Sprawozdanie z udziału w Expert Forum: New direction in BTcP management
Paryż, 6–7 listopada 2009 r. – Bóle przebijające (BTcP)

W dniach 6–7 listopada odbyła się w Centrum Kongresowym Hotelu Marriott w Paryżu konferencja – Forum Ekspertów – dotycząca nowych kierunków leczenia bólów przebijających u pacjentów z chorobą nowotworową. W konferencji brali udział przedstawiciele większości krajów europejskich. Zarówno wykładowcy, eksperci w dziedzinie zagadnień bólowych, jak i zaproszeni goście – specjaliści leczenia bólu – w trakcie spotkania mieli możliwość podzielenia się swoją wiedzą i doświadczeniem. W trakcie sesji wykładowych oraz warsztatów, oprócz aktualnej wiedzy dotyczącej bólów przebijających, omówiono badania kliniczne oraz praktyczne aspekty walki z bólem nowotworowym. Ostatnie doniesienia naukowe są związane w dużej mierze z wprowadzeniem na rynek nowych preparatów w leczeniu bólów przebijających – fentanylu przezśluzówkowego i donosowego o szybkim początku działania, stwarzającym nowe możliwości terapeutyczne.
Pierwszą sesję otworzył dr Stein Kaasa. Poruszył problem niedostatecznej wiedzy chorych i ich rodzin, ale również lekarzy na temat bólów przebijających, prawidłowego ich diagnozowania i leczenia. Podkreślił potrzebę szerzenia takiej wiedzy. Bóle przebijające wpływają istotnie na pogorszenie jakości życia pacjenta, nie pozwalają na prawidłowe funkcjonowanie, często sprawiają, że sam chory traci wiarę w skuteczność leczenia. Konieczne jest zastosowanie w takiej sytuacji leku, który zadziałałby szybko, był skuteczny, łatwy w użyciu przez samego chorego i przede wszystkim byłby lekiem bezpiecznym.
Dr Zeppetella rozważał zagadnienie bólu przebijającego, przytaczając różne jego definicje proponowane przez kolejnych autorów, począwszy od pracy Portenoya z 1990 r. Jak wskazywał, częstość rozpoznania incydentów bólu przebijającego znacząco się różni w zależności od badanej populacji i przyjętej definicji. Najwyższe odsetki bólów przebijających są zgłaszane przez autorów, którzy do tej kategorii zaliczają tzw. bóle końca dawki. W ostatnich latach panuje zgodne przekonanie, że bóle te świadczą o niezadowalającym leczeniu bólu podstawowego i konieczności jego zweryfikowania.
Od 20% do 60% pacjentów z bólem nowotworowym, u których ból podstawowy (ciągły, uporczywy, występujący ponad 12 godz. na dobę) jest właściwie uśmierzony przy zastosowaniu opioidów i leków wspomagających, doświadcza przejściowego zaostrzenia bólu, tzw. bólu przebijającego.
Ten z kolei można podzielić na :
• ból spontaniczny, czyli idiopatyczny, który występuje samoistnie, bez żadnego uchwytnego czynnika wywołującego,
• ból incydentalny, który powodowany jest czynnikiem przewidywalnym – np. ruchem przy zmianie pozycji ciała pacjenta, porannej toalecie, lub nieprzewidywalnym – np. kaszel.

Ból końca dawki, występujący regularnie przed przyjęciem następnej dawki leku podstawowego lub pojawiający się podczas miareczkowania opioidu, nie jest natomiast bólem przebijającym. Leczeniem z wyboru w tym przypadku jest podwyższenie dawki opioidu podstawowego.

Ból przebijający to ból, którego nasilenie istotnie przewyższa ból podstawowy (silny, bardzo silny, nie do zniesienia) i który charakteryzuje się:
• krótkim czasem do wystąpienia najsilniejszego bólu (często nasilenie gwałtowne – średnio do 3 min),
• krótkim czasem trwania ataku (średnio 30 min),
• liczba ataków na dobę – średnio 4 epizody.

Idealna terapia bólów przebijających powinna zapewnić:
• działanie leku ściśle odpowiadające profilowi typowego BTcP,
• szybkie działanie przeciwbólowe,
• krótkie działanie (żeby uniknąć niepotrzebnej przedłużonej ekspozycji pacjenta na działanie opioidów),
• minimum skutków ubocznych,
• łatwy, wygodny dla chorego i efektywny sposób podawania leku.
W dzisiejszych czasach do nowoczesnych leków stosowanych w leczeniu bólów przebijających zalicza się przezśluzówkowe preparaty fentanylu, które:
• zapewniają szybkie (w ciągu kilku minut) ustąpienie dolegliwości bólowych,
• charakteryzją się krótkim czasem trwania działania przeciwbólowego,
• są łatwe w użyciu.

Takie możliwości daje donosowy preparat fentanylu, który zapewnia prawidłowe wchłanianie leku również w grupie chorych z suchością śluzówek.
Kolejny wykładowca, prof. Ola Dalle z Trond­heim, z Norwegii omówił korzyści lecznicze wynikające z podania donosowego fentanylu. Przy­pomniał anatomię i fizjologię nosa. Zwrócił uwagę na fakt, że pomimo małej objętości (15–20 ml) powierzchnia absorpcyjna jamy nosa jest dość znaczna (150–180 cm2), co zapewnia dobre wchłanianie. Podanie donosowe leku cechuje się wieloma korzyściami: szybką absorpcją, wysoką biodos- tępnością, szybkim osiąganiem stężenia terapeutycznego w surowicy i – co się z tym wiąże – szybkim efektem przeciwbólowym. Może być stosowane u pacjentów z zespołem suchości jamy ustnej, również z zaburzeniami połykania. Jest poza tym łatwe i proste w użyciu, może być stosowane przez samego pacjenta.
W porównaniu z innymi preparatami przezśluzówkowymi fentanyl donosowy ma znacznie krótszy czas, w którym osiąga maksymalne stężenie w surowicy (Tmax – 12–15 min), wyższą biodostępność (89%) i krótszy czas działania całkowitego.
W związku z tym, że pH fentanylu donosowego jest zbliżone do fizjologicznego pH śluzówki nosa, prawdopodobieństwo występowania efektu drażniącego wydaje się mniejsze. Wymaga to jednak potwierdzenia w codziennej praktyce lekarskiej.
Doktor Rudiger Nave z Nycomedu omówił farmakokinetykę fentanylu donosowego. Przytoczył badania kliniczne porównujące użycie fentanylu donosowego u pacjentów w różnych sytuacjach klinicznych. U pacjentów z infekcjami górnych dróg oddechowych nie obserwowano zmian w absorpcji leku, nie ma więc potrzeby modyfikowania dawki w tej grupie chorych. U chorych z sezonowym alergicznym zapaleniem śluzówki nosa badano wpływ oksymetazoliny na absorpcję donosowego fentanylu. W tej grupie chorych leki obkurczające naczynia nieznacznie zmniejszały Cmax i wydłużały czas uzyskiwania Tmax, jednakże biodostępność fentanylu była podobna. Inne próby kliniczne wykazały porównywalny profil farmakokinetyczny w grupie zdrowych ochotników w podeszłym wieku (po 65. roku życia) do grupy młodszej wiekowo. Inne badania wykazały liniowość farmakokinetyki Instanylu donosowego w zakresie 50–400 g na dawkę.
Na koniec dr Stein Kaasa omówił badania kliniczne Instanylu, od badań farmakokinetycznych fazy II przez fazę III – skuteczności i tolerancji leku.
Wysoką skuteczność kliniczną, szybkie i dobrze tolerowane działanie fentanylu potwierdziły próby kliniczne przeprowadzone m.in. w wielu ośrodkach na terenie Polski.
Bóle przebijające stanowią zróżnicowane zjawisko pod względem patofizjologii, natężenia, czynnika wyzwalającego, szybkości narastania, długości trwania i podatności na leczenie. Pomimo postępów w leczeniu bólu u pacjentów z chorobą nowotworową bardzo wielu chorych cierpi z powodu epizodów nagłego nasilenia bólu, które po zastosowaniu regularnego leczenia mogą stać się rzadsze i mieć mniejsze nasilenie, ale u wielu chorych nie udaje się ich całkowicie wyeliminować. Od wielu lat poszukiwania skupiają się na opracowaniu optymalnych zasad i schematów postępowania w zależności od charakterystyki bólu przebijającego oraz badaniu leków i dróg ich podania. W określonych sytuacjach mogą znaleźć zastosowanie leki opioidowe (morfina, fentanyl, oksykodon, metadon) stosowane doustnie, podskórnie, dożylnie, a od kilku lat również przezśluzówkowo. Preparaty przezśluzówkowe fentanylu stanowią odpowiedź na potrzebę udostępnienia chorym preparatów o bardzo szybkim działaniu (efekt następuje po kilku minutach – podobnie jak po dożylnej morfinie), ale jednocześnie stosowanych w sposób samodzielny i nieinwazyjny. Dostępne aktualnie preparaty dopoliczkowe, podjęzykowe i donosowe różnią się dość istotnie pod względem biodostępności (tj. tego, jaka część leku zostanie efektywnie wykorzystana), czynników wpływających na zmienność tego parametru, szybkości i długości działania. Dalsze lata zastosowania w praktyce (uwaga – preparaty te nie są jak dotąd w Polsce refundowane) pozwolą na opracowanie indywidualnych schematów ich doboru. Znajomość właściwości preparatu donosowego fentanylu (najwyższa biodostępność, najszybszy początek i długość działania ok. 1 godz.) pozwala sądzić, że może on stanowić lek bardzo pomocny u chorych z gwałtownie narastającymi silnymi epizodami bólu przebijającego.


Piśmiennictwo  
1. Caraceni A., Portenoy R.K. An international survey of cancer pain characteristics and syndromes. IASP Task Force on Cancer Pain. International Association for the Study of Pain 1999; 82: 263-74.  
2. Costantino H.R., Illum L., Brandt G. i wsp. Intranasal delivery: physicochemical and therapeutic aspects. Int J Pharm 2007; 337: 1-24.  
3. Fine P.G., Busch M.A. Characterization of breakthrough pain by hospice patients and their caregivers. J Pain Symptom Manage 1998; 16: 179-183.  
4. Gómez-Batiste X., Madrid F., Moreno F. i wsp. Breakthrough cancer pain: prevalence and characteristics in patients in Catalonia, Spain. J Pain Symptom Manage 2002; 24: 45-52.  
5. Hwang S.S., Chang V.T., Kasimis B. Cancer breakthrough pain characteristics and responses to treatment at a VA medical center. Pain 2003; 101: 55-64.  
6. Instanyl® SmPC  
7. Kaasa i wsp. Poster presented at World Congress on Pain. 2008  
8. Kress H.G., Orońska A., Kaczmarek Z. i wsp. Efficacy and tolerability of intranasal fentanyl spray 50 to 200 microg for breakthrough pain in patients with cancer: a phase III, multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial with a 10-month, open-label extension treatment period. Clin Ther 2009; 31: 1177-1191.  
9. Mercadante S, Radbruch L, Caraceni A, et al. Episodic (breakthrough) pain: consensus conference of an expert working group of the European Association for Palliative Care. Cancer 2002; 94: 832-839.
10. Mercadante S. What is the definition of breakthrough pain? Pain 1991; 45: 107-108.
11. Nave i wsp. Eur J Pain 2009;13:S206–S207;
12. Nave i wsp. Poster presented at the 6th Congress of the European Federation of IASP chapters, 2009 (Abstract 717).
13. Nolte i wsp. Poster presented at European Association for Palliative Care Congress. 2009.
14. Oronska i wsp. Abstract presented at European Association for Palliative Care Congress. 2009.
15. Popper i wsp. Poster presented at World Congress on Pain. 2008.
16. Portenoy R.K., Hagen N.A. Breakthrough pain: definition, prevalence and characteristics. Pain 1990; 41: 273-281.
17. Portenoy R.K., Payne D., Jacobsen P. Breakthrough pain: characteristics and impact in patients with cancer pain. Pain 1999; 81: 129-134.
18. Zeppetella G., O'Doherty C.A., Collins S. Prevalence and characteristics of breakthrough pain in cancer patients admitted to a hospice. J Pain Symptom Manage 2000; 20: 87-92.
19. Nolte i wsp. Poster presented at European Association for Palliative Care Congress. 2009