Stanowisko Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc (PTChP) i Polskiego Towarzystwa Alergologicznego (PTA) dotyczące leczenia powikłań płucnych u chorych po przebytym zakażeniu SARS-CoV-2

Praca równolegle ukazała się w czasopiśmie „Pneumonologia Polska” (Pneum Pol 2021; 2(1-2): 1-29).
Wykaz skrótów
6MWT 6-minutowy test chodu (ang. 6-minute walk test)
ABG gazometria (ang. arterial blood gas)
ACE2 konwertaza angiotensyny 2 (ang. angiotensin-converting enzyme 2)
AFOP ostre włóknikowe i organizujące zapalenie płuc (ang. acute fibrinous and organizing pneumonia)
ARDS zespół ostrej niewydolności oddychania (ang. acute respiratory distress syndrome)
CF mukowiscydoza (ang. cystic fibrosis)
CI przedział ufności (ang. confidence interval)
COP kryptogenna postać organizującego zapalenia płuc (ang. cryptogenic organizing pneumonia)
COVID-19 choroba wywołana zakażeniem SARS-CoV-2 (ang. coronavirus disease 2019)
DAD rozległe uszkodzenie pęcherzyków płucnych (ang. diffuse alveolar damage)
DLCO zdolność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla (ang. lung diffusing capacity for carbon monoxide)
DLT domowe leczenie tlenem
EBM medycyna oparta na dowodach (ang. evidence-based medicine)
ECMO pozaustrojowe natlenianie krwi (ang. extracorporeal membrane oxygenation)
EMA Europejska Agencja Leków (ang. European Medicines Agency)
FDA Agencja Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration)
FGF fibroblastyczny czynnik wzrostu (ang. fibroblast growth factor)
FIM pomiar niezależności funkcjonalnej (ang. functional independence measure)
FVC natężona pojemność życiowa (ang. forced vital capacity)
GKS glikokortykosteroidy
IL interleukina (ang. interleukin)
IPAH idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne (ang. idiopathic pulmonary arterial hypertension)
IPF idiopatyczne włóknienie płuc (ang. idiopathic pulmonary fibrosis)
LTOT przewlekła tlenoterapia (ang. long-term oxygen therapy)
MERS bliskowschodni zespół oddechowy (ang. Middle East respiratory syndrome)
MET ekwiwalent metaboliczny (ang. metabolic equivalent of task)
MIS-C wielonarządowy zespół zapalny u dzieci (ang. multisystem inflammatory syndrome in children)
mRNA informacyjny RNA (ang. messenger RNA)
NSIP niespecyficzne śródmiąższowe zapalenie płuc (ang. nonspecific interstitial pneumonia)
NWM nieinwazyjna wentylacja mechaniczna
OIOM oddział intensywnej opieki medycznej
OP organizujące zapalenie płuc (ang. organizing pneumonia)
OR iloraz szans (ang. odds ratio)
PDGF płytkopochodny czynnik wzrostu (ang. platelet-derived growth factor)
PEG glikol polietylenowy (ang. polyethylene glycol)
PICS zespół zaburzeń po intensywnej terapii (ang. post intensive care syndrome)
PIMS dziecięcy wielonarządowy zespół zapalny (ang. pediatric inflammatory multisystem syndrome)
POChP przewlekła obturacyjna choroba płuc
PTA Polskie Towarzystwo Alergologiczne
PTChP Polskie Towarzystwo Chorób Płuc
RP rehabilitacja pneumonologiczna
SARS zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddychania (ang. severe acute respiratory syndrome)
SARS-CoV-2 zespół ciężkiej ostrej niewydolności oddychania wywołany zakażeniem koronawirusem 2 (ang. severe acute respiratory syndrome coronavirus 2)
SIC koagulopatia wywołana posocznicą (ang. sepsis induced coagulopathy)
SpO2 wysycenie krwi tlenem mierzone metodą przezskórną (ang. peripheral oxygen saturation)
TGF-β transformujący czynnik wzrostu β (ang. transforming growth factor β)
TLco transfer płucny dla tlenku węgla (ang. transfer factor of lung for carbon monoxide)
TNF-α czynnik martwicy guza α (ang. tumor necrosis factor α)
UIP zwykłe śródmiąższowe zapalenie płuc (ang. usual interstitial pneumonia)
VEGF naczyniowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (ang. vascular endothelial growth factor)
VO2 max maksymalne zużycie tlenu (ang. maximal oxygen consumption)
wGKS wziewne glikokortykosteroidy
WHO Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organization)
WTD wysokoprzepływowa tlenoterapia donosowa
ŻChZZ żylna choroba zakrzepowo-zatorowa


1. Wprowadzenie
Pandemia wywołana koronawirusem zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddychania 2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 – SARS-CoV-2) postawiła środowisko medyczne w obliczu nowych, dotychczas nieznanych problemów. W szczególnej sytuacji znaleźli się specjaliści zajmujący się chorobami układu oddechowego. Wprawdzie tylko około 10–20% chorych na zapalenie płuc wywołane zakażeniem SARS-CoV-2 (coronavirus disease 2019 – COVID-19) wymaga leczenia w szpitalu, a około 5% na oddziale intensywnej opieki medycznej (OIOM), ale ciężki przebieg zapalenia płuc i późne powikłania płucne obserwuje się również u chorych leczonych ambulatoryjnie. Powolne ustępowanie zmian zapalnych i utrzymywanie się niewydolności oddechowej u wielu chorych powoduje, że konieczne są przedłużenia hospitalizacji. Istotnie i nieoczekiwanie obciąża to oddziały pulmonologiczne w całym kraju, których zasoby zostały znacznie uszczuplone w związku z potrzebą doraźnego ich przekształcenia w oddziały „kowidowe”. U wielu chorych zmiany obserwowane w płucach wydają się mieć charakter przetrwały, z utrzymującymi się przez kilka miesięcy po ustąpieniu ostrych objawów zaburzeniami czynnościowymi, przewlekłą niewydolnością oddechową, znacznym upośledzeniem jakości życia oraz zmianami radiologicznymi wskazującymi na rozwój śródmiąższowego włóknienia płuc. Sytuacja ta może zmienić oblicze pneumonologii na okres przekraczający przewidywane ramy czasowe pandemii SARS-CoV-2. Poważne problemy powodują niemożliwość skutecznego leczenia późnych powikłań płucnych COVID-19 oraz brak jednoznacznych standardów postępowania. Duża różnorodność obrazu klinicznego i radiologicznego obserwowana po przebytym zapaleniu płuc COVID-19 (post-COVID-19) sprawia ponadto, że chorzy ci wymagają zróżnicowanej terapii, dostosowanej do indywidualnej sytuacji klinicznej. Dodatkowe problemy mogą wynikać ze współwystępowania chorób układu oddechowego, innych chorób przewlekłych, a także innych schorzeń oddechowych (zatorowość płucna) i pozapłucnych powikłań COVID-19 (miopatia, powikłania kardiologiczne, neurologiczne, zespół przewlekłego zmęczenia, depresja itp.). Pandemia obnażyła obszary w systemie organizacji ochrony zdrowia wymagające natychmiastowej poprawy i dostosowania do nowych warunków. Mimo niespotykanej dotychczas mobilizacji świata nauki, widoczne są olbrzymie niedostatki w dostarczaniu dowodów naukowych, które pozwoliłyby na sformułowanie jednoznacznych zaleceń postępowania opartych na dowodach (evidence-based medicine – EBM). Dlatego eksperci Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc (PTChP) oraz Polskiego Towarzystwa Alergologicznego (PTA) opracowali wspólne stanowisko dotyczące postępowania z chorymi post-COVID-19. Celem tego przedsięwzięcia jest przedstawienie spójnych, racjonalnych i opartych na dostępnych dowodach wskazówek praktycznych, ułatwiających podejmowanie decyzji diagnostycznych i terapeutycznych przez lekarzy przejmujących opiekę nad chorymi po przebytym zapaleniu płuc COVID-19.

2. Definicje

W celu precyzyjnego określenia sytuacji klinicznych i kryteriów czasowych przyjęto, za brytyjską agencją NICE (National Institute for Health and Care Excellence), następujące definicje [1]:
• ostry COVID-19 – objawy infekcji trwające do 4 tygodni,
• przetrwały objawowy COVID-19 – objawy utrzymujące się od 4 do 12 tygodni,
• zespół post-COVID-19 – objawy, które rozwinęły się w trakcie lub po infekcji, spójne z objawami COVID-19, trwające dłużej niż 12 tygodni, dla których nie ma innego wyjaśnienia.

3. Metodologia

Dokument przygotowano na podstawie przeglądu piśmiennictwa dostępnego w bazach danych Medline, PubMed i Cochrane. W wybranych doniesieniach omówiono doświadczenie zgromadzone od 1 listopada 2019 r. do 28 lutego 2021 r. Autorzy poszczególnych rozdziałów zaproponowali listę zagadnień problemowych. Ponieważ większość opracowywanych zagadnień nie jest poparta dowodami naukowymi lub jakość zgromadzonych dowodów jest bardzo niska, zaniechano oceny jakości dowodów dla każdego zagadnienia odrębnie. Za podstawę metodologii przyjęto metodę delfijską, stosowaną w celu wypracowania konsensusu opartego na opinii niezależnych ekspertów. Ekspertów desygnowali prezesi PTChP i PTA. Kryteriami doboru były: wysoka pozycja zawodowa i naukowa w środowisku, a także zaangażowanie w diagnostykę i leczenie chorych z późnymi powikłaniami oddechowymi po zakażeniu SARS-CoV-2. Wszyscy zaproszeni uczestnicy wyrazili zgodę na udział w projekcie. Odpowiedź na zadane pytania problemowe przygotowano w formie zdań twierdzących i przesłano do wszystkich członków grupy roboczej. Na tym etapie przeprowadzono wstępne głosowanie za pośrednictwem poczty elektronicznej. Druga runda głosowania odbyła się po dyskusji i naniesieniu uzgodnionych poprawek. Te odpowiedzi uznano za ostateczne. Członków panelu poproszono o wyrażenie własnej opinii na temat każdego zagadnienia w 11-stopniowej skali Likerta (od –5 – zdecydowanie się nie zgadzam – do +5 – zdecydowanie się zgadzam). Konsensus przyjmowano a priori, gdy średnia odpowiedzi była mniejsza niż lub równa –2,5 pkt albo większa lub równa 2,5 pkt. Wartości w przedziale od –2,5 do 2,5 oznaczały, że w rozwiązaniu danego zagadnienia nie przyjęto wspólnego stanowiska. Zagadnień tych nie rozważano dalej, ponieważ uznano, że nieosiągnięcie konsensusu jest następstwem niedostatecznej liczby i jakości dowodów naukowych. Ustalono, że dokument zostanie poddany rewizji i niezbędnej aktualizacji, gdy tylko będą dostępne wyniki badań, znacząco wpływające na dotychczasowe stanowisko. Ocena zasadności zmiany stanowiska będzie przeprowadzana nie rzadziej niż co 3 miesiące. Po zakończeniu pandemii członkowie grupy zdecydują o ostatecznym kształcie dokumentu oraz potrzebie jego aktualizacji. Wszystkie rekomendacje podsumowano w tabeli 1.

4. Leczenie późnych powikłań płucnych po przebytym COVID-19

4.1. Ogólna charakterystyka powikłań płucnych po przebytym COVID-19

U wielu chorych jeszcze po kilku miesiącach od ustąpienia ostrych objawów zapalenia płuc COVID-19 utrzymują się: duszność, kaszel, upośledzona tolerancja wysiłku, utajona lub jawna niewydolność oddechowa. Wyniki badań pośmiertnych oraz wycinków płuc pobranych w biopsji od chorych na zapalenie płuc wykazują, obok cech ostrego zapalenia śródmiąższowego, cechy rozległego uszkodzenia pęcherzyków płucnych (diffuse alveolar damage – DAD), ogniska organizującego zapalenia płuc (organizing pneumonia – OP) oraz ostrego włóknikowego i organizującego zapalenia płuc (acute fibrinous and organizing pneumonia – AFOP). Przebieg kliniczny zapalenia płuc COVID-19 może być łagodny, skąpo objawowy, ze zmianami ulegającymi względnie szybkiej rezolucji lub ciężki, z zapaleniem płuc spełniającym kryteria diagnostyczne zespołu ostrej niewydolności oddechowej (acute respiratory distress syndrome – ARDS). Chorzy z ARDS wymagają intubacji i wentylacji mechanicznej, a odsetek zgonów jest wśród nich duży. U wielu chorych występuje ciężkie zapalenie płuc z objawami niewydolności oddychania, które może powodować, że konieczne jest długotrwałe stosowanie tlenoterapii lub innych metod wspomagania wentylacji. Obserwacje chorych po przebytym zapaleniu płuc COVID-19 wskazują na możliwość znacznego przewlekania się procesu chorobowego, a nawet rozwoju włóknienia płuc. Ryzyko wystąpienia późnych powikłań jest większe u chorych, którzy przebyli ARDS, lub tych, u których przebieg ostrego zapalenia był na tyle ciężki, że – mimo niespełniania kryteriów ARDS – zastosowano u nich nieinwazyjne metody wspomagania oddychania. Innym, poważnym powikłaniem COVID-19 jest wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, które pogarsza przebieg ciężkiego zapalenia płuc lub prowadzi do zatorowości płucnej. Powikłania zakrzepowo-zatorowe mogą stwarzać poważny problem kliniczny przez kilka tygodni, a nawet miesięcy po przechorowaniu zapalenia płuc o etiologii SARS-CoV-2. U wielu chorych dochodzi również do zaostrzenia przebiegu przewlekłych chorób współistniejących, w tym chorób układu oddechowego.

4.2. Niewydolność oddechowa

Nie wiadomo jak wielu chorych, którzy przebyli COVID-19, pozostanie trwale niewydolnych oddechowo. Wiadomo natomiast, że przebycie COVID-19 może wiązać się z nieustępowaniem niewydolności oddychania, wymagającej leczenia po zakończeniu pobytu w szpitalu. Pogorszenie wydolności oddychania może także nastąpić już po wypisaniu chorego ze szpitala [2].
Patomechanizmy leżące u podstaw niewydolności oddychania w późnym okresie choroby lub w trakcie występowania jej powikłań są odmienne od obserwowanych w ostrej fazie choroby. Może to mieć związek nie tylko ze zmianami powstającymi w przebiegu wirusowego zapalenia płuc, lecz także z rozwojem nowych zmian w śródmiąższu płuc i drobnych drogach oddechowych [3], patologii w naczyniach płucnych [4] oraz mięśniach oddechowych [5]. Zrozumienie patomechanizmów i prawidłowe ustalenie przyczyny niewydolności oddychania pozwala na zastosowanie właściwego postępowania terapeutycznego. W diagnostyce różnicowej niewydolności oddychania należy uwzględnić:
• chorobę śródmiąższową płuc,
• zatorowość płucną,
• choroby naczyń płucnych,
• nadciśnienie płucne,
• osłabienie siły przepony i mięśni oddechowych.
Wymaga to zastosowania odpowiednich narzędzi diagnostycznych z wykorzystaniem m.in. badań obrazowych, badań czynnościowych układu oddechowego, oceny oksygenacji krwi i echokardiografii [6]. Sposób leczenia niewydolności oddychania powinien uwzględniać wymienione wyżej mechanizmy. Zasadniczym sposobem suplementacji tlenem jest tlenoterapia bierna. Występowanie hipowentylacji uzasadnia stosowanie wentylacji nieinwazyjnej. Leczenie niewydolności oddychania musi być odpowiednio monitorowane i modyfikowane, gdy jest to konieczne.

4.3. Antybiotykoterapia

Infekcje wirusowe dróg oddechowych są istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia wtórnych zakażeń bakteryjnych. Mogą one powodować zaostrzenie przebiegu choroby, nasilenie jego ciężkości oraz zwiększenie śmiertelności. Wśród chorych na grypę o ciężkim przebiegu wtórne zakażenia bakteryjne występowały u 20–30% z nich [7, 8]. Konieczne było szybkie ustalenie rozpoznania i podjęcie właściwego leczenia przeciwbakteryjnego [7, 9]. Na razie nie poznano dostatecznie rozpowszechnienia, zapadalności ani charakterystyki zakażeń bakteryjnych u osób zakażonych SARS-CoV-2, co stanowi istotną lukę w wiedzy. Antybiotyki są nieskuteczne w zakażeniu SARS-CoV-2, jednak z różnych powodów są stosowane u chorych na COVID-19. Prawdopodobnie najczęściej wynika to z trudności w wykluczeniu współistniejącego z chorobą zakażenia bakteryjnego lub możliwości wtórnego zakażenia bakteryjnego w jej trakcie. Chen i wsp. wykazali, że 15% chorych na COVID-19 otrzymywało leczenie przeciwgrzybicze, a 71% antybiotyki, przy czym u 25% z nich zastosowano pojedynczy antybiotyk, a u 45% terapię skojarzoną [10]. Stosowano antybiotyki z grupy cefalosporyn, chinolonów, karbapenemów, tygecyklinę i linezolid. Z kolei Wang i wsp. podali, że chorzy na zapalenie płuc COVID-19 otrzymywali moksyfloksacynę (64%), ceftriakson (25%) i azytromycynę (18%) [11].
Grupa Robocza ds. Polityki Antybiotykowej (Dutch Working Party on Antibiotic Policy – SWAB) podjęła próbę przedstawienia opartych na dowodach zaleceń dotyczących empirycznego leczenia przeciwbakteryjnego dorosłych (w wieku ≥ 18 lat) hospitalizowanych z powodu infekcji dróg oddechowych i podejrzeniem rozpoznania COVID-19 lub potwierdzonym rozpoznaniem [12]. Zasadniczo wytyczne te sugerują m.in. restrykcyjne stosowanie leków przeciwbakteryjnych u chorych, u których rozpoznano COVID-19 lub prawdopodobieństwo jego wystąpienia jest wysokie. Decyzję należy podejmować na podstawie wyników badań mikrobiologicznych plwociny i/lub krwi albo moczu, badania radiologicznego i/lub markerów stanu zapalnego. Kolejny wyjątek to chorzy w ciężkim stanie lub z osłabioną odpornością. Metaanaliza wyników badań wykazała, że wśród chorych na COVID-19 z podejrzeniem współistnienia zakażenia bakteryjnego najczęstszymi drobnoustrojami chorobotwórczymi okazały się Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae i Streptococcus pneumoniae, a w pojedynczych przypadkach Klebsiella pneumoniae oraz Acinetobacter baumannii [13]. Stało się to podstawą do zalecenia stosowania w pierwszej kolejności amoksycyliny, natomiast u chorych na zapalenie płuc o ciężkim przebiegu – cefalosporyny drugiej lub trzeciej generacji [12]. Jeśli włączenie antybiotyku jest konieczne, należy postępować zgodnie z krajowymi wytycznymi anty-biotykoterapii [14].

4.4. Glikokortykosteroidy

U wielu chorych z przewlekającymi się zmianami śródmiąższowymi płuc stwierdza się cechy radiologiczne organizującego zapalenia płuc (organizing pneumonia – OP) oraz tendencję do włóknienia śródmiąższowego. Potwierdzają to wyniki badań wycinków tkankowych pobranych od chorych w biopsji, a także wyniki badań pośmiertnych [15–17]. Skuteczność glikokortykosteroidów (GKS) w leczeniu kryptogennej postaci OP (cryptogenic organizing pneumonia – COP) jest powszechnie znana [18], natomiast ich przydatność w leczeniu wtórnej postaci OP, w tym w przebiegu wirusowego zapalenia płuc o etiologii innej niż zakażenie SARS-CoV-2, nie jest jednoznaczna [19]. Skuteczność GKS (deksametazonu podawanego dożylnie w dawce 6 mg/dobę) w ostrej fazie COVID-19 potwierdzono w badaniu klinicznym o akronimie RECOVERY, przeprowadzonym z losowym doborem chorych i grupą kontrolną otrzymującą placebo [20], a także w innych badaniach z randomizacją, podczas których GKS stosowano w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami [21–23]. Zmniejszenie śmiertelności dzięki zastosowaniu GKS w ostrym okresie zapalenia należy przypisywać ograniczeniu tzw. burzy cytokinowej. Glikokortykosteroidy są podstawową formą terapii chorych na OP o różnorodnej etiologii, dlatego sugeruje się ich stosowanie w leczeniu chorych z przewlekającymi się naciekami w płucach po przebytym zapaleniu COVID-19 [24]. Zarejestrowano trzy badania kliniczne oceniające skuteczność doustnych GKS, podawanych w małych lub dużych dawkach przez 2–24 tygodni, w leczeniu przewlekającego się zapalenia płuc COVID-19 (numery identyfikacyjne ClinicalTrials.gov: NCT04657484, NCT04551781, NCT04534478). Dotychczas nie opublikowano wyników tych badań. Nie uzyskano jednoznacznych dowodów naukowych wskazujących na korzyści płynące ze stosowania systemowych GKS w leczeniu przewlekających się zmian w płucach po przebytej infekcji SARS-CoV-2. Prawdopodobnie leki te mogłyby okazać się skuteczne u chorych ze zmianami o typie OP, ale wyniki codziennych obserwacji są niejednoznaczne. W jednym z ostatnio opublikowanych badań oszacowano, że leczenie systemowymi GKS może przynieść korzyść < 5% chorych wypisanych ze szpitala po przebytym ciężkim zapaleniu płuc COVID-19 [25]. W związku z brakiem dowodów skuteczności tej grupy leków, a jednocześnie możliwości powodowania przez nie poważnych zdarzeń niepożądanych (m.in. infekcji, krwawienia z przewodu pokarmowego, zwiększenia ryzyka zakrzepowego), należy zachować daleko idącą ostrożność w podejmowaniu decyzji o ich stosowaniu. Sugerujemy, aby przestrzegać następujących zasad:
1) nie stosować GKS systemowych, gdy występują radiologiczne cechy dokonanego włóknienia śródmiąższowego (plaster miodu, rozstrzenia z pociągania, rozległe obszary zmian siateczkowatych),
2) unikać stosowania dużych dawek GKS; sugerowane dawki powinny zawierać się w zakresie 0,5–0,75 mg/kg m.c. w przeliczeniu na prednizon,
3) unikać stosowania preparatów o silnym działaniu hamującym oś podwzgórzowo-przysadkową (deksametazon).
Jeśli podczas krótkotrwałego (4-tygodniowego) empirycznego leczenia GKS nie obserwuje się ustępowania objawów, poprawy wyników badań czynnościowych (jeżeli są dostępne) lub obrazowych, należy odstąpić od stosowania leków z tej grupy.

4.5. Profilaktyka przeciwzakrzepowa i leczenie powikłań zakrzepowo-zatorowych

4.5.1. Związek między COVID-19 a chorobą zakrzepowo-zatorową

Zakażenie SARS-CoV-2 oraz choroba COVID-19 wpływają na rozwój stanu zapalnego w śródbłonku naczyń i stanu prozakrzepowego, czego wyrazem jest zwiększone stężenie fibryny, produktów degradacji fibryny, fibrynogenu oraz D-dimerów [26, 27]. Wyniki niektórych badań wykazują, że zwiększenie stężeń tych wskaźników może się wiązać z cięższym przebiegiem klinicznym choroby [28, 29]. Doniesienia o częstości występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) u chorych na COVID-19 są zróżnicowane. Metaanaliza wyników badań przeprowadzonych z udziałem chorych hospitalizowanych z powodu COVID-19 wykazała, że częstość ta jest na poziomie 14,1%. Częstsze rozpoznawanie ŻChZZ stwierdzono w badaniach, podczas których wykonywano przesiewowe badanie ultrasonograficzne żył głębokich kończyn dolnych (40,3%), w porównaniu z tymi, podczas których nie przeprowadzano takiej oceny (9,5%) [30].
W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną, prowadzonych przed pandemią COVID-19, częstość występowania ŻChZZ u chorych hospitalizowanych i otrzymujących profilaktykę wynosiła 0,3–1% wśród chorych z objawami ŻChZZ, a ogółem 2,8–5,6% [31–33]. W badaniach z randomizacją wykonywanych w grupie krytycznie chorych, którzy otrzymywali leczenie antykoagulacyjne w dawce profilaktycznej, częstość występowania ŻChZZ wahała się od 5% do 16%. Wśród krytycznie chorych z posocznicą częstość występowania ŻChZZ wyniosła aż 37% [34–37]. W wytycznych dotyczących postępowania w ŻChZZ nie zaleca się jednak wykonywania przesiewowych badań ultrasonograficznych u chorych w stanie krytycznym, ponieważ w żadnym z badań nie wykazano, że taka strategia zmniejsza częstość występowania późniejszych objawowych powikłań zakrzepowo-zatorowych [38]. Podobnie, chociaż częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, zwłaszcza zatorowości płucnej, może być duża wśród chorych hospitalizowanych z powodu COVID-19, dotychczas nie uzyskano danych wskazujących na kliniczną przydatność rutynowego poszukiwania zakrzepicy żył głębokich kończyn dolnych przy użyciu ultrasonografii. W metaanalizie przeprowadzonej przez ekspertów Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego porównano prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia i powikłań zakrzepowo-zatorowych u chorych na COVID-19 otrzymujących profilaktyczną dawkę leku przeciwkrzepliwego z takim prawdopodobieństwem wśród chorych przyjmujących lek w dawkach pośrednich lub terapeutycznych [39]. Ogólnie między grupami nie stwierdzono różnic w częstości występowania ŻChZZ i śmiertelności. U chorych w stanie krytycznym leczenie przeciwzakrzepowe zastosowane w dawce pośredniej lub terapeutycznej zmniejszało prawdopodobieństwo wystąpienia zatorowości płucnej [iloraz szans (odds ratio – OR) = 0,09; 95% przedział ufności (confidence interwal – CI): 0,02–0,57), ale też zwiększało prawdopodobieństwo wystąpienia poważnego krwawienia (OR = 3,84; 95% CI: 1,44–10,21). Warto jednak uwzględnić, że wśród chorych na COVID-19 zgłaszano przypadki występowania objawowej ŻChZZ między 30. a 42. dniem po opuszczeniu szpitala, a częstość jej rozpoznawania wyniosła 0–0,6% [2, 40, 41].
Niewiele jest danych prospektywnych przemawiających za bezpieczeństwem i skutecznością stosowania terapeutycznych dawek leków przeciwkrzepliwych w celu zapobiegania ŻChZZ u chorych na COVID-19. Retrospektywna analiza 2773 takich chorych, leczonych w jednym ze szpitali w Stanach Zjednoczonych, wykazała śmiertelność wewnątrzszpitalną na poziomie 22,5% wśród osób przyjmujących leki przeciwkrzepliwe w dawkach terapeutycznych w porównaniu z 22,8% wśród osób, które nie otrzymały tego leczenia. Autorzy tego badania podali również, że w podgrupie 395 chorych wentylowanych mechanicznie i leczonych przeciwzakrzepowo zmarło 29,1% osób w porównaniu z 62,7% wśród nieotrzymujących leczenia przeciwzakrzepowego [42]. Wartość tego badania poważnie ogranicza to, że nie przedstawiono szczegółowej charakterystyki chorych, wskazań do rozpoczęcia leczenia przeciwzakrzepowego oraz danych o innych zastosowanych terapiach, które mogły wpłynąć na śmiertelność. Dlatego jego wyniki uważa się obecnie za niewystarczające dla wprowadzenia zmian w dotychczas obowiązujących standardach postępowania.
W niewielkim badaniu z randomizacją przeprowadzonym w pojedynczym ośrodku z udziałem 20 chorych porównano wyniki terapeutycznego i profilaktycznego postępowania przeciwzakrzepowego wśród chorych wentylowanych mechanicznie, u których stężenie D-dimerów przekraczało 1000 µg/l. Poprawa wskaźnika oksygenacji PaO2/FiO2 była widoczna jedynie u chorych, którym podano terapeutyczną dawkę leku przeciwkrzepliwego. W tej grupie również liczba dni bez konieczności zastosowania respiratora była większa niż wśród przyjmujących lek w dawce profilaktycznej (15 vs 0 dni, p = 0,028), natomiast śmiertelność wewnątrzszpitalna i 28-dniowa były w obu grupach podobne. U 2 chorych leczonych dawkami terapeutycznymi antykoagulantów stwierdzono drobne krwawienia, a u 2 chorych w każdej z grup wystąpiła zakrzepica [43]. Wytyczne różnych towarzystw naukowych są zgodne, że chorzy leczeni z powodu COVID-19 w szpitalu powinni otrzymywać leki przeciwkrzepliwe w dawce profilaktycznej, by zapobiec wystąpieniu ŻChZZ. W niektórych wytycznych wskazano, że u chorych w stanie krytycznym można rozważyć podanie tych leków w dawce pośredniej [44–47]. Z uwagi na zmienną częstość występowania ŻChZZ i nieznane ryzyko krwawienia u chorych na COVID-19, będących w stanie krytycznym, zaleca się podawanie leków przeciwkrzepliwych w dawce profilaktycznej wszystkim chorym na COVID-19 wymagającym hospitalizacji, również tym będącym w stanie krytycznym [44–52].

4.5.2. Monitorowanie markerów krzepnięcia u chorych na COVID-19

U chorych na COVID-19 leczonych w warunkach ambulatoryjnych lub w domu nie zaleca się rutynowego oznaczania markerów koagulopatii, takich jak stężenie D-dimerów, czas protrombinowy, stężenie fibrynogenu i liczba krwinek płytkowych. Nieprawidłowe wartości tych markerów mogą wprawdzie wiązać się z cięższym przebiegiem klinicznym COVID-19, brakuje jednak prospektywnych danych wskazujących, że można je wykorzystywać do przewidywania ryzyka wystąpienia ŻChZZ u osób bez objawów lub z łagodnie przebiegającym zakażeniem SARS-CoV-2. U chorych na COVID-19 wymagających hospitalizacji często oznacza się wartości parametrów hematologicznych i układu krzepnięcia. Dotychczas nie uzyskano jednak wystarczających dowodów, by rekomendować lub nie zalecać wykorzystywania tych parametrów do podejmowania decyzji terapeutycznych dotyczących ŻChZZ.

4.5.3. Prowadzenie terapii przeciwzakrzepowej u chorych na COVID-19

4.5.3.1. Wybór leków przeciwkrzepliwych lub przeciwpłytkowych dla chorych na COVID-19

Planując stosowanie leków przeciwkrzepliwych lub przeciwpłytkowych, należy zawsze brać pod uwagę potencjalne interakcje między nimi a innymi lekami podawanymi jednocześnie. U będących w ciężkim stanie chorych leczonych w szpitalu preferuje się wykorzystanie heparyny drobnocząsteczkowej lub heparyny niefrakcjonowanej ze względu na ich krótszy okres półtrwania, możliwość podawania dożylnie lub podskórnie oraz mniejszą liczbę interakcji z innymi lekami, w porównaniu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi.

4.5.3.2. Przewlekła terapia przeciwzakrzepowa lub przeciwpłytkowa

Osoby przewlekle przyjmujące leki przeciwkrzepliwe lub przeciwpłytkowe z powodu innych chorób powinny kontynuować takie leczenie również po ustaleniu rozpoznania COVID-19 i w okresie rekonwalescencji. Chorzy na COVID-19 leczeni lub obserwowani w warunkach ambulatoryjnych i przyjmujący przewlekle warfarynę mają utrudnione możliwości monitorowania wskaźnika INR z powodu izolacji. Mogą być kandydatami do zmiany leczenia warfaryną na bezpośrednią doustną terapię przeciwzakrzepową. Kontynuowanie przyjmowania warfaryny zaleca się jednak chorym z mechanicznymi zastawkami serca, urządzeniami wspomagającymi pracę komór serca, migotaniem przedsionków, zespołem antyfosfolipidowym oraz chorującym kobietom w okresie laktacji. U chorych hospitalizowanych z powodu COVID-19, przyjmujących leki przeciwkrzepliwe lub przeciwpłytkowe z powodu innych schorzeń należy kontynuować dotychczasowe leczenie, z wyjątkiem przypadków wystąpienia istotnego klinicznie krwawienia lub innych przeciwwskazań.

4.5.3.2.1. Chorzy na COVID-19 leczeni ambulatoryjnie

U chorych na COVID-19 niewymagających leczenia w szpitalu nie należy rozpoczynać postępowania przeciwzakrzepowego ani przeciwpłytkowego w celu zapobiegania ŻChZZ lub zakrzepicy tętniczej, chyba że istnieją inne wskazania do podjęcia takich działań.

4.5.3.2.2. Chorzy na COVID-19 leczeni w szpitalu

Chorym hospitalizowanym z powodu COVID-19 należy podawać profilaktyczne dawki leków przeciwkrzepliwych, chyba że istnieją przeciwwskazania do ich stosowania (np. krwawienie lub krwotok albo ciężka małopłytkowość). Dane potwierdzające słuszność takiego zalecenia są wprawdzie ograniczone, wyniki analizy retrospektywnej wykazały jednak zmniejszoną śmiertelność u chorych otrzymujących profilaktyczne dawki leków przeciwkrzepliwych, zwłaszcza gdy wartość wskaźnika koagulopatii wywołanej posocznicą (sepsis induced coagulopathy – SIC) wynosiła u nich ≥ 4 [29]. Antykoagulacja jest rutynowo wykorzystywana w zapobieganiu tętniczej chorobie zakrzepowo-zatorowej u chorych z zaburzeniami rytmu serca. Pojawiły się doniesienia o występowaniu udarów i zawałów mięśnia sercowego w przebiegu COVID-19, częstość tych zdarzeń jest jednak nieznana. Jeśli przeprowadzenie diagnostyki obrazowej nie jest możliwe, chorzy na COVID-19, u których wystąpił incydent zakrzepowo-zatorowy lub z poważnym podejrzeniem choroby zakrzepowo-zatorowej, powinni otrzymywać terapeutyczne dawki leków przeciwkrzepliwych zgodnie ze standardem opieki nad niechorującymi na COVID-19. Dotychczasowe dane nie wystarczają, by sformułować zalecenia dotyczące stosowania terapeutycznych dawek leków przeciwkrzepliwych lub trombolitycznych u chorych na COVID-19 leczonych w szpitalu. Udowodniono zwiększone prawdopodobieństwo wystąpienia niewydolności wielonarządowej u chorych z posocznicą, u których rozwinęła się koagulopatia [53], nie uzyskano jednak przekonujących dowodów na to, że jakiekolwiek swoiste postępowanie przeciwzakrzepowe wpłynie na wyniki leczenia w tej grupie, niezależnie od współistnienia COVID-19. Chorzy na COVID-19 lub z późnymi ciężkimi powikłaniami oddechowymi po COVID-19, wymagający pozaustrojowego natleniania krwi (extracorporeal membrane oxygenation – ECMO) lub ciągłej terapii nerkozastępczej, albo z zakrzepami w cewnikach bądź filtrach pozaustrojowych powinni otrzymywać leczenie przeciwzakrzepowe zgodnie ze standardami obowiązującymi dla osób niechorujących na COVID-19.

4.5.3.3. Chorzy na COVID-19 po wypisaniu ze szpitala

U chorych na COVID-19 opuszczających szpital nie zaleca się podejmowania dalszych działań zapobiegających wystąpieniu ŻChZZ. Należy jednak pamiętać, że u niektórych osób niechorujących na COVID-19, ale obciążonych dużym ryzykiem rozwoju ŻChZZ, poszpitalna profilaktyka okazała się korzystna. Amerykańska Agencja Żywności i Leków (Food and Drug Administration – FDA) zatwierdziła stosowanie w tej grupie rywaroksabanu w dawce 10 mg/dobę przez 31–39 dni [54, 55]. Kryteria włączenia do badań, podczas których oceniano zasadność profilaktyki ŻChZZ po wypisaniu chorego ze szpitala, obejmowały:
• wartość wskaźnika ryzyka wystąpienia ŻChZZ według IMPROVE (Modified International Medical Prevention Registry on Venous Thromboembolism) wynosząca ≥ 4 lub
• wartość wskaźnika ryzyka wystąpienia ŻChZZ według IMPROVE wynosząca ≥ 2 oraz stężenie D-dimerów dwukrotnie przekraczające wartość górnej granicy normy [55].
Każda decyzja o zastosowaniu profilaktyki ŻChZZ u chorych na COVID-19 wypisanych ze szpitala powinna uwzględniać indywidualne czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ, w tym ograniczoną aktywność fizyczną, ryzyko krwawienia i wykonalność takiego zalecenia.

4.6. Leczenie niewydolności oddychania po zachorowaniu na COVID-19

4.6.1. Chorzy po przebytej ciężkiej postaci COVID-19 z niewydolnością oddychania z utrzymującą się hipoksemią

Wśród chorych, którzy przebyli ciężką postać COVID-19 z niewydolnością oddychania, są osoby dotychczas nieleczone z powodu przewlekłych chorób płuc oraz osoby z przewlekłymi chorobami płuc bez niewydolności oddychania przed zachorowaniem na COVID-19, u których po zapaleniu płuc z powodu COVID-19 utrzymuje się hipoksemia. Ta grupa wymaga szczególnego wsparcia, kontynuowania kontrolowanej tlenoterapii oraz wdrożenia programu rehabilitacji oddechowej dostosowanego do stanu klinicznego.

4.6.2. Warunkowa kwalifikacja do domowego leczenia tlenem po opuszczeniu szpitala osób po przebytej COVID-19, dotkniętych wcześniej przewlekłymi chorobami płuc

Zaostrzenie choroby układu krążenia i układu oddechowego (np. przewlekłej obturacyjnej choroby płuc – POChP) może przejściowo pogłębić hipoksemię. Wraz z powrotem do zdrowia stan ten ustępuje z czasem. Czas powrotu do zdrowia bywa jednak zmienny, zwłaszcza po ostrej infekcji przebiegającej z ciężką niewydolnością oddychania. Dotyczy to osób dotkniętych przewlekłymi chorobami płuc. Wyniki badań obserwacyjnych przeprowadzonych wśród chorych stosujących tlenoterapię domową (większość z powodu POChP), u których rozpoczęto domowe leczenie tlenem (DLT) po wypisaniu ich ze szpitala lub w okresie niestabilności klinicznej, wykazały, że 30–58% z nich, ocenianych ponownie po 1–3 miesiącach nie spełniało już kryteriów kwalifikacji do DLT [56–58]. W badaniu przeprowadzonym z udziałem 77 chorych na POChP po hospitalizacji, u których co miesiąc oznaczano gazometrię (arterial blood gases – ABG), w każdym punkcie czasowym obserwowano poprawę poziomu saturacji. Po 4 miesiącach 30% z nich nie spełniało kryteriów kwalifikacji do długotrwałej tlenoterapii (long-term oxygen therapy – LTOT) [59]. W żadnym z badań nie określono kryteriów bezpiecznego wypisania chorego ze szpitala do domu bez konieczności stosowania domowej tlenoterapii do czasu formalnej kwalifikacji do DLT.
Późne powikłania płucne, w tym rozwój przewlekłej niewydolności oddychania po przebytej ciężkiej postaci COVID-19 z niewydolnością oddychania, nie zostały jeszcze dobrze poznane. Doświadczenie wynikające z obserwowanych wcześniej ognisk zespołu ciężkiej ostrej niewydolności oddychania (severe acute respiratory syndrome – SARS) i bliskowschodniego zespołu oddechowego (Middle East respiratory syndrome – MERS) świadczy, że nieprawidłowości w obrazie radiologicznym, upośledzenie czynności płuc oraz zmniejszona wydolność wysiłkowa poprawiały się z czasem, niekiedy jednak utrzymywały się miesiącami, a nawet latami [60, 61]. Dalsze badania osób po przechorowaniu SARS wykazały długotrwałe utrzymywanie się nieprawidłowości w obrazie radiologicznym płuc w mniejszym stopniu [61], podczas gdy spośród osób, które przeżyły MERS, radiograficzne cechy włóknienia płuc po 82,4 ±66 dniach (średnia ± odchylenie standardowe) od opuszczenia szpitala obserwowano u 33% z nich [60]. Można założyć, że po COVID-19 niektóre osoby będą cierpieć z powodu niekorzystnych powikłań oddechowych mimo wyzdrowienia. Warunkiem kwalifikacji powinno być uzyskanie podczas tlenoterapii, przy szybkości przepływu tlenu z koncentratora tlenu wynoszącej maksymalnie 5 l/min, wysycenia krwi obwodowej tlenem (SpO2) sięgającego co najmniej 92%. U chorych z hiperkapnią docelowy zakres wysycenia krwi tlenem mierzonego metodą przezskórną (SpO2) to 88–92%. Chorych nie należy oceniać wyłącznie na podstawie wyniku pulsoksymetrii; podstawowe znaczenie ma wynik badania gazometrycznego. Kwalifikację należy prowadzić na oddziale chorób płuc prowadzącym leczenie i posiadającym ośrodek DLT, a przydział koncentratora tlenu powinien odbyć się w dniu opuszczenia szpitala. Ostateczna weryfikacja wskazań i kwalifikacja do przewlekłej DLT powinny odbyć się w ośrodku DLT w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu terapii. W trakcie trzymiesięcznej obserwacji opiekę nad chorym przejmuje ośrodek DLT.

4.7. Rehabilitacja oddechowa i ogólnie usprawniająca

4.7.1. Wskazania do rehabilitacji po przechorowaniu COVID-19

Brakuje danych pochodzących z badań prospektywnych przeprowadzonych z udziałem chorych na COVID-19, wskazujących, jaki odsetek z nich wymaga jakiejkolwiek formy rehabilitacji. Prowadzone stale obserwacje świadczą jednak, że takie objawy, jak osłabienie, duszność wysiłkowa, zmniejszona zdolność do podejmowania aktywności fizycznej oraz zmiany w wynikach badań, występują u niektórych chorych nawet po około 3–6 miesiącach od wypisania ze szpitala, co przyczynia się do pogorszenia jakości życia [6, 62–70]. Znaczenie tych danych dla rehabilitacji można określić na podstawie analizy wyników doświadczenia uzyskanego podczas poprzednich epidemii wirusowych, takich jak SARS, uwzględniając przy tym podobieństwa patologii i objawów klinicznych zakażeń SARS-CoV oraz SARS-CoV-2. Po przeprowadzeniu metaanalizy Rooney i wsp. wykazali długotrwały wpływ zakażenia SARS-CoV na sprawność i kondycję fizyczną [71]. Dowody pochodzące z niewielkiej liczby badań świadczą, że u osób po zakażeniu SARS-CoV obserwuje się zmniejszenie sprawności i wydolności fizycznej, ocenianej ilościowo na podstawie maksymalnego zużycia tlenu (VO2 max) podczas wysiłkowego testu sercowo-płucnego oraz 6-minutowego test chodu (6-minute walk test – 6MWT) w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Również przewlekłe zmęczenie utrzymujące się po zakażeniu wirusem zgłaszane przez 40% osób, które przebyły zakażenie SARS-­CoV, może przyczyniać się do ograniczenia sprawności fizycznej z powodu zwiększonego odczuwania wysiłku podczas codziennych czynności. Przywrócenie sprawności fizycznej po zakażeniu SARS-CoV jest niepełne, a ograniczenia utrzymują się do 1–2 lat po wystąpieniu zakażenia. Podkreśla to potrzebę podejmowania interwencji rehabilitacyjnych, aby promować fizyczne wyzdrowienie osób po zakażeniu SARS. Wyniki badania z randomizacją przeprowadzonego z grupą kontrolną wykazały, że połączenie treningu aerobowego z treningiem oporowym poprawiło dystans w 6MWT oraz VO2 max odpowiednio o około 13% i 3% w pierwszych 2 miesiącach po opuszczeniu szpitala przez chorych zakażonych SARS-CoV [72].
Podejmowanie działań rehabilitacyjnych u chorych, którzy przebyli COVID-19, jest wprawdzie zalecane w wielu wytycznych krajowych i międzynarodowych, trzeba jednak podkreślić, że brakuje analiz oceniających efekty ćwiczeń po zakażeniu SARS. Opublikowane ostatnio wyniki badań oceniających skuteczność rehabilitacji chorych po COVID-19 potwierdzają słuszność najnowszych wytycznych zaproponowanych w rehabilitacji tej grupy [73]. W badaniu przeprowadzonym w Niemczech porównano wyniki rehabilitacji pneumonologicznej (RP) uzyskane w większej grupie chorych z ciężkimi zaburzeniami po COVID-19 z wynikami uzyskanymi u osób cierpiących na przewlekłe choroby płuc, kierowanych zazwyczaj do programu RP, które nie przebyły COVID-19. Okazało się, że chorzy po COVID-19 odnieśli większe korzyści z RP niż osoby z przewlekłymi chorobami płuc, które nie przebyły COVID-19. Dotyczyło to nie tylko sprawności fizycznej ocenianej pomiarem niezależności funkcjonalnej (functional independence measure – FIM) i 6MWT, lecz także rzeczywistego samopoczucia chorych. Zdaniem autorów tego opracowania przyczyną uzyskania znacznie wyraźniejszej poprawy w pierwszej z grup jest większa szansa na wyzdrowienie po COVID-19 niż wśród osób dotkniętych przewlekłą chorobą płuc [74]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu przeprowadzonym we Francji, w którym porównywano wpływ rehabilitacji po leczeniu na OIOM u chorych na ciężką postać COVID-19 z jej wpływem u chorych z niewydolnością oddychania, którzy nie przebyli COVID-19. Dzięki RP obserwowano znamiennie większą poprawę (p < 0,001) wyniku 6MWT u chorych na COVID-19 w porównaniu z grupą kontrolną (odpowiednio +205 ±121 m i +93 ±66 m), jak również znaczne zwiększenie siły mięśni, poprawę równowagi i stanu psychospołecznego. Sugeruje to, że RP może ograniczyć występowanie zespołu stresu pourazowego w tej grupie [75].

4.7.2. Zalecenia ogólne dotyczące rehabilitacji po COVID-19

Ustalanie zaleceń dotyczących rehabilitacji chorych, którzy przebyli COVID-19, wymaga zwrócenia szczególnej uwagi na rodzaj i intensywność ćwiczeń niezbędnych do uzyskania korzystnych wyników, a także na modyfikowanie ćwiczeń w różnym czasie po przechorowaniu (rehabilitacja w szpitalu, w warunkach ambulatorium lub w domu). Zapewnienie bezpieczeństwa i skuteczności działań wymaga też oceny sposobu wykonywania ćwiczeń [76, 77]. W planowaniu programu rehabilitacji należy wziąć pod uwagę inne potencjalne objawy COVID-19, takie jak znaczne zmęczenie, lęk, depresja i dysfunkcje poznawcze, które mogą wpływać na skuteczność rehabilitacji [76, 78–81]. Stwierdza się, że infekcja SARS-CoV-2 przyczynia się do rozwoju zespołu przewlekłego zmęczenia. W ocenie sprawności fizycznej można posłużyć się prostymi testami funkcjonalnymi, które wymagają mniejszej wydolności tlenowej, takimi jak „wstań i idź”, „siądź i wstań” lub czasowy 10-metrowy test marszu, jednak ich przydatność u chorych po przechorowaniu COVID-19 nie była poddana ocenie i walidacji.

4.7.3. Czas rozpoczęcia rehabilitacji

Podstawowym problemem w rehabilitacji chorych, którzy przebyli COVID-19, jest określenie momentu rozpoczęcia programu rehabilitacji w obliczu rzeczywistego zagrożenia rozprzestrzenianiem się SARS-CoV-2, a więc określenie czasu, w jakim chorych należy uznać za zakaźnych. Opublikowane w grudniu 2020 r. tymczasowe wytyczne międzynarodowej grupy zadaniowej koordynowanej przez European Respiratory Society i American Thoracic Society, dotyczące rehabilitacji w fazie szpitalnej i pozaszpitalnej [73], a także opracowania innych towarzystw naukowych [76, 80] zalecają przeprowadzenie badań przesiewowych oceniających wskazania, rodzaj i miejsce prowadzenia rehabilitacji u wszystkich chorych opuszczających szpital, z zachowaniem 6–8-tygodniowego przedziału czasowego na ponowną ocenę. Po upływie tego czasu (a prawdopodobnie nawet wcześniej) wielu chorych będzie można uznać za niezakaźnych. Czas rozpoczęcia rehabilitacji oddechowej należy określić po wykluczeniu przeciwwskazań.
Niektórzy chorzy na COVID-19 będą wymagali interwencji rehabilitacyjnych bezpośrednio po hospitalizacji. Takie podejście jest również zalecane przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization – WHO) [82]. Dotyczy to głównie chorych, u których stosowano inwazyjną wentylację mechaniczną na OIOM lub nieinwazyjną wentylację mechaniczną (NWM) albo wysokoprzepływową tlenoterapię na pozostałych oddziałach. Brakuje jednak danych informujących o bezpieczeństwie i skuteczności rehabilitacji tych chorych po wypisaniu ze szpitala. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) zaleca rozpoczynanie programów progresywnej rehabilitacji w ciągu pierwszych 30 dni (faza poostra), aby miały największy wpływ na powrót do zdrowia [83]. Autorzy badania przeprowadzonego niedawno we Francji wykazali, że im wcześniej wprowadzono RP u chorych na COVID-19 po opuszczeniu OIOM i im dłużej ona trwała, tym szybciej chorzy odzyskiwali sprawność fizyczną [75]. Rehabilitacja pneumonologiczna (obejmująca ocenę stanu chorego, trening fizyczny wytrzymałościowy i siłowy, ćwiczenia oddechowe i rozciągające, poradę dietetyczną oraz wsparcie psychologiczne) może być skutecznym postępowaniem terapeutycznym u chorych po przebytym COVID-19, u których przeważają powikłania płucne. Wiele towarzystw naukowych zaleca rozszerzenie jej zasięgu w celu zaspokojenia potrzeb całej populacji po przechorowaniu COVID-19 [73, 76, 78–81, 84]. Podobnie jak u osób cierpiących na przewlekłe choroby płuc (POChP lub śródmiąższowe choroby płuc), wielowymiarowa i interdyscyplinarna RP zastosowana u chorych po przebytym COVID-19 może znacząco poprawić ich sprawność fizyczną i jakość życia, a także zmniejszyć poczucie duszności. Carda i wsp. zalecają oparcie RP w tej grupie chorych na programie rehabilitacji opracowanym dla chorych na idiopatyczne zwłóknienie płuc [62].
Podkreśla się także, że program rehabilitacji powinien uwzględnić inne powikłania COVID-19, takie jak wyniszczenie, dysfagię, zaburzenia nerwowo-mięśniowe, konieczność szczególnej opieki po unieruchomieniu, zaburzenia psychologiczne i poczucie długotrwałej izolacji. Nieznany odległy wpływ COVID-19 na wydolność oddechową i fizyczną nakazuje długotrwałe monitorowanie zdolności do wysiłku, a także skuteczności i bezpieczeństwa interwencji RP [76, 77, 80]. Zarówno wyjściowo, jak i po zakończeniu RP należy również ocenić występowanie wymienionych wyżej innych powikłań COVID-19 i wpływ rehabilitacji na ich ustępowanie. Rehabilitacja chorych leczonych na OIOM powinna być prowadzona przez zespół wielospecjalistyczny [62, 77]. Chorych po przebytym COVID-19 powinno się zachęcać do wykonywania regularnych codziennych czynności i wysiłku fizycznego w pierwszych 6–8 tygodniach po wypisaniu ze szpitala.
Wczesna mobilizacja i ponowne zaangażowanie w aktywność fizyczną odgrywają ważną rolę w zapobieganiu systemowym następstwom hospitalizacji i unieruchomienia. Jeśli jest to tylko możliwe, chorzy powinni ponownie zaangażować się w ćwiczenia fizyczne dostosowane do ich bieżących możliwości. Regularne wykonywanie codziennych czynności i podejmowanie wysiłku fizycznego powinno się odbywać zgodnie z przepisami nakazującymi zachowanie dystansu społecznego. Trzeba zaplanować czas na regenerację i odpoczynek, uwzględnić akceptowalny poziom odczuwanego zmęczenia, duszności i desaturacji podczas wysiłku [73]. Niektórzy ozdrowieńcy po COVID-19 bez trudu podejmą codzienne czynności po wypisaniu ze szpitala. Nie jest to jednak proste, jeśli przebieg choroby był ciężki, hospitalizacja przewlekała się i/lub objawy utrzymywały się długo. Większość takich chorych odzyskuje sprawność fizyczną w stopniu umiarkowanym do dobrego w pierwszych 2 miesiącach. Możliwie najwcześniejsze wznowienie codziennej aktywności fizycznej sprzyja przyspieszeniu regeneracji funkcjonalnej w tej grupie. Scenariusze powrotu do zdrowia są jednak różne [73, 76, 81].
Zaleca się korzystanie z materiałów umożliwiających samodzielne ćwiczenia – filmów edukacyjnych lub poradników. Przykładem jest opracowanie WHO zatytułowane „Wsparcie w samodzielnej rehabilitacji po przebyciu choroby związanej z COVID-19” (polską adaptację tego poradnika zawdzięczamy wsparciu Krajowej Izby Fizjoterapeutów) [85]. Zgodnie z zaleceniami towarzystw naukowych, do czasu przeprowadzenia formalnej oceny zdolności do wysiłku, opartej na obiektywnych kryteriach i wyniku pomiaru saturacji podczas wysiłku, chorych po przebytym COVID-19 należy zachęcać do wykonywania w domu ćwiczeń fizycznych o niewielkiej lub umiarkowanej intensywności przez 6–8 tygodni po opuszczeniu szpitala [73, 76, 80, 81]. Po upływie tego czasu wskazane jest przeprowadzenie takiej oceny, uwzględniającej również stan emocjonalny chorego. Pozwala to na ustalenie wskazań do podjęcia RP w warunkach stacjonarnych lub ambulatoryjnych. Zakażenie SARS-CoV-2 stwarza duże ryzyko rozwoju zmian zapalnych w naczyniach krwionośnych i mięśniu sercowym, a także ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca [86]. Zmiany te niejednokrotnie utrzymują się po wypisaniu chorego ze szpitala. U osób niewymagających tlenoterapii w spoczynku, podczas wysiłku fizycznego może wystąpić desaturacja. Początkowo, zwłaszcza u chorych wymagających wcześniej leczenia tlenem, należy włączyć ćwiczenia o małej intensywności [≤ 3 ekwiwalentów metabolicznych (metabolic equivalent of task – MET) lub równoważne]. Konieczne jest przy tym monitorowanie takich parametrów życiowych, jak tętno, saturacja i ciśnienie tętnicze. Decyzję o stopniowym zwiększaniu intensywności ćwiczeń opiera się na występowaniu objawów oraz wynikach wymienionych parametrów [73, 76, 79, 80, 82–84].
Chorzy z powikłaniami płucnymi COVID-19, u których występują: silny ból gardła, bóle mięśni, duszność, ogólne zmęczenie, ból w klatce piersiowej, kaszel lub gorączka, powinni unikać ćwiczeń o intensywności > 3 MET (lub równoważnych) jeszcze przez 2–3 tygodnie po ustąpieniu tych objawów [76]. Umiarkowanie intensywny trening fizyczny jest bezpieczny i możliwy także u osób, które przebyły krytycznie ciężką postać choroby, natomiast bezpieczeństwo podejmowania ćwiczeń o dużej intensywności przez tę grupę chorych w trakcie rekonwalescencji po COVID-19 jest nieznane [73]. Ćwiczenia fizyczne o niewielkiej lub umiarkowanej intensywności trzeba dostosować do indywidualnych potrzeb i ograniczeń chorych, które mogą się znacznie różnić. Osoby zalecające ćwiczenia fizyczne powinny zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia nie tylko desaturacji podczas wysiłku, lecz także innych czynników ryzyka. Chorzy z podejrzeniem kardiomiopatii lub zatorowości płucnej wymagają zachowania szczególnej ostrożności. Chorzy z powikłaniami płucnymi po COVID-19 powinni być poddani formalnej ocenie funkcjonowania fizycznego i emocjonalnego na podstawie obiektywnych kryteriów w pierwszych 6–8 tygodniach po wypisaniu ze szpitala, w celu oceny wskazań do RP w warunkach stacjonarnych lub ambulatoryjnych. U większości osób, które przechorowały COVID-19, można spodziewać się przywrócenia sprawności fizycznej w pierwszych 8 tygodniach [73]. U niektórych jednak utrzymują się problemy zdrowotne, zwłaszcza trudności w oddychaniu, zmęczenie, osłabienie mięśni, zmniejszona zdolność do podejmowania aktywności fizycznej i/lub zmiany w psychice, a także lęk i obniżony nastrój oraz pogorszenie jakości życia [63, 66, 67, 70]. Wśród osób leczonych na OIOM pojawia się niekiedy zespół zaburzeń po intensywnej terapii (post intensive care syndrome – PICS) [76]. Długotrwałe unieruchomienie może powodować powikłania neurologiczne, takie jak miopatia i neuropatia, które prowadzą do upośledzenia funkcji nerwowo-mięśniowej, niepełnosprawności ruchowej i ograniczeń w wykonywaniu codziennych czynności [62]. U chorych z powikłaniami płucnymi po COVID-19 i ograniczeniami w codziennej aktywności zaleca się przeprowadzenie formalnej oceny funkcjonowania fizycznego i emocjonalnego po 6–8 tygodniach od wypisania ich ze szpitala, jeśli jest to bezpieczne, w zależności od stopnia dysfunkcji, niewydolności oddychania oraz stanu fizycznego i psychicznego chorego [73, 76, 80].
Określenie stopnia upośledzenia czynności płuc wymaga wykonania następujących badań: pletyzmografii całego ciała, pomiaru zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (lung diffusing capacity for carbon monoxide –DLCO), pomiaru saturacji O2 i gazometrii (ewentualnie kapnometrii) i/lub poligrafii w przypadku chorób współistniejących (np. POChP, zespołu hipowentylacji otyłych, obturacyjnego bezdechu sennego) w celu ewentualnego rozpoznania występowania hiperkapnii w czasie snu [81]. Zaleca się przeprowadzenie 6MWT do oceny zmian saturacji podczas wysiłku na początku rehabilitacji, a także po jej zakończeniu. Opcjonalnie można wykonać proste testy funkcjonalne. Jeśli nie stwierdza się przeciwwskazań ani głębokiej hipoksemii, można wykonać ergospirometrię w celu określenia stopnia upośledzenia wydolności płuc, serca lub mięśni lokomocyjnych oraz optymalizacji terapii chorych, zwłaszcza opracowania dalszego treningu. Ze względu na duże ryzyko wystąpienia powikłań sercowo--naczyniowych oraz śmiertelności po ostrej fazie choroby [87], przed rozpoczęciem RP lub na początku rehabilitacji należy wykonać badanie echokardiograficzne, by ocenić czynność lewej komory serca i oszacować ciśnienie w tętnicy płucnej [21]. Pełna ocena umożliwiająca indywidualne dostosowanie opieki rehabilitacyjnej powinna obejmować funkcjonowanie fizyczne, emocjonalne i poznawcze oraz zdolność do powrotu do pracy [81]. Wszystkim osobom dotkniętym POChP lub inną przewlekłą chorobą płuc, u których w przebiegu COVID-19 wystąpiła ostra niewydolność oddychania wymagająca zastosowania wysokoprzepływowej tlenoterapii donosowej (WTD), NWM albo leczenia na OIOM, należy zapewnić kompleksową RP w warunkach stacjonarnych, ambulatoryjnych lub domowych [76, 81].
W tej grupie kwalifikację do RP i badanie przesiewowe oceniające pojawienie się nowych objawów powinno się przeprowadzić bezpośrednio przed wypisaniem chorego ze szpitala oraz po kolejnych 6–8 tygodniach [73]. Ze względu na znaczne ograniczenia funkcjonalne, sprawnościowe oraz wynikające z dalszych powikłań narządowych, większość takich chorych będzie wymagała rehabilitacji w warunkach stacjonarnych, a niektórzy nawet zapewnienia tlenoterapii podczas ćwiczeń. U chorych kierowanych na rehabilitację w warunkach ambulatoryjnych lub domowych zaleca się przeprowadzenie pierwszego badania przesiewowego bezpośrednio przed opuszczeniem przez nich szpitala. Głównym celem tej oceny jest ustalenie wskazań do ewentualnego wykorzystania DLT [73, 76, 80, 81]. Z uwagi na ryzyko zakażenia personelu podczas badania zdolności do wysiłku proponuje się, by alternatywą dla 6MWT wykonywanego poza salą chorych było przeprowadzenie minutowego testu „siądź i wstań” w pokoju chorego. Pozwala to ustalić, czy podczas wysiłku nastąpiło zmniejszenie saturacji. Przydatność takiego postępowania wymaga jednak oceny w kolejnych badaniach. Indywidualne dostosowanie RP i określenie jej skuteczności u chorych z powikłaniami płucnymi po COVID-19 wymaga – wyjściowo i po zakończeniu rehabilitacji – uwzględnienia dodatkowych ważnych czynników, które mogą wystąpić w tej grupie, a nie są przedmiotem oceny rutynowej [76, 77, 81].

4.7.4. Podsumowanie

Zgromadzone dotychczas dane dotyczące występowania odległych powikłań płucnych po przechorowaniu COVID-19 są ograniczone, dlatego zalecenia odnoszące się do trwałych ograniczeń w wykonywaniu zawodu należy formułować ostrożnie, a ostateczną ocenę podejmować po obserwacji trwającej od 3 do 6 miesięcy. Po zakończeniu rehabilitacji obowiązuje kompleksowa ocena czynności płuc, w tym analiza pulsoksymetrii wysiłkowej oraz stanu funkcjonalnego chorego. Trzeba wyraźnie podkreślić, że w Polsce, podobnie jak w innych krajach, pandemia COVID-19 ujawniła brak przygotowania placówek rehabilitacyjnych do leczenia nie tylko chorych z powikłaniami płucnymi po COVID-19, lecz także znaczne ograniczenie dostępności do rehabilitacji pneumonologicznej, a przede wszystkim brak świadczeń rehabilitacyjnych prowadzonych w warunkach ambulatoryjnych i domowych [76, 79, 80]. Niezbędne jest pilne zapewnienie wsparcia finansowego, umożliwiającego solidny rozwój i realizację nowego modelu rehabilitacji dla osób po przebytym COVID-19, ale przede wszystkim rehabilitacji pneumonologicznej w Polsce. Wsparcie to należy zapewnić na szczeblu krajowym, aby zagwarantować równą dostępność i ciągłość usług. Wytyczne różnych towarzystw naukowych są zgodne [73, 76, 79, 81, 83, 84], że wczesna mobilizacja i ponowne zaangażowanie w aktywność fizyczną odgrywają ważną rolę w zapobieganiu systemowym następstwom hospitalizacji i unieruchomienia. Do czasu przeprowadzenia formalnej oceny zdolności do wysiłku z pomiarami saturacji wysiłkowej zaleca się zachęcanie osób po przechorowaniu COVID-19 do wykonywania w domu ćwiczeń fizycznych o niewielkiej lub umiarkowanej intensywności w pierwszych 6–8 tygodniach po opuszczeniu szpitala. Ćwiczenia te mają prowadzić do ustępowania objawów, muszą też być dostosowane do indywidualnych potrzeb i ograniczeń chorych. Osoby zalecające ćwiczenia fizyczne powinny zwrócić uwagę na możliwość wystąpienia podczas wysiłku desaturacji, a także uwzględnić inne czynniki ryzyka. Szczególnej ostrożności wymaga współistnienie kardiomiopatii lub zatorowości płucnej. Wytyczne towarzystw naukowych i stanowiska ekspertów [73, 76, 77, 80, 81] zalecają przeprowadzenie u chorych z powikłaniami płucnymi po COVID-19 i ograniczeniami w codziennym życiu formalnej oceny funkcjonowania fizycznego i emocjonalnego po 68 tygodniach od wypisania ze szpitala. Mamy jednak świadomość, że w warunkach polskich dostępność do programu rehabilitacji jest bardzo ograniczona, dlatego do czasu stworzenia sieci ośrodków RP większość chorych nie będzie miała dostępu do tego świadczenia, mimo istniejących wskazań. Po zakończeniu leczenia w szpitalu zaleca się korzystanie z materiałów umożliwiających samodzielne ćwiczenia, takich jak filmy edukacyjne lub poradniki, np. „Wsparcie w samodzielnej rehabilitacji po przebyciu choroby związanej z COVID-19”, opracowane przez WHO (polska adaptacja dzięki wsparciu Krajowej Izby Fizjoterapeutów) [85, 88]. Osoby z przewlekłymi chorobami płuc w okresie niewydolności oddychania, objęte programem opieki długoterminowej dla chorych wentylowanych mechanicznie w warunkach domowych, w ramach tego świadczenia mogą kontynuować nadzorowany Program Rehabilitacji w tych warunkach.

4.8. Przeszczepienie płuca

Ciężki przebieg COVID-19 prowadzący do rozwoju niewydolności oddychania może być jednym ze wskazań do przeszczepienia płuca. Do skierowania chorego do specjalistycznego ośrodka kwalifikującego do przeszczepienia narządu powinien skłaniać krańcowo ciężki przebieg COVID-19, mimo zastosowania optymalnego leczenia i braku innych możliwości terapeutycznych, jeśli przewidywana szansa na przeżycie > 24 miesięcy jest mniejsza niż 50%, prawdopodobieństwo przeżycia co najmniej 90 dni przekracza 80%, a prawdopodobieństwo przeżycia 5 lat po tej operacji przy prawidłowej czynności przeszczepionego narządu wynosi > 80% [89–93]. Kierując chorego do przeszczepienia, powinno się uwzględnić przyjęte w transplantacji płuc bezwzględne przeciwwskazania, takie jak krańcowa nieuleczalna niewydolność narządowa i niedokrwienna w przebiegu miażdżycy (serca, nerek, wątroby), zaburzenia krzepnięcia niepoddające się leczeniu, przewlekłe zakażenie drobnoustrojami o dużej zjadliwości lub oporności na leczenie, czynne uzależnienie od nikotyny, alkoholu lub narkotyków, głębokie zaburzenia psychiczne, współistnienie choroby nowotworowej lub czas od jej wyleczenia krótszy niż 5 lat (2 lata w przypadku raka skóry innego niż czerniak), znaczna deformacja klatki piersiowej, wskaźnik masy ciała ≥ 35 kg/m2, czynna gruźlica, a także brak zgody i chęci współpracy oraz znaczne ograniczenie samodzielności bez możliwości rehabilitacji po transplantacji [89, 94]. W ośrodkach kwalifikujących do przeszczepiania płuc powinny zostać opracowane szczegółowe kryteria dla chorych z przewlekłą niewydolnością oddychania po przebytym COVID-19, podobne do istniejących dla osób z POChP, śródmiąższowymi chorobami płuc, mukowiscydozą i innymi chorobami przebiegającymi z rozstrzeniami oskrzeli, a także idiopatycznym tętniczym nadciśnieniem płucnym (idiopathic pulmonary arterial hypertension – IPAH) [89, 95, 96].
Przykładowe kryteria kwalifikacji do transplantacji płuc chorych z przewlekłą niewydolnością oddychania w przebiegu śródmiąższowych chorób płuc uwzględniają następujące parametry: zmniejszenie natężonej pojemności życiowej (forced vital capacity – FVC) o ≥ 10% w ciągu 6 miesięcy, zmniejszenie wartości transferu płucnego dla tlenku węgla (transfer factor of lung for carbon monoxide – TLCO) o ≥ 15% w ciągu 6 miesięcy, zmniejszenie SpO2 do < 88% lub dystansu do < 50 m w 6MWT albo skrócenie dystansu w tym teście o > 50 m w ciągu 6 miesięcy, nadciśnienie płucne oraz hospitalizacja z powodu nasilenia objawów ze strony układu oddechowego, odmy lub zaostrzenia choroby [89, 97]. Do przeszczepienia płuc można również kierować chorych z szybko postępującą ARDS w przebiegu infekcji SARS-CoV-2, jeśli dotychczasowe metody leczenia, takie jak inwazyjna wentylacja mechaniczna i ECMO, okazały się nieskuteczne, oczywiście po uwzględnieniu wymienionych wcześniej przeciwwskazań [90, 96]. Korzystny wpływ kliniczny stosowania ECMO w ARDS w przebiegu grypy lub bakteryjnego zapalenia płuc może wystąpić już po kilku tygodniach, ale też dopiero po miesiącach takiego postępowania. Uważa się, że czas potrzebny do uzyskania poprawy wydolności oddychania w przebiegu infekcji SARS-CoV-2 nie różni się od czasu u chorych z ARDS wywołanym innymi przyczynami. Ponieważ nie opracowano dotychczas jednoznacznych zaleceń postępowania, niektórzy autorzy sugerują rozważenie transplantacji płuc w okresie nie krótszym niż 4–6 tygodni od pojawienia się objawów niewydolności oddychania [90].

4.8.1. Lista ośrodków przeszczepiania płuc

1. Klinika Kardiochirurgii i Chirurgii Naczyniowej, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego, ul. Dębinki 7, 80-211 Gdańsk, tel.: 58 349 24 03, faks: 58 349 76 69
2. Oddział i Klinika Torakochirurgii, Uniwersytet Medyczny w Poznaniu, ul. Szamarzewskiego 62, 60-569 Poznań, tel.: 61 665 43 49, faks: 61 665 43 53
3. Klinika Chirurgii Klatki Piersiowej i Transplantacji, Pomorski Uniwersytet Medyczny w Szczecinie, Samodzielny Publiczny Wojewódzki Szpital Zespolony w Szczecinie, ul. Sokołowskiego 11, 70-891 Szczecin--Zdunowo, tel.: 91 442 72 72, faks: 91 462 08 36
4. Klinika Kardiochirurgii i Transplantologii, ul. Alpejska 42, 04-628 Warszawa, tel.: 22 343 46 10, 22 343 42 11, 22 343 45 48, faks: 22 343 45 39, e-mail: sekretkkch@ikard.pl
5. Katedra i Oddział Kliniczny Kardiochirurgii, Transplantologii, Chirurgii Naczyniowej i Endowaskularnej, Śląski Uniwersytet Medyczny, ul. M. Skłodowskiej-Curie 9, 41-800 Zabrze, tel.: 32 278 43 34, faks: 32 278 43 34; e-mail: sek.kch@sccs.pl

4.9. Inne sposoby leczenia. Leki antyfibrotyczne

Wielu autorów wskazuje na wspólne elementy patogenezy włóknienia śródmiąższowego płuc w przebiegu IPF i w następstwie zapalenia płuc COVID-19 [3, 98, 99]. Usprawiedliwia to duże zainteresowanie stosowaniem leków antyfibrotycznych w leczeniu i zapobieganiu włóknieniu śródmiąższowemu płuc w następstwie ciężkiego przewlekającego się zapalenia płuc COVID-19. Pirfenidon hamuje wytwarzanie transformującego czynnika wzrostu (transforming growth factor β – TGF-β) i spowalnia tempo progresji włóknienia płuc u chorych na IPF [100]. Działa też przeciwzapalnie, hamując m.in. wytwarzanie czynnika martwicy guza  (tumor necrosis factor  – TNF-) i interleukiny 1 (interleukin 1– IL-1), a także antyoksydacyjnie [101]. Nintedanib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych receptorów dla fibroblastycznego czynnika wzrostu (fibroblast growth factor – FGF), płytkopochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor – PDGF) i naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (vascular endothelial growth factor – VEGF). W ten sposób pośrednio hamuje wytwarzanie TGF-β [102]. Nintedanib spowalnia tempo progresji IPF [103], włóknienia płuc w przebiegu twardziny układowej [104] i innych postaci włóknienia śródmiąższowego płuc o fenotypie postępującym [79]. Trwają badania kliniczne oceniające skuteczność pirfenidonu w leczeniu chorych na COVID-19 wentylowanych mechanicznie z powodu ARDS (numer identyfikacyjny ClinicalTrials.gov: NCT04653831) oraz badania oceniające skuteczność pirfenidonu podawanego doustnie (numer identyfikacyjny ClinicalTrials.gov: NCT04607428) lub wziewnie (numer identyfikacyjny ClinicalTrials.gov: NCT04282902) w leczeniu włóknienia płuc po przebytym zakażeniu SARS-CoV-2, jak również badania oceniające skuteczność nintedanibu w leczeniu włóknienia płuc post-COVID-19 (numery identyfikacyjne ClinicalTrials.gov: NCT04541680, NCT04338802, NCT04619680). Dotychczas nie opublikowano wyników żadnego z tych badań [105]. Ze względu na brak wyników stosownych badań klinicznych oraz dostępu do leków antyfibrotycznych poza programem leczenia IPF odstąpiono od sformułowania zalecenia dotyczącego tej formy terapii.

4.10. Monitorowanie chorych po przebytym COVID-19 w warunkach opieki ambulatoryjnej specjalistycznej lub podstawowej

Bezpośrednio po hospitalizacji z powodu zapalenia płuc COVID-19, zwłaszcza o ciężkim przebiegu, u wielu ozdrowieńców występują kaszel i duszność, którym często towarzyszą nieprawidłowości w badaniach obrazowych [106]. Dla tej grupy chorych nie określono optymalnego czasu ponownej oceny klinicznej i radiologicznej ani schematów monitorowania w warunkach ambulatoryjnych, zwłaszcza dotyczących kontroli radiologicznej. Dostępne skąpe dane, w tym wyniki długoterminowych badań obserwacyjnych po epidemiach SARS i MERS, wskazują, że u około 60% chorych dolegliwości ustępują do 12 tygodni po wypisaniu ze szpitala [6, 60, 107]. Potencjalne odległe powikłania COVID-19 w obrębie układu oddechowego to przede wszystkim włóknienie śródmiąższowe płuc, powikłania zakrzepowo-zatorowe oraz przewlekające się zaostrzenie istniejącej przewlekłej choroby płuc, a także pogorszenie kontroli jej objawów. Diagnostykę i leczenie należy prowadzić zgodnie z aktualnymi zaleceniami dla danego wskazania klinicznego. Nieprawidłowe obrazy tomografii komputerowej klatki piersiowej stwierdza się też u ozdrowieńców bez współistniejących istotnych następstw klinicznych COVID-19 [108]. Chorzy, u których utrzymują się zmiany w badaniach obrazowych, zwłaszcza o typie matowej szyby, wymagają dalszej obserwacji i/lub diagnostyki, głównie w celu wykluczenia procesu rozrostowego [109]. Szczególnie dużym ryzykiem wystąpienia powikłań, również odległych, są obciążeni chorzy, u których przebieg COVID-19 był ciężki lub bardzo ciężki, a także chorzy wymagający rozpoczęcia domowej tlenoterapii w następstwie przebytego zakażenia SARS-CoV-2 [110]. Monitorowanie rekonwalescencji ozdrowieńców leczonych wcześniej z powodu COVID-19 w warunkach ambulatoryjnych lub szpitalnych, ale niewymagających tlenoterapii w trakcie ostrego zakażenia SARS-CoV-2, powinno być prowadzone przez lekarza podstawowej opieki zdrowotnej i obejmować co najmniej badanie podmiotowe oraz planową kontrolę radiologiczną z oceną badania przeglądowego klatki piersiowej w porównaniu z wynikami wcześniejszych badań, w miarę ich dostępności (ryc. 1). Specjalistycznej opieki pulmonologicznej wymagają osoby z utrzymującymi się istotnymi klinicznie objawami, zwłaszcza postępującymi. Są to przede wszystkim chorzy z dusznością i/lub kaszlem niejasnego pochodzenia oraz pogorszeniem kontroli objawów istniejącej przewlekłej choroby płuc, a także chorzy ze zmianami w obrazie radiologicznym płuc wymagającymi pogłębionej diagnostyki specjalistycznej.
Monitorowanie rekonwalescencji osób hospitalizowanych wcześniej z powodu COVID-19 i wymagających tlenoterapii w trakcie ostrego zakażenia SARS-CoV-2 powinno być prowadzone w warunkach specjalistycznej poradni chorób płuc i obejmować co najmniej badanie podmiotowe i przedmiotowe układu oddechowego oraz radiologiczne badanie przeglądowe klatki piersiowej, oceniane w porównaniu z wynikami wcześniejszych badań (ryc. 2). W zależności od obrazu klinicznego diagnostykę należy poszerzyć o badania czynnościowe płuc, w tym DLCO, ocenę wydolności wysiłkowej (6MWT) i badania laboratoryjne według wskazań oraz pogłębić diagnostykę radiologiczną (tomografia komputerowa klatki piersiowej lub inne, według wskazań). Analizy przebiegu i wyników leczenia stosunkowo dużych grup chorych z powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi podczas hospitalizacji z powodu COVID-19 lub po opuszczeniu przez nich szpitala nie potwierdzają konieczności zmiany standardowo zalecanego postępowania klinicznego. Ta grupa chorych wymaga diagnostyki i leczenia zgodnie z obowiązującymi zaleceniami dla danego wskazania klinicznego [111].

5. Postępowanie z ozdrowieńcami po COVID-19 cierpiącymi na przewlekłe choroby układu oddechowego

5.1. Astma i inne choroby alergiczne (zaostrzenia, leczenie, odczulanie) oraz POChP

5.1.1. Astma oskrzelowa i inne choroby alergiczne (zaostrzenia, leczenie, immunoterapia)

Dotychczasowe doniesienia sugerują, że astma oskrzelowa i inne choroby alergiczne nie są istotnymi czynnikami ryzyka zakażenia wirusem SARS-CoV-2 ani ciężkiego przebiegu lub zgonu z powodu choroby COVID-19 [112–114]. Być może jest tak dlatego, że astma i choroby alergiczne dotyczą głównie osób młodych, a podeszły wiek jest istotnym czynnikiem ryzyka w przebiegu COVID-19 [115]. Opublikowano prace sugerujące, że u chorych na astmę proporcjonalnie do dawki stosowanych GKS maleje ekspresja receptora konwertazy angiotensyny 2 (angiotensin-converting enzyme 2 – ACE2), kluczowego dla internalizacji wirusa SARS-CoV-2 do komórek nabłonka dróg oddechowych [116, 117]. U osób dotkniętych astmą oskrzelową lub innymi chorobami alergicznymi COVID-19 może przebiegać w całym spektrum klinicznym – od zakażenia bezobjawowego, przez objawy poronne, aż do ciężkiego pełnoobjawowego obrazu choroby. Wyniki dotychczasowych badań sugerowały, że koronawirusy nie są częstym czynnikiem etiologicznym indukującym zaostrzenia astmy [118]. Zarówno zalecenia międzynarodowe, opracowane przez ekspertów GINA (Global Initiative for Asthma) [119], jak i zalecenia krajowych grup ekspertów [120] są zgodne, że w trakcie pandemii COVID-19 u osób z rozpoznaną astmą lub innymi chorobami alergicznymi należy włączyć lub utrzymać farmakoterapię zgodnie z dotychczasowymi wytycznymi, w tym wziewne GKS (wGKS). Kluczowa jest edukacja chorych i zapewnienie im dostępności do leków (recepty, teleporady). W okresie zaostrzenia choroby, niezależnie od etiologii, należy intensyfikować leczenie zgodnie z dotychczasowymi zaleceniami, w tym – w razie wskazań klinicznych – włączyć większe dawki GKS wziewnych lub systemowych. W trakcie pandemii COVID-19 celowe może być unikanie podawania leków w postaci nebulizacji, zwłaszcza w szpitalach, ośrodkach opieki długoterminowej lub na szpitalnych oddziałach ratunkowych i w izbie przyjęć [120]. Należy dążyć do utrzymania dostępu do terapii biologicznej osobom dotkniętym ciężką astmą lub innymi chorobami alergicznymi (przewlekłą pokrzywką spontaniczną, atopowym zapaleniem skóry) [120–122].
U osób z rozpoznanym alergicznym nieżytem błony śluzowej nosa, w trakcie pandemii COVID-19 należy utrzymać dotychczasowe leczenie, w tym donosowe GKS [120]. Podczas pandemii COVID-19 immunoterapia alergenowa drogą podskórną powinna być kontynuowana przez co najmniej 3 lata. Można rozważyć wydłużenie odstępów między podawaniem kolejnych dawek leku, a także czasowe zawieszenie jego stosowania i wznowienie w warunkach zapewniających bezpieczeństwo chorym oraz personelowi. Należy kontynuować immunoterapię drogą podjęzykową, co zapewnia chorym dostęp do leku. Immunoterapię powinno się przerwać u chorych z objawami infekcji lub dodatnim wynikiem testu molekularnego lub antygenowego w kierunku zakażenia wirusem SARS-CoV-2. W trakcie pandemii COVID-19 trzeba dążyć do utrzymania dostępności do kwalifikacji i kontynuacji immunoterapii jadami owadów ze względu na zagrożenie życia w przebiegu tej alergii [120, 121]. Jeśli po przebytym COVID-19 u chorego, u którego wcześniej nie rozpoznano astmy ani nie podejrzewano jej, pojawiają się napadowe objawy, takie jak duszność, kaszel, pogorszenie tolerancji wysiłku, uczucie ucisku w klatce piersiowej, które według lekarza mogą odpowiadać astmie oskrzelowej, jest to przede wszystkim wskazanie do pogłębienia diagnostyki pulmonologicznej (spirometria z próbą rozkurczową, test nadreaktowności oskrzeli z metacholiną, gazometria, dyfuzja dla tlenku węgla, D-dimery), a nie do włączenia wGKS (terapii empirycznej).
W trakcie pandemii COVID-19 dostęp do badań diagnostycznych, w tym spirometrii i innych badań czynnościowych, może być ograniczony do wybranych sytuacji klinicznych, zgodnie z zaleceniami PTChP dotyczącymi osób chorych lub podejrzanych o zachorowanie na COVID-19 [123]. Te ograniczenia nie dotyczą ozdrowieńców (zwłaszcza w pierwszych 3 miesiącach po przebytym COVID-19), gdy ryzyko zakażenia personelu i innych chorych jest niewielkie, a większość chorych, którzy przebyli COVID-19, pozostaje w tym czasie pod opieką pneumonologów.

5.1.2. Przewlekła obturacyjna choroba płuc

Wyniki większości dostępnych analiz świadczą, że POChP i palenie papierosów są ważnymi czynnikami ryzyka wystąpienia zakażenia wirusem SARS-CoV-2 oraz ciężkiego przebiegu COVID-19 i konieczności intubacji, zwiększają też ryzyko zgonu z powodu tej choroby [115, 124]. Eksperci GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease) są zgodni, że w trakcie pandemii COVID-19 należy inicjować oraz kontynuować rozpoznawanie i leczenie POChP zgodnie z dotychczasowymi standardami [125]. Zalecenie to obejmuje także stosowanie wGKS ze wskazań klinicznych. Podczas zaostrzenia przebiegu POChP powinno się postępować zgodnie z dotychczasowymi standardami farmakoterapii, a leczenie może obejmować również krótkotrwałe (5–10-dniowe) stosowanie systemowych GKS, jeśli pojawią się wskazania kliniczne.

5.2. Mukowiscydoza

Według brytyjskiego rejestru chorych na mukowiscydozę (cystic fibrosis – CF) i ośrodków na całym świecie, współpracujących w ramach projektu monitorowania, liczba chorujących na CF, u których rozpoznano COVID-19 (do 19 grudnia 2020 r.), jest stosunkowo niewielka i niewystarczająca do opracowania odrębnych rekomendacji. Od marca do grudnia 2020 r. na COVID-19 chorowało 128 osób z CF, z których 2 wymagały leczenia w szpitalu, a 1 zmarła. U większości chorych na CF COVID-19 przebiega łagodnie, jeśli jednak CF jest bardzo zaawansowana, przebieg choroby może być ciężki [126]. Podczas międzynarodowego badania epidemiologicznego zakażenie SARS-CoV-2 stwierdzono u 181 chorych na CF pochodzących z 19 krajów. Obraz chorobowy był podobny jak w populacji ogólnej, przy czym 11 chorych przyjęto na OIOM, a 7 zmarło. Niemal 50% chorych przebyło wcześniej przeszczepienie narządu. Za główne czynniki ryzyka wystąpienia ciężkiego przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 u chorych CF uznano cukrzycę, starszy wiek oraz poważne zaburzenia czynności płuc [127]. W zaleceniach postępowania w tej grupie chorych podkreślono znaczenie działań zapobiegawczych – przede wszystkim izolacji i właściwego żywienia [128].

5.3. Rak płuca i inne choroby nowotworowe (diagnostyka, leczenie)

Chorzy na raka płuca są grupą obciążoną dużym ryzykiem zakażenia SARS-CoV-2 i ciężkiego przebiegu COVID-19, często powodującego konieczność hospitalizacji, a nawet zgon [129]. Istotne znaczenie ma proces nowotworowy, leczenie upośledzające odporność (zwłaszcza chemioterapia stosowana w ostatnich 3 miesiącach oraz radioterapia), a także, co typowe dla tej grupy, podeszły wiek i współistnienie chorób przewlekłych, zwłaszcza układu krążenia oraz układu oddechowego. Wśród chorych na raka płuca zakażonych wirusem SARS-CoV-2 obserwuje się duże ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych [129]. Przebycie COVID-19 nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia onkologicznego. Dopuszcza się wydłużenie odstępów czasowych między kolejnymi planowymi badaniami obrazowymi [130–132].
Zwrócono uwagę na możliwość sumowania toksycznego wpływu na tkankę płucną COVID-19 i leczenia onkologicznego. U chorych na raka płuca leczonych wcześniej systemowo i/lub poddanych radioterapii nie potwierdzono natomiast zwiększenia odsetka odległych powikłań COVID-19, zwłaszcza włóknienia śródmiąższowego płuc. Nie uzyskano również danych świadczących o większej toksyczności płucnej terapii przeciwnowotworowych (radioterapii, chemioterapii, immunoterapii, terapii ukierunkowanych molekularnie ani leczenia skojarzonego) stosowanych u ozdrowieńców. Chorzy na raka płuca, którzy przebyli COVID-19 i kontynuują leczenie systemowe, wymagają jednak szczególnej czujności klinicznej i wnikliwej kontroli radiologicznej układu oddechowego. Dopuszcza się też wydłużenie odstępów czasowych między kolejnymi planowymi badaniami obrazowymi [130–132]. W diagnostyce różnicowej powikłań płucnych COVID-19, zwłaszcza pneumonitis, należy wykluczyć powikłania terapii przeciwnowotworowych, przede wszystkim inhibitorami punktów kontroli immunologicznej i inhibitorami kinaz, a także progresję lub pseudoprogresję raka płuca.

5.4. Śródmiąższowe choroby płuc (diagnostyka, leczenie immunosupresyjne, leczenie antyfibrotyczne)

Pandemia SARS-CoV-2 spowodowała wiele trudności i ograniczeń w rutynowej diagnostyce i leczeniu osób cierpiących na choroby śródmiąższowe płuc. Bardzo często są one pozbawione dostępu do ośrodków specjalistycznych. Wiele chorób śródmiąższowych cechuje się szybką progresją i niekorzystnym rokowaniem, często porównywalnym z charakterystycznym dla chorób nowotworowych. Precyzyjne ustalenie rozpoznania pozwala na wczesne włączenie ukierunkowanego leczenia, a dzięki temu na poprawę rokowania. Opóźnienie lub zaniechanie diagnostyki zmian śródmiąższowych stwarza ryzyko nierozpoznania choroby nowotworowej lub infekcyjnej (np. gruźlicy, pneumocystodozy), które mogą przebiegać pod maską choroby śródmiąższowej. Pojawiły się liczne kontrowersje związane z leczeniem antyfibrotycznym i immunosupresyjnym. Istnieją dowody wskazujące na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiego przebiegu i zgonu wśród osób cierpiących na chorobę śródmiąższową płuc zakażonych SARS-CoV-2, zwłaszcza otyłych i ze znacznie upośledzoną czynnością płuc [133, 134]. Towarzystwa naukowe publikują zalecenia dotyczące postępowania z osobami dotkniętymi chorobami śródmiąższowymi płuc w dobie pandemii SARS-CoV-2 [135, 136]. Zdaniem ekspertów, zarówno one, jak i chorzy na sarkoidozę, powinni być traktowani jak chorzy obciążeni zwiększonym ryzykiem zakażenia i ciężkiego przebiegu COVID-19. U chorych na IPF przerwanie leczenia antyfibrotycznego zwiększa ryzyko progresji, wystąpienia nagłego zaostrzenia i zgonu. Leki antyfibrotyczne działają immunosupresyjnie, dlatego trzeba dołożyć wszelkich starań, by kontynuować ich stosowanie. Jeśli osoba dotknięta IPF zachoruje na COVID-19 w trakcie leczenia antyfibrotycznego, należy je kontynuować. Zakażenia wirusowe to potencjalny czynnik spustowy zaostrzenia przebiegu choroby. Jeżeli konieczne jest przerwanie leczenia z powodu braku możliwości stosowania leków doustnie (u intubowanych), uszkodzenia wątroby lub niewydolności nerek w przebiegu infekcji SARS-CoV-2, leki antyfibrotyczne powinno się ponownie włączyć, gdy tylko ustąpią te okoliczności. Trzeba dążyć do zachowania ciągłości i płynności diagnostyki chorób śródmiąższowych, zwłaszcza u osób kierowanych z podejrzeniem IPF. Powinny w tym względzie obowiązywać zasady analogiczne do obowiązujących w chorobach nowotworowych, ponieważ rokowanie u chorych na IPF nieotrzymujących leków antyfibrotycznych jest gorsze niż rokowanie u chorych na wiele nowotworów. Osobom przyjmującym leki immunosupresyjne z powodu chorób śródmiąższowych należy zalecać stosowanie tych leków w minimalnych skutecznych dawkach. W razie zakażenia SARS-CoV-2 trzeba rozważyć u nich czasowe odstawienie leku, zmniejszenie jego dawki lub czasową zamianę na doustny GKS w dawce nieprzekraczającej 20 mg w przeliczeniu na prednizon. U osób cierpiących na choroby śródmiąższowe płuc, które wymagają włączenia leczenia immunosupresyjnego de novo, należy uważnie ocenić wskazania do takiego leczenia oraz bilans potencjalnych korzyści i strat. Jeśli jest to możliwe (gdy przewidywane efekty leczenia są niepewne), powinno się wstrzymać z leczeniem, gdy jednak jest ono konieczne, rozpocząć je od GKS w dawce nie większej niż 20 mg/dobę (w przeliczeniu na prednizon).

5.5. Odrębności w populacji pediatrycznej

Częstość występowania objawowych zakażeń spowodowanych SARS-CoV-2, liczba hospitalizacji oraz śmiertelność wśród dzieci i młodzieży są mniejsze niż wśród dorosłych. Zaproponowano szereg hipotez tłumaczących to zjawisko, ale słuszności żadnej z nich nie potwierdzono jednoznacznie. Nie wyjaśniono też w pełni roli dzieci w przenoszeniu zakażeń i dynamice szerzenia się pandemii [137]. Podobnie jak u dorosłych, głównym czynnikiem ryzyka wystąpienia ciężkiego przebiegu zakażenia SARS-CoV-2 jest wielochorobowość. Schorzenia współistniejące występowały u 86% dzieci przyjętych na OIOM w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie [138]. Były to przede wszystkim złożone zespoły wad wrodzonych, zaburzenia odporności, otyłość i cukrzyca [139]. Ciężkie śródmiąższowe zapalenia płuc występują u dzieci rzadko, a ich przebieg jest łagodniejszy niż u dorosłych. Mimo mniejszego niż u dorosłych zagrożenia hospitalizacją i zgonem z powodu zakażenia SARS-CoV-2, zagrożenie to nadal jest około czterokrotnie większe niż podczas zakażeń spowodowanych wirusem grypy [140]. Poważnym powikłaniem zakażenia SARS-CoV-2 u dzieci jest wielonarządowy zespół zapalny (pediatric inflammatory multisystem syndrome – PIMS; również multisystem inflammatory syndrome in children – MIS-C). Dzieci, które przebyły PIMS, w ciągu 2–3 tygodni po wypisaniu ze szpitala powinny zostać objęte opieką zespołu wielospecjalistycznego, składającego się z pulmonologa, kardiologa i specjalisty chorób zakaźnych [141]. Chorym, u których rozpoznano zapalenie mięśnia sercowego, zaleca się ograniczenie wysiłku i aktywności fizycznej [142].

6. Szczepienia ochronne u chorych po przebytym zapaleniu płuc COVID-19

Po wybuchu pandemii spowodowanej zakażeniem SARS-CoV-2 w wielu ośrodkach na świecie podjęto około 200 badań mających na celu opracowanie szczepionki, a w 9 miesięcy po jej ogłoszeniu, na przełomie grudnia 2020 r. i stycznia 2021 r. Europejska Agencja Leków (European Medicines Agency – EMA), na podstawie specjalnych regulacji Unii Europejskiej, dopuściła do stosowania dwie szczepionki, opracowane przez firmy Pfizer-BioNTech oraz Moderna. Obie wykorzystują nanolipidowy system służący łatwemu przenoszeniu i zapobieganiu gwałtownej degradacji enzymatycznej materiału genetycznego szczepionki (informacyjny RNA, messenger RNA – mRNA) i dla obu czynnikiem stabilizującym jest glikol polietylenowy (polyethylene glycol – PEG). 29 stycznia i 11 marca 2021 r. EMA zezwoliła na użycie kolejnych dwóch szczepionek opracowanych przez firmy AstraZeneca i Janssen. Wektorem przenoszącym mRNA w obu przypadkach są adenowirusy. Zawierają one również pochodne PEG. Na początku maja 2021 r. w procesie oceny przez EMA znajdowały się jeszcze trzy szczepionki, w tym rosyjska.
Szczepienia przeciw chorobom zakaźnym stwarzają ryzyko wystąpienia miejscowych i uogólnionych reakcji poszczepiennych. Ryzyko wystąpienia anafilaksji ocenia się na 1/1 000 000. W następstwie rozpoczęcia masowych szczepień w Wielkiej Brytanii 7 grudnia 2020 r., a w Stanach Zjednoczonych 14 grudnia 2020 r., zaobserwowano kilka przypadków reakcji anafilaktycznej po zastosowaniu szczepionki Pfizer-BioNTech. Częstość reakcji anafilaktycznych po szczepieniu 9 943 247 osób preparatem Pfizer-BioNTech i 7 581 429 osób szczepionką Moderny oceniono odpowiednio na 4,7/mln oraz 2,5/mln. Czynnikiem zwiększającym ryzyko wystąpienia poważnych reakcji poszczepiennych jest PEG-2000, stosowany w celu stabilizacji nanolipidowych koniugatów w preparatach Pfizer--BioNTech i Moderny. Szczepionki, których wektorem jest adenowirus, w swoim składzie mają również substancje o strukturze zbliżonej do PEG (polisorbat 80, polysorbate 80). Do czasu zakończenia dalszych badań CDC (Centers for Disease Control and Prevention) zaleca powstrzymanie się od podawania tych szczepionek osobom, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna po zastosowaniu składowych szczepionek mRNA SARS-CoV-2 (PEG-2000 i polisorbat 80) [143]. W przypadku szczepionek AstraZeneca i Janssen opisano także rzadkie powikłania zatorowo-zakrzepowe, które mogą mieć związek ze szczepieniami. EMA dwukrotnie przeprowadziła ponowną analizę ryzyka ich stosowania i pod koniec kwietnia 2021 r. podtrzymała pozytywną ocenę bezpieczeństwa tych szczepionek.

Podziękowania

Autorzy pragną podziękować firmie Proper Medical Writing oraz Quality Audit House za pomoc w opracowaniu niniejszego doniesienia.

Konflikt interesów

Prace nad dokumentem były wspierane przez grant firmy LEK-AM.

Wkład autorski

Wojciech J. Piotrowski – metodologia, przegląd piśmiennictwa (rekomendacje 2., 28., 29., 30.), przygotowanie manuskryptu, recenzja wewnętrzna, opracowanie wyników głosowania, koordynacja.
Adam Barczyk – recenzja wewnętrzna. Andrzej Chciałowski – przegląd piśmiennictwa (rekomendacja 1.), przygotowanie manuskryptu, recenzja wewnętrzna.
Joanna Chorostowska-Wynimko – przegląd piśmiennictwa (rekomendacje 15., 16., 17., 18., 19., 20., 26., 27.), przygotowanie manuskryptu, recenzja wewnętrzna.
Małgorzata Czajkowska-Malinowska – przegląd piśmiennictwa (rekomendacje 10., 11., 12., 13.), przygotowanie manuskryptu, recenzja wewnętrzna.
Aleksander Kania – przegląd piśmiennictwa (rekomendacja 9.), przygotowanie manuskryptu, recenzja wewnętrzna.
Maciej Kupczyk – przegląd piśmiennictwa (rekomendacje 21., 22., 23., 24., 25.), przygotowanie manuskryptu, recenzja wewnętrzna.
Krzysztof Sładek – przegląd piśmiennictwa (rekomendacja 14.), przygotowanie manuskryptu, recenzja wewnętrzna.
Marek Kulus – koncepcja, przegląd piśmiennictwa (rekomendacje 31., 32.), przygotowanie manuskryptu, recenzja wewnętrzna.
Paweł Śliwiński – koncepcja, przegląd piśmiennictwa (rekomendacje 3., 4., 5., 6., 7., 8.), przygotowanie manuskryptu, recenzja wewnętrzna, nadzór merytoryczny.
Wszyscy autorzy wzięli udział w głosowaniu i zaakceptowali tekst niniejszego doniesienia.

Finansowanie

Grant naukowy na potrzeby powstania doniesienia pt. „Stanowisko Polskiego Towarzystwa Chorób Płuc i Polskiego Towarzystwa Alergologicznego dotyczące leczenia powikłań płucnych u chorych po przebytym zakażeniu SARS-CoV-2” przekazała firma LEK-AM. Firma LEK-AM nie była zaangażowana w powstawanie opracowania na żadnym jego etapie, a zwłaszcza nie uczestniczyła w projektowaniu badania, gromadzeniu, analizie i interpretacji danych, opracowaniu tekstu, jak również w podejmowaniu decyzji dotyczącej publikacji opracowania.

Piśmiennictwo