Special papers
Melanoma malignum – guidelines for diagnostic procedures and therapy

WPROWADZENIE
Czerniaki skóry są złośliwymi nowotworami wywodzącymi się z neuroektodermalnych komórek melanocytarnych. W Polsce czerniaki występują względnie rzadko – standaryzowany współczynnik zachorowalności wynosi około 4/100 000, co odpowiada w ostatnich latach około 2200 zachorowaniom rocznie (około 1000 u mężczyzn i około 1200 u kobiet). Czerniaki są jednak nowotworami o największej dynamice wzrostu liczby zachorowań. W naszym kraju w latach 1982–2002 liczba zachorowań zwiększyła się niemal trzykrotnie. Mediana wieku zachorowania jest podobna dla obu płci i wynosi 51 lat. Standaryzowane współczynniki umieralności osiągają wartości 2/100 000 u mężczyzn i 1,2/100 000 u kobiet, co odpowiada w ostatnich latach 500 i 400 zgonom rocznie z powodu czerniaka [1].
Za najistotniejsze czynniki zwiększonego ryzyka zachorowania uznaje się: intensywne działanie promieniowania ultrafioletowego naturalnego (promienie słoneczne) i sztucznego (np. łóżka opalające, solaria), stałe drażnienie mechaniczne lub chemiczne, małą zawartość barwnika w skórze oraz predyspozycje genetyczne (np. rodzinny zespół znamion atypowych, ang. familial atypical mole syndrome – FAMS).
Możliwa ze względu na lokalizację wczesna identyfikacja ogniska pierwotnego (mikrostopniowanie I – biopsja wycinająca zmiany pierwotnej) i przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (mikrostopniowanie II – biopsja węzłów wartowniczych) stwarza unikalną możliwość wyleczenia czerniaka skóry.
W chwili rozpoznania u około 80% chorych czerniak skóry ma charakter zmiany miejscowej, podczas gdy stadium regionalnego zaawansowania i uogólnienia występuje pierwotnie jedynie u odpowiednio około 15 i 5% cierpiących na ten nowotwór. Postępy w leczeniu uzupełniającym oraz paliatywnym u chorych na uogólnionego czerniaka skóry są nadal niezadowalające. Wskaźniki pięcioletnich przeżyć wynoszą we wczesnych postaciach czerniaka 60–90% oraz 20–70% i 5–10% w stadium regionalnego zaawansowania i uogólnienia.
Celem pracy jest przedstawienie aktualnych zaleceń dotyczących diagnostyki i terapii tego nowotworu, opracowanych na podstawie danych naukowych oraz doświadczenia ekspertów, które są powszechnie akceptowane i wymagają upowszechnienia. Podstawową i obowiązującą zasadą powinno być postępowanie prowadzone w ramach zespołów wielodyscyplinarnych, których członkowie mają doświadczenie w diagnostyce i leczeniu czerniaków.

DIAGNOSTYKA
Objawy kliniczne
Podejrzenie czerniaka skóry mogą nasuwać zmiany, które rozwinęły się w skórze de novo lub na podłożu znamienia barwnikowego (zgrubienie, zmiana powierzchni, zabarwienia i brzegów lub wystąpienie swędzenia i/lub krwawienia). Kliniczne objawy są niekiedy grupowane w dwóch systemach mających ułatwić rozpoznawanie (tab. I). Pierwszy – system ABCD(E) – powstał w USA i dotyczy przede wszystkim czerniaka wczesnego, natomiast drugi – siedmiopunktowa skala Glasgow – jest uznawany za zestaw klinicznych objawów czerniaka rozwiniętego miejscowo.
Cienkie czerniaki (< 1 mm grubości według Breslowa) są przeważnie wykrywane przypadkowo podczas badania lekarskiego, a bardzo rzadko przez chorego lub najbliższych członków rodziny.
Diagnostyka
Wywiad chorobowy powinien uwzględniać pytania o stan skóry (tzn. informacje o zmianach w obrębie istniejących znamion na skórze lub wystąpieniu nowych znamion) oraz czynniki zwiększające ryzyko zachorowania na czerniaki skóry (np. oparzenia słoneczne, korzystanie z solarium, występowanie czerniaków w rodzinie).
Najważniejszym elementem pozwalającym na wczesne rozpoznanie jest badanie skóry pacjenta, które powinno być wykonywane przez każdego lekarza podczas każdej wizyty chorego w ambulatorium lub w trakcie hospitalizacji. Zasadą badania jest ocena skóry całego ciała w dobrym oświetleniu, z uwzględnieniem okolic trudno dostępnych (głowa, stopy, przestrzenie międzypalcowe, okolice narządów płciowych i odbytu).
Bardzo przydatnym badaniem, wykorzystywanym we wstępnej diagnostyce, jest dermatoskopia (mikroskopia epiluminescencyjna). Dzięki tej metodzie poprawa czułości diagnostycznej może wynieść nawet 27%. W przypadku zespołu znamion atypowych dobrą praktyką, dostępną dla wszystkich, jest gromadzenie dokumentacji fotograficznej zmian lub całej powierzchni skóry (raz w roku, w czterech projekcjach: przód, tył, bok prawy i lewy) i porównywanie wykonanych zdjęć oraz obserwowanych zmian skórnych w kolejnych sekwencjach czasowych [2]. W przypadkach wątpliwych, gdy biopsja wycinająca nie jest możliwa (np. przy podejrzeniu czerniaka w obrębie rozległych znamion wrodzonych u małych dzieci), zalecanym badaniem jest refleksyjna laserowa skaningowa mikroskopia konfokalna skóry.
Podstawą rozpoznania czerniaków skóry jest histopatologiczne badanie całej wyciętej chirurgicznie zmiany barwnikowej. Biopsja wycinająca całej zmiany barwnikowej jest rozstrzygającą metodą w postępowaniu diagnostycznym i jedyną zalecaną przez onkologów leczących czerniaki. Poza biopsją wycinającą (tzw. mikrostopniowanie I), każde inne postępowanie nie daje prawidłowego rozpoznania.
Po uzyskaniu rozpoznania histopatologicznego czerniaka skóry należy wdrożyć leczenie zgodnie z oceną stopnia zaawansowania (patrz poniżej).
Badania dodatkowe wykonywane w procesie diagnostycznym obejmują: podstawowe badania krwi (morfologia, próby wątrobowe, aktywność dehydrogenazy mleczanowej – LDH), konwencjonalną rentgenografię klatki piersiowej (w projekcji przednio-tylnej i bocznej) oraz ocenę ultrasonograficzną jamy brzusznej i ewentualnie regionalnych węzłów chłonnych. U chorych bez dolegliwości nie są konieczne inne badania dodatkowe (w tym badania tomografii komputerowej i pozytonowej tomografii emisyjnej). Wykonanie badania tomografii komputerowej lub pozytonowej tomografii emisyjnej może być rozważane w przypadku chorych z rozpoznaniem czerniaków skóry w stopniu III, jednak obie wymienione metody nie należą do standardowego postępowania.
Różnicowanie
Wczesny czerniak skóry wymaga różnicowania najczęściej z:
• znamieniem barwnikowym/melanocytarnym łagodnym (naevus pigmentosus), znamieniem łączącym (naevus melanocyticus junctionalis, marginalis), znamieniem złożonym (naevus melanocyticus compositus),
• znamionami atypowymi,
• znamieniem błękitnym (naevus coeruleus),
• plamą soczewicowatą (lentigo simplex),
• rogowaceniem słonecznym barwnikowym,
• powierzchownym rakiem podstawnokomórkowym (carcinoma basocellulare superficiale),
• znamieniem Spitz,
• pozasutkową postacią choroby Pageta,
• tatuażem.
Czerniak rozwinięty (zaawansowany miejscowo) różnicuje się najczęściej z:
• brodawką łojotokową (verruca seborrhoica, keratosis seborrhoica),
• włókniakiem twardym (dermatofibroma),
• rogowiakiem kolczystokomórkowym (keratoacanthoma),
• rakiem podstawnokomórkowym barwnikowym (carcinoma basocellulare pigmentosum),
• naczyniakiem (haemangioma),
• wynaczynieniem żylnym,
• ziarniniakiem ropotwórczym, ziarniniakiem naczyniowym (granuloma pyogenicum, granuloma teleangiectodes),
• barwnikowym torbielakiem potowym,
• mięsakiem Kaposiego,
• kłębczakiem,
• innymi guzami przydatkowymi, szczególnie barwnikowymi,
• grzybicą paznokci,
• krwiakiem podpaznokciowym lub podrogowym.
Rozpoznanie histopatologiczne – biopsja wycinająca zmiany skórnej (mikrostopniowanie I)
Biopsja wycinająca zmiany podejrzanej klinicznie o czerniaka jest postępowaniem z wyboru, gdyż pozwala na potwierdzenie rozpoznania mikroskopowego czerniaka oraz uzyskanie informacji o najważniejszych czynnikach rokowniczych. Nie ma wskazań do „profilaktycznego” wycięcia znamion, które nie są podejrzane o czerniaka skóry [3].
Badanie materiału uzyskanego na drodze biopsji wycinającej powinno obejmować przynajmniej następujące informacje, które służą planowaniu dalszego postępowania leczniczego (mikrostopniowanie):
a) grubość zmiany w milimetrach (skala według Breslowa);
b) obecność lub nieobecność owrzodzenia (w przypadku obecności – średnica);
c) stopień nacieku warstw skóry (skala według Clarka);
d) podtyp histologiczny:
– czerniak szerzący się powierzchownie (ang. superficial spreading melanoma – SSM),
– czerniak guzkowy (ang. nodular melanoma – NM),
– czerniak powstający w plamie soczewicowatej lub plamie starczej Hutchinsona, zwany czerniakiem lentiginalnym (ang. lentigo maligna melanoma – LMM),
– czerniak odsiebnych części kończyn – podpaznokciowy (ang. acral lentiginous melanoma – ALM),
– inny (np. desmoplastyczny);
e) szerokość marginesu wycięcia (na boki i w głąb);
f) obecność znamienia barwnikowego i jego ewentualną regresję;
g) liczbę mitoz;
h) obecność lub brak satelitów;
i) obecność komponentu radialnego i wertykalnego.
Biopsja wycinająca jest stosunkowo prostym zabiegiem chirurgicznym i z reguły możliwym do wykonania w warunkach ambulatoryjnych. Wycięcie podejrzanej zmiany skórnej wykonuje się w miejscowym znieczuleniu nasiękowym z marginesem bocznym 1–2-milimetrowym niezmienionej chorobowo skóry. Preparat operacyjny, oprócz całej grubości skóry, zawiera również powierzchowną warstwę tkanki tłuszczowej; nie wycina się powięzi, a ranę zszywa szwem pierwotnym. Cięcie skórne powinno być zgodne z długą osią ciała (ryc. 1.). Nigdy nie powinno się wykonywać cięć poprzecznych, które w przypadku reoperacji dają kosmetycznie bardzo zły efekt, a ze względów onkologicznych są błędem.
Wyniki aspiracyjnej biopsji cienkoigłowej lub gruboigłowej oraz biopsji nacinającej (wycinek) lub ścinającej (ang. shave biopsy) nie dostarczają wiarygodnych informacji o zmianie pierwotnej czerniaka zgodnie z wymogami systemu AJCC/UICC.
W przypadku, gdy zmiana jest bardzo duża i owrzodziała, można pobrać materiał do badania cytologicznego metodą imprintu (przyciśnięcie szkiełka podstawowego do powierzchni guza i przesłanie tak pobranego materiału do badania cytologicznego).
Biopsja węzłów wartowniczych (mikrostopniowanie II)
Koncepcja biopsji węzła chłonnego wartowniczego (ang. sentinel node biopsy) u chorych na czerniaki spełnia w praktyce chirurgii onkologicznej trzy podstawowe założenia, jakie wcześniej przyjęto teoretycznie [2, 4, 5]:
• węzeł wartowniczy stanowi pierwsze i najczęstsze umiejscowienie pierwszego przerzutu nowotworu do spływu regionalnego,
• u chorych na czerniaki skóry chłonka z określonego obszaru skóry kieruje się do różnych, ale ściśle określonych węzłów chłonnych w regionalnym spływie,
• przerzuty do węzłów chłonnych regionalnego spływu poprzedzają rozsiew ogólnoustrojowy u większości (> 70%) chorych na czerniaki skóry.
Do biopsji węzła wartowniczego kwalifikują się osoby spełniające następujące kryteria:
• po biopsji wycinającej z rozpoznaniem czerniaka skóry potwierdzonym badaniem histopatologicznym, ale nie po szerokim wycięciu ogniska pierwotnego,
• z grubością nacieku Breslowa ł 1 mm,
• z (mikro)owrzodzeniem na powierzchni czerniaka, niezależnie od grubości nacieku,
• bez klinicznych cech przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych i narządach odległych,
• bez przeciwwskazań do znieczulenia ogólnego.
Biopsja węzła wartowniczego jest obecnie niezbędną metodą oceny mikroprzerzutów do węzłów chłonnych. W 1999 roku Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization – WHO) stwierdziła, że biopsja węzła wartowniczego powinna być standardem postępowania u chorych na czerniaki skóry bez klinicznych cech przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych. Podczas wykonania biopsji węzła wartowniczego należy wykorzystywać metodę limfoscyntygrafii przedoperacyjnej oraz śródoperacyjnej limfoscyntygrafii połączonej z wybarwieniem. Biopsję węzłów wartowniczych należy wykonywać po biopsji wycinającej czerniaka, jednocześnie z radykalnym wycięciem blizny po biopsji wycinającej. Dokładność metody zależy od współpracy lekarza medycyny nuklearnej, chirurga oraz patologa. Biopsja węzła wartowniczego jest diagnostyczną metodą „minimalnie inwazyjną” z uwagi na niewielką częstość powikłań pooperacyjnych wczesnych i późnych.
Wyniki prospektywnego, wieloośrodkowego badania MSLT I wskazują, że biopsja węzła wartowniczego u chorych na czerniaki pozwala określić grupy wysokiego ryzyka rozsiewu nowotworu, pomaga we właściwym określeniu stopnia zaawansowania choroby, zapewnia znakomitą kontrolę regionalną i umożliwia kwalifikację chorych do badań klinicznych według jednakowych kryteriów [4–8]. Po stwierdzeniu w badaniu histopatologicznym przerzutów czerniaka do węzłów wartowniczych należy wykonać radykalną limfadenektomię, gdyż w pozostałych węzłach chłonnych (węzły chłonne niewartownicze – ang. non-sentinel lymph node) przerzuty czerniaka stwierdza się za pomocą rutynowych metod histopatologicznych u około 20–30% chorych.
Obecnie trwa badanie kliniczne nad możliwością ograniczenia wykonywania uzupełniającej limfadenektomii u części chorych (submikroprzerzuty w węźle wartowniczym o średnicy < 0,1 mm lub w położeniu podtorebkowym o średnicy do 0,4 mm), bez jednocześnie negatywnego wpływu na nawroty czerniaka [9].

OCENA STOPNIA ZAAWANSOWANIA I CZYNNIKI ROKOWNICZE
Identyfikacja klinicznych i patologicznych cech rokowniczych ma na celu zrozumienie biologii nowotworu oraz ułatwienie zaplanowania właściwego leczenia dla indywidualnego chorego, z uwzględnieniem ryzyka nawrotu choroby i prawdopodobieństwa przeżycia po leczeniu.
Czynniki rokownicze
Pierwotne ognisko czerniaka
Najważniejszymi czynnikami rokowniczymi u chorych na czerniaki skóry bez przerzutów są grubość (według Breslowa) i obecność (mikro)owrzodzenia ogniska pierwotnego. Poziom nacieku warstw skóry według Clarka ma tylko dodatkową wartość rokowniczą u chorych na czerniaki o grubości Ł 1 mm (pT1). Czynniki te znalazły zastosowanie w definiowaniu systemu TNM (tab. II). Obecnie rozważa się również istotne znaczenie rokownicze określenia liczby mitoz w przypadku „cienkich” czerniaków [10, 11].
Przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych (III stopień zaawansowania klinicznego)
Obecność przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych jest najistotniejszym czynnikiem determinującym rokowanie u chorych na czerniaki skóry. W przypadku obecności przerzutów najważniejszym czynnikiem okazuje się liczba zmienionych przerzutowo regionalnych węzłów chłonnych. Istotnym czynnikiem jest rodzaj przerzutu – lepiej rokują chorzy z mikroprzerzutami (ogniska nowotworowe wykryte w trakcie badania mikroskopowego w niepowiększonym i klinicznie niewyczuwalnym węźle chłonnym – pobranym podczas biopsji węzłów wartowniczych) w porównaniu z makroprzerzutami (ogniska nowotworu rozpoznane w badaniu mikroskopowym w powiększonym i wyczuwalnym klinicznie węźle chłonnym). Wyniki badań wskazują, że dodatkowym istotnym czynnikiem wpływającym negatywnie na rokowanie u chorych w grupie z przerzutami do węzłów chłonnych bywa obecność naciekania poza torebkę węzła chłonnego przez komórki czerniaka.
Klasyfikacja stopni zaawansowania klinicznego
Obowiązujący obecnie system klasyfikacyjny zaawansowania klinicznego i patologicznego czerniaka skóry według TNM pochodzi z rewizji przedstawionej w 2002 roku i został opracowany przez American Joint Committee on Cancer (AJCC) na podstawie analizy wieloczynnikowej danych od ponad 17 000 chorych (tab. II) [12].

ZASADY LECZENIA
Leczenie chirurgiczne jest postępowaniem z wyboru u chorych na czerniaki. Po wykonaniu biopsji wycinającej podejrzanej zmiany barwnikowej i rozpoznaniu czerniaka skóry, należy podjąć decyzję o ewentualnym „docięciu” blizny z odpowiednimi marginesami oraz wykonaniu biopsji wartowniczego węzła chłonnego. W przypadku stwierdzenia przerzutu w węźle wartowniczym lub potwierdzenia przerzutu w wyczuwalnych klinicznie regionalnych węzłach chłonnych za pomocą biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej (BAC) – należy wykonać limfadenektomię danego spływu chłonnego. Obecnie leczenie uzupełniające po leczeniu chirurgicznym nie jest zalecane i powinno być stosowane jedynie w ramach badań klinicznych, natomiast u chorych w stadium rozsiewu postępowanie powinno być indywidualizowane [2, 3, 11].
Leczenie chirurgiczne
Ognisko pierwotne
Radykalne leczenie ogniska pierwotnego czerniaka polega na doszczętnym wycięciu blizny po wykonanej biopsji wycinającej zmiany pierwotnej.
Na podstawie wyników sześciu wieloośrodkowych badań z losowym doborem chorych odstąpiono od wykonywania rozległych (tzn. margines ł 3 cm) wycięć ogniska pierwotnego czerniaka na rzecz węższych marginesów zdrowych tkanek [13–22]. Zaleca się następujące marginesy radykalnego leczenia zmiany pierwotnej czerniaka (wycięcie blizny po biopsji wycinającej zmiany pierwotnej): czerniak in situ – margines 5 mm, czerniak o grubości Ł 2 mm – margines 1 cm, oraz czerniak o grubości > 2 mm – margines 2 cm (tab. III). Stosowanie marginesu większego niż 2 cm zmniejsza odsetek wznów miejscowych, ale nie poprawia przeżyć odległych. Bliznę po biopsji wycinającej czerniaka o grubości Ł 2 mm należy usunąć bez powięzi powierzchownej, natomiast dla blizn po biopsji czerniaków z grubszym naciekiem dobrym marginesem od dołu jest wycięta powięź. Zasad tych nie stosuje się w przypadku lokalizacji czerniaka na twarzy, gdzie nie ma powięzi i marginesy wycięcia mogą być węższe. W przypadku lokalizacji podpaznokciowej czerniaków należy wykonać amputację paliczka palca.
Regionalne węzły chłonne
Chorzy na czerniaki skóry z przerzutami w regionalnych węzłach chłonnych są heterogenną grupą, w której przeżycia pięcioletnie wynoszą 13–69%. Wyniki prospektywnych badań klinicznych nie potwierdziły korzyści płynących z wykonania elektywnej limfadenektomii u chorych bez klinicznych przerzutów czerniaka w węzłach chłonnych. Obecnie limfadenektomię u chorych na czerniaki skóry wykonuje się tylko w przypadku potwierdzenia przerzutu w wartowniczych węzłach niepodejrzanych klinicznie spływów chłonnych przerzutów czerniaka (mikrostopniowanie II) lub po potwierdzeniu za pomocą biopsji cienkoigłowej (w szczególnych przypadkach po biopsji chirurgicznej) w przypadku powiększonych i klinicznie podejrzanych węzłów chłonnych.
Limfadenektomia terapeutyczna
Kwalifikując chorych do limfadenektomii, należy oprzeć się na badaniu klinicznym, badaniach laboratoryjnych (w tym ocena LDH w surowicy), konwencjonalnej rentgenografii klatki piersiowej i ultrasonografii jamy brzusznej. Tylko w przypadku wątpliwości należy kwalifikować chorych do dokładnych badań tomografii komputerowej (zwłaszcza miednicy przy podejrzeniu przerzutów do węzłów chłonnych biodrowych lub zasłonowych) i rezonansu magnetycznego. Badanie obrazowe w celu wykluczenia przerzutów do mózgu wykonuje się w przypadku wystąpienia objawów klinicznych.
Zakres terapeutycznej limfadenektomii w czerniakach skóry jest następujący:
a) w spływie pachowym należy usunąć wszystkie węzły chłonne zgodnie z definicją anatomiczną (trzy grupy węzłów chłonnych wraz z powięziami je otaczającymi: piętro dolne – węzły przysutkowe i podłopatkowe, piętro środkowe – węzły środkowe pachy, piętro górne – węzły żyły pachowej i podobojczykowej),
b) w spływie pachwinowym należy usunąć węzły chłonne okolicy pachwinowo-udowej, leżące poniżej więzadła pachwinowego w trójkącie udowym wraz z powięziami mięśni uda, węzły biodrowe leżące wzdłuż naczyń biodrowych oraz węzły chłonne dołu zasłonowego,
c) w spływie szyjnym można wykonać operacje zmodyfikowane spełniające postulat maksymalnej doszczętności zabiegu, przy czym z reguły usuwa się struktury szyi zawierające węzły chłonne powierzchowne (przednie i tylne) oraz głębokie w jednym bloku, ograniczonym od tyłu powięzią głęboką szyi, od przodu mięśniem szerokim szyi.
Wznowa miejscowa i przerzuty in-transit
Terminy „satelitoza” (mikroskopowa i makroskopowa), „wznowa miejscowa” oraz „przerzuty in-transit” stanowią pewną ciągłość i przedstawiają różne obrazy tego samego zjawiska patologicznego. Z reguły stan określany mianem „wznowy miejscowej” (często nawet po bardzo szerokim wycięciu ogniska pierwotnego) reprezentuje rozprzestrzenianie się czerniaków drogą otaczających naczyń chłonnych, czyli mikrosatelity stają się makrosatelitami, a następnie mogą przechodzić w przerzuty in-transit. Z tego względu w większości opracowań wymienione formy nawrotu czerniaka skóry analizowane są razem i wykazują podobne rokowanie (dziesięcioletnie przeżycie – 20–30%). Podstawową metodą terapii wznowy miejscowej i przerzutów in-transit jest leczenie chirurgiczne [23, 24]. Radykalne wycięcie oznacza usunięcie guza z marginesem 1–2 cm (na boki) niezmienionej nowotworowo skóry wraz z powięzią i ewentualnym pokryciem wolnym przeszczepem skórno-naskórkowym. W przypadku przerzutów in-transit postępowanie chirurgiczne obejmuje wycięcie policzalnych zmian (< 10) z marginesem mikroskopowym wolnym od nacieku czerniaka (makroskopowo może być wąski). Należy rozważyć zasadność wykonania kolejnego wycięcia miejscowego w przypadku pojawienia się następnej kaskady wysiewu in-transit po wcześniejszym i niedawnym (tzn. przed miesiącem) wycięciu zmian. Nie należy wykonywać amputacji w przypadku rozsiewu in-transit czerniaków skóry.
Do rozważenia pozostaje wówczas zastosowanie chemioterapii lokoregionalnej. Leczenie takie obejmuje procedury chirurgiczne polegające na dostarczeniu leków cytotoksycznych lub biologicznie czynnych w dużych dawkach do obszaru objętego zmianami patologicznymi (najczęściej przerzuty in-transit w obrębie kończyny). Wykorzystywane są trzy metody leczenia lokoregionalnego:
– izolowana perfuzja pozaustrojowa,
– izolowana infuzja dotętnicza,
– powtarzalne kończynowe infuzje dotętnicze.
Leczenie uzupełniające
Obecnie nie ma naukowych dowodów uzasadniających stosowanie w praktyce klinicznej leczenia uzupełniającego (radioterapia, chemioterapia lub immunoterapia) u chorych po radykalnej operacji zmiany pierwotnej i limfadenektomii Postępowanie takie powinno być przedmiotem prospektywnych badań klinicznych [25]. Jedynie interferon a-2b w dużych dawkach na podstawie pozytywnego wyniku jednego [26] z trzech [26–28] badań Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – ECOG 1684 – został zarejestrowany w USA i Unii Europejskiej dla czerniaków w stopniu zaawansowania IIB-III, a interferon a-2b w małych dawkach – dla chorych w II stopniu w Europie (dawka niezarejestrowana w USA). Podstawą rejestracji było znamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego w około siedmioletniej obserwacji, które nie zostało potwierdzone po dłuższym czasie (12 lat) [26]. Łączna analiza wyników badań ECOG (1684, 1690 i 1694) wykazała, że interferon a-2b poprawia znamiennie jedynie czas przeżycia wolnego od nawrotu choroby, bez wpływu na czas przeżycia całkowitego [29]. Z uwagi na kontrowersyjne znaczenie uzupełniającego leczenia interferonem a-2b chorych na czerniaki z grupy pośredniego i dużego ryzyka nawrotu zastosowanie tej metody ma nadal charakter eksperymentalny [30, 31].

Leczenie chorych z czerniakiem w stopniu uogólnienia
Wyniki leczenia chorych na czerniaki skóry w IV stopniu zaawansowania są wysoce niezadowalające. Mediana przeżycia chorych w IV stopniu wynosi 6–10 miesięcy, a pięcioletnie przeżycia dotyczą mniej niż 10% chorych.
Zasięg choroby ma zasadnicze znaczenie rokownicze u chorych na czerniaka w stopniu IV, w którym niekiedy może istnieć możliwość wycięcia zmian (lepsze rokowanie). W przypadku zmian niemożliwych do wycięcia wybór postępowania zależy od obecności przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym – wspomniana sytuacja nakazuje w pierwszej kolejności rozważyć (decyzja zależna od umiejscowienia i liczby zmian) zastosowanie napromieniania ośrodkowego układu nerwowego w celu opóźnienia wystąpienia krwawienia lub zaburzeń neurologicznych [32].
Dakarbazyna (DTIC) jest jedynym zarejestrowanym lekiem do leczenia rozsiewu czerniaka, przy czym jej skuteczność okazuje się ograniczona (obiektywną odpowiedź stwierdzono u 15% chorych, mediana długości odpowiedzi wynosiła 4 miesiące) [33]. W badaniu fazy III podobne wyniki uzyskiwano po zastosowaniu temozolomidu [34]. Paklitaksel w monoterapii lub stosowany łącznie z karboplatyną nie przedłuża zasadniczo czasu trwania odpowiedzi w ramach drugiej linii leczenia i lek ten nie jest dotychczas zarejestrowany w leczeniu zaawansowanego czerniaka [35]. Większa skuteczność wielolekowych schematów z udziałem dakarbazyny w skojarzeniu z cisplatyną, alkaloidami barwinka (np. winblastyna) i pochodnymi nitrozomocznika (np. karmustyna) oraz tamoksifenem nie została potwierdzona w badaniach z losowym doborem chorych [36].
Wyniki nielicznych badań klinicznych wskazują, że interleukina 2 w monoterapii lub stosowana łącznie z interferonem a-2b nieznacznie zwiększa wskaźnik odpowiedzi, bez wpływu na czas przeżycia całkowitego, przy czym niepożądane działania leczenia są wyraźnie bardziej nasilone [37].
Próby stosowania biochemioterapii (chemioterapia łącznie z interleukiną 2 i interferonem a-2b) przyniosły sprzeczne wyniki. W największym badaniu (ECOG 3695) wykazano większe odsetki odpowiedzi w porównaniu z chemioterapią, ale czas całkowitego przeżycia i wskaźniki jakości życia się nie poprawiły [38]. Brak korzyści w następstwie stosowania biochemioterapii w porównaniu z chemioterapią potwierdziła metaanaliza 18 badań z losowym doborem chorych [39].
W świetle obecnego stanu wiedzy (ograniczona wartość chemioterapii lub biochemioterapii pierwszej linii oraz nieskuteczność leczenia drugiej linii) właściwe jest stosowanie paliatywnego leczenia chorych na uogólnionego czerniaka w ramach badań klinicznych [32, 36]. W ramach paliatywnego leczenia zaleca się również radioterapię, co dotyczy chorych z przerzutami w ośrodkowym układzie nerwowym oraz w tkankach miękkich (owrzodzenia i ból) i kościach (ból).

OBSERWACJA PO LECZENIU
Nie ma opracowanych standardowych zaleceń prowadzenia obserwacji po leczeniu czerniaka skóry – częstotliwość i rodzaj badań oraz długość obserwacji należy uzależnić od indywidualnego ryzyka nawrotu choroby, przy czym należy pamiętać o możliwości wystąpienia nawrotu po ponad 10 latach od pierwotnego leczenia.
Rutynowo w ośrodkach onkologicznych stosuje się badania kontrolne co 3–4 miesiące w pierwszych 2 latach po leczeniu, co 6 miesięcy przez następne 3 lata, później raz w roku. Ryzyko nawrotu jest największe w pierwszych 3 latach po leczeniu. Podstawą obserwacji po leczeniu jest ocena blizn po wycięciu ogniska pierwotnego i limfadenektomii. Szczególnej staranności wymaga ocena regionalnego spływu chłonnego (ewentualny rozsiew in-transit). Do oceny regionalnych węzłów chłonnych – oprócz palpacji – można stosować badanie ultrasonograficzne. Badanie kliniczne można uzupełnić wykonaniem konwencjonalnej rentgenografii klatki piersiowej i ultrasonografii jamy brzusznej. Nie zaleca się badania krwi (być może z wyjątkiem oznaczenia aktywności LDH). Badania obrazowe (np. tomografia komputerowa, rezonans elektromagnetyczny) wykonuje się jedynie w przypadku stwierdzanych podejrzanych objawów.
Podczas badań kontrolnych obowiązuje badanie całej skóry chorego (w związku ze statystycznie większą szansą rozwoju drugiego niezależnego ogniska czerniaka).

PODSUMOWANIE
Biopsja wycinająca znamion atypowych i podejrzanych zmian barwnikowych, które mogą być wczesnymi czerniakami, ma podstawowe znaczenie dla postawienia diagnozy i ustalenia najważniejszych czynników rokowniczych (mikrostopniowanie I). Istnieje powszechne przekonanie, że wcześniejsze rozpoznanie i usunięcie czerniaka nie tylko poprawia rokowanie, ale także daje szanse wyleczenia u blisko 90% chorych. Zwykle zmiany barwnikowe o wymiarach do 2 cm w poprzecznej osi mogą być usunięte ambulatoryjnie w ramach wycięcia mieszczącego się w definicji biopsji wycinającej. Kolejne etapy postępowania obejmują kwalifikację chorych do radykalnego wycięcia blizny po biopsji wycinającej z właściwymi marginesami oraz wykonania biopsji węzła wartowniczego. W przypadku przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych postępowaniem z wyboru jest wykonanie radykalnej limfadenektomii. Zaleca się włączanie chorych na czerniaki skóry o dużym ryzyku nawrotu do prospektywnych badań klinicznych nad leczeniem uzupełniającym. Schemat postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u chorych na czerniaki skóry przedstawiono na rycinie 2.
Leczenie chorych z przerzutami ma obecnie bardzo ograniczoną wartość. Długoletnie przeżycia dotyczą niewielu chorych (przerzuty w pozaregionalnych węzłach chłonnych, tkance podskórnej lub płucach). Nie udowodniono przewagi immunoterapii lub immunochemioterapii nad monoterapią dakarbazyną. U chorych w stadium uogólnienia najbardziej właściwe jest stosowanie leczenia w ramach badań klinicznych.

Piśmiennictwo
1. Didkowska J., Wojciechowska U., Tarkowski W., Zatoński W.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2005 roku. Centrum Onkologii – Instytut 2007.
2. Ruka W., Nowecki Z., Rutkowski P. (red.).: Czerniaki skóry u dorosłych. Medipage, Warszawa 2005.
3. Dummer R., Hauschild A., Jost L.: ESMO Guidelines Working Group. Cutaneous malignant melanoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2008, 19 (Suppl), ii86-88.
4. Morton D.L., Thompson J.F., Ochran A.J., Mozzillo N., Elashoff R., Essner R. i inni: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. N Engl J Med 2006, 355, 1307-1317.
5. Nowecki Z.I., Rutkowski P., Nasierowska-Guttmejer A., Ruka W.: Sentinel lymph node biopsy in clinically NO melanoma patients – one institution experience. Melanoma Res 2003, 13, 35-43.
6. Statius Muller M.G., van Leeuwen P.A., de Lange-De Klerk E.S., van Diest P.J., Pijpers R., Ferwerda C.C. i inni: The sentinel lymph node status is an important factor for predicting clinical outcome in patients with stage I or II cutaneous melanoma. Cancer 2001, 91, 2401-2408.
7. Nowecki Z.I., Rutkowski P., Michej W.: The survival benefit to patients with positive sentinel node melanoma after completion lymph node dissection may be limited to the subgroup with a primary lesion Breslow thickness greater than 1.0 and less than or equal to 4 mm (pT2–pT3). Ann Surg Oncol 2008, 15, 2223-2234.
8. Doubrovsky A., de Wilt J.H.W., Scolyer R.A., McCarthy W.H, Thompson J.F.: Sentinel node biopsy provides more accurate staging than elective lymph node dissection in patients with cutaneous melanoma. Ann Surg Oncol 2004, 11, 829-836.
9. van Akkooi A.C.J., Nowecki Z.I., Voit C., Schaefer-Hesterberg G., Michej W., de Wilt J.H.W. i inni: Sentinel node tumor burden according to the Rotterdam criteria is the most important prognostic factor for survival in melanoma patients: a multicenter study in 388 patients with positive sentinel nodes. Ann Surg 2008, 248, 949-955.
10. Balch C.M., Soong S.J., Gershenwald J.E., Thompson J.F, Reintagen D.S., Cascinelli N. i inni: Prognostic factors analysis of 17.600 melanoma patients: validation of the American Joint Committee on Cancer melanoma staging system. J Clin Oncol 2001, 19, 3622-3634.
11. Slingluff C.L. Jr, Flaherty K., Rosenberg S.A., Read P.W.: Cutaneous melanoma. [w:] Cancer. Principles & practice of oncology. V.T. De Vita, S. Hellman, S.A. Rosenberg (red.). Wyd 8. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia 2008, 1897-1930.
12. Balch C.M., Buzaid A.C., Soong S.J., Atkins M.B, Casanelli N., Coit D.G. i inni: Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001, 19, 3635-3648.
13. Cascinelli N.: Margin of resection in the management of primary melanoma. Semin Surg Oncol 1998, 14, 272-275.
14. Balch C.M., Soong S.J., Smith T., Ross M.I., Urist M.M., Karakousis C.P. i inni: Investigators from the Intergroup Melanoma Surgical Trial. Long-term results of a prospective surgical trial comparing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas. Ann Surg Oncol 2001, 8, 101-108.
15. Balch C.M., Urist M.M., Karakousis C.P., Smith T.J., Temple W.J., Drzewiecki K. i inni: Efficacy of 2-cm surgical margins for intermediate-thickness melanomas (1 to 4 mm). Results of a multi-institutional randomized surgical trial. Ann Surg 1993, 218, 262-267; discussion 267-269.
16. Banzet P., Thomas A., Vuillemin E.: Wide versus narrow surgical excision in thin (< 2 mm) stage I primary cutaneous malignant melanoma: long term results of a French multicentric prospective randomized trial on 319 patients. Proc Am Assoc Clin Oncol 1993, 12, 387.
17. Khayat D., Rixe O., Martin G., Soubrane C., Banzet M., Bazex J.A. i inni: French Group of Research on Malignant Melanoma. Surgical margins in cutaneous melanoma (2 cm versus 5 cm for lesions measuring less than 2.1-mm thick). Cancer 2003, 97, 1941-1946.
18. Ringborg U., Andersson R., Eldh J., Glaumann B., Hafström L., Jacobsson S. i inni: Resection margins of 2 versus 5 cm for cutaneous malignant melanoma with a tumor thickness of 0.8 to 2.0 mm: randomized study by the Swedish Melanoma Study Group. Cancer 1996, 77, 1809-1814.
19. Ringborg U, Brahme EM, Drewiecki K.: Randomized trial of a resection margin of 2 cm versus 4 cm for cutaneous malignant melanoma with a tumor thickness of more than 2 mm. World Congress on Melanoma, Vancouver, BC, Canada, September 6-10, 2005.
20. Veronesi U., Cascinelli N., Adamus J., Balch C., Bandiera D., Barchuk A. i inni: Thin stage I primary cutaneous malignant melanoma. Comparison of excision with margins of 1 or 3 cm. N Engl J Med 1988, 318, 1159-1162.
21. Thomas J.M., Newton-Bishop J., A’Hern R., Coombes G., Timmons M., Evans J. i inni; United Kingdom Melanoma Study Group; British Association of Plastic Surgeons; Scottish Cancer Therapy Network: Excision margins in high-risk malignant melanoma. N Engl J Med 2004, 350, 757-766.
22. Cohn-Cedermark G., Rutqvist L.E., Andersson R., Breivald M., Ingvar C., Johansson H. i inni: Long term results of a randomized study by the Swedish Melanoma Study Group on 2-cm versus 5-cm resection margins for patients with cutaneous melanoma with a tumor thickness of 0.8-2.0 mm. Cancer 2000, 89, 1495-1501.
23. Karakousis C.P., Balch C.M., Urist M.M., Ross M.M., Smith T.J., Bartolucci A.A.: Local recurrence in malignant melanoma: long-term results of the multiinstitutional randomized surgical trial. Ann Surg Oncol 1996, 3, 446-452.
24. Koops H.S., Vaglini M., Suciu S., Kroon B.B., Thompson J.F., Gohl J. i inni: Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial. European Organization for Research and Treatment of Cancer Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. J Clin Oncol 1998, 16, 2906-2912.
25. Eggermont A.M., Gore M.: Randomized adjuvant therapy trials in melanoma: surgical and systemic. Semin Oncol 2007, 34, 509-515.
26. Kirkwood J.M., Strawderman M.H., Ernstoff M.S., Smith T.J., Borden E.C., Blum R.H.: Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996, 14, 7-17.
27. Kirkwood J.M., Ibrahim J.G., Sondak V.K., Richards J., Flaherty L.E., Ernstoff M.S. i inni: High and low-dose interferon alpha-2b in high risk melanoma: first analysis of Intergroup Trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000, 18, 2444-2458.
28. Kirkwood J.M., Ibrahim J.G., Sosman J.A., Sondak V.K., Agarwala S.S., Ernsoff M.S. i inni: High-dose interferon alfa-2b significantly prolongs relapse-free and overall survival compared with the GM2-KLH/QS-21 vaccine in patients with resected stage IIB-III melanoma: results of Intergroup Trial E1694/S0512/C509801. J Clin Oncol 2001, 19, 2370-2380.
29. Kirkwood J.M., Manola J., Ibrahim J., Sondak V., Ernstoff M.S., Rao U.: A pooled analysis of Eastern Cooperative Group and Intergroup trials of adjuvant high-dose interferon in melanoma. Clin Cancer Oncol 2004, 10, 1670-1677.
30. Eggermont A.M., Suciu S., MacKie R., Ruka W., Testori A., Kruit W. i inni: EORTC Melanoma Group. Post-surgery adjuvant therapy with intermediate doses of interferon alfa 2b versus observation in patients with stage IIb/III melanoma (EORTC 18952): randomised controlled trial. Lancet 2005, 366, 1186-1196.
31. Verma S., Quirt I., McCready D., Bak K., Charette M., Iscoe N.: Systematic review of systemic adjuvant therapy for patients at high risk for recurrent melanoma. Cancer 2006, 106, 1431-1442.
32. Atallah E., Flaherty L.: Treatment of metastatic malignant melanoma. Curr Treat Options Oncol 2005, 6, 185-193.
33. Serrone L., Zeuli M., Sega F.M., Cognetti F.: Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer Res 2000, 19, 21-34.
34. Middleton M.R., Grob J.J., Aaronson N., Fierlbeck G., Tilgen W., Seiters S. i inni: Randomized phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol 2000, 18, 158-166.
35. Rao R.D., Holtan S.G., Ingle J.N., Croghan G.A., Kottschade L.A., Creagan E.T. i inni: Combination of paclitaxel and carboplatin as second-line therapy for patients with metastatic melanoma. Cancer 2006, 106, 375-382.
36. Eigentler TK, Caroli UM, Radny P, Garbe C.: Palliative therapy of disseminated malignant melanoma: a systematic review of 41 randomised clinical trials. Lancet Oncol 2003, 4, 748-759.
37. Smith F.O., Downey S.G., Klapper J.A, Yang I.C., Sherry R.M., Rayal R.E. i inni: Treatment of metastatic melanoma using interleukin-2 alone or in conjunction with vaccines. Clin Cancer Res 2008, 14, 5610-5618.
38. Atkins M.B., Hsu J., Lee S., Cohen G.I., Flaherty L.E., Sosman J.A.: Phase III trial comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin-2, and interferon alfa-2b with cisplatin, vinblastine, and dacarbazine alone in patients with metastatic malignant melanoma (E3695): a trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2008, 26, 5748-5754.
39. Ives N.J., Stowe R.L., Lorigan P., Wheatley K.: Chemotherapy compared with biochemotherapy for the treatment of metastatic melanoma: a meta-analysis of 18 trials involving 2,621 patients. J Clin Oncol 2007, 25, 5426-5434.