acute cerebrovascular disease in the community: the Oxfordshire Community Stroke Project--1981-86. 2. Incidence, case fatality rates and overall outcome at one year of cerebral infarction, primary intracerebral and subarachnoid haemorrhage. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990; 53: 16-22.
2. Chen ZM, Sandercock P, Pan HC, et al. Indications for early aspirin use in acute ischemic stroke: a combined analysis of 40 000 randomized patients from the chinese acute stroke trial and the international stroke trial. On behalf of the CAST and IST collaborative groups. Stroke 2000; 31: 1240-1249.
3. Organised inpatient (stroke unit) care for stroke. Cochrane Database Syst Rev 2002; CD000197.
4. Hacke W, Kaste M, Bluhmki E, et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N Engl J Med 2008; 359: 1317-1329.
5. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N Engl J Med 1995; 333: 1581-1587.
6. Vahedi K, Hofmeijer J, Juettler E, et al. Early decompressive surgery in malignant infarction of the middle cerebral artery: a pooled analysis of three randomised controlled trials. Lancet Neurol 2007; 6: 215-222.
7. Allendoerfer J, Goertler M, von Reutern GM. Prognostic relevance of ultra-early doppler sonography in acute ischaemic stroke: a prospective multicentre study. Lancet Neurol 2006; 5: 835-840.
8. Bar M, Skoloudik D, Roubec M, et al. Transcranial duplex sonography and CT angiography in acute stroke patients. J Neuroimaging 2010; 20: 240-245.
9. Rha JH, Saver JL. The impact of recanalization on ischemic stroke outcome. Stroke 2007; 38: 967-973.
10. del Zoppo GJ, Higashida RT, Furlan AJ, et al. PROACT: a phase II randomized trial of recombinant pro-urokinase by direct arterial delivery in acute middle cerebral artery stroke. PROACT Investigators. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. Stroke 1998; 29: 4-11.
11. Furlan A, Higashida R, Wechsler L, et al. Intra-arterial prourokinase for acute ischemic stroke. The PROACT II study: a randomized controlled trial. Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism. JAMA 1999; 282: 2003-2011.
12. Ogawa A, Mori E, Minematsu K, et al. The MELT Japan Study Group: randomized trial of intraarterial infusion of urokinase within 6 hours of middle cerebral artery stroke. Stroke 2007; 38: 2633-2639.
13. IMS II Trial Investigators: The Interventional Management of Stroke (IMS) II Study. Stroke 2007; 38: 2127-2135.
14. IMS Study Investigators: combined intravenous and intra-arterial recanalization for acute ischemic stroke: the Interventional Management of Stroke Study. Stroke 2004; 35: 904-911.
15. Smith WS, Sung G, Starkman S, et al. Safety and efficacy of mechanical embolectomy in acute ischemic stroke: results of the MERCI trial. Stroke 2005; 36: 1432-1438.
16. Smith WS, Sung G, Saver J, et al. Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke: final results of the Multi MERCI trial. Stroke 2008; 39: 1205-1212.
17. The Penumbra Pivotal Stroke Trial Investigators. The Penumbra Pivotal Stroke Trial. Stroke 2009; 40: 2761-2768.
18. Davalos A, Pereira VM, Chapot R, et al. Retrospective multicenter study of solitaire FR for revascularization in the treatment of acute ischemic stroke. Stroke 2012 [e-pub ahead of print].
19. Levy EI, Siddiqui AH, Crumlish A, et al. First food and drug administration-approved prospective trial of primary intracranial stenting for acute stroke. Stroke 2009; 40: 3552-3556.
20. Saver JL, Jahan R, Levy EI, et al. Solitaire flow restoration device versus the Merci Retriever in patients with acute ischaemic stroke (SWIFT): a randomised, parallel-group, non-inferiority trial. Lancet 2012 [e-pub ahead of print].
21. Flodmark O, Grisold W, Richling B, et al. Training of Future Interventional Neuroradiologists. Stroke 2012 [e-pub ahead of print].
