Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy dotyczące zastosowania preparatu Femoston Mini^® w menopauzalnej terapii hormonalnej

Jedną z podstawowych zasad medycyny jest stosowanie minimalnie skutecznej dawki leku. Również w nowoczesnej medycynie menopauzalnej zasada ta stanowi złoty standard. Jakkolwiek menopauzalna terapia hormonalna (MTH), a szczególnie jej postać niskodawkowa, jest terapią relatywnie bezpieczną, to stosowanie estrogenów i progestagenów u kobiet w okresie menopauzy może nieść ze sobą szereg poważnych zagrożeń (do najpoważniejszych należą rak sutka oraz powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego), a ryzyko tych powikłań jest zależne od dawki przyjmowanych hormonów. W związku z powyższym określenie „więcej znaczy lepiej” absolutnie nie znajduje uzasadnienia w odniesieniu do nowoczesnej terapii hormonalnej wieku menopauzy.

Kiedy w drugiej połowie lat 40. ubiegłego stulecia pojawiły się w Stanach Zjednoczonych pierwsze preparaty do estrogenowej terapii zastępczej zawierające skoniugowane estrogeny pochodzące z moczu ciężarnych klaczy (CEE), nikt nie przypuszczał, że w ten sposób ustalona zostanie na ok. 30 lat dawka standardowa estrogenu w terapii zastępczej na poziomie 1,25 mg CEE. Zastosowanie mniejszych dawek stało się możliwe po opublikowaniu w 1975 r. dowodów na efektywność działania osteoprotekcyjnego dawki 0,6 mg CEE. Prawdziwy początek ery małych dawek w MTH to rok 1990, kiedy to podczas 6. Kongresu Menopauzy w Bangkoku temat ten był jednym z wiodących. Pojawił się wówczas w literaturze fachowej termin compliance, będący miarą świadomej akceptacji przez pacjentkę terapii. Termin ten jest do dnia dzisiejszego jednym z ważniejszych mierników skuteczności MTH. Gwałtowny wzrost popularności niskodawkowej MTH obserwuje się od kilkunastu lat – literatura przedmiotu przynosi coraz więcej dowodów na zadowalającą skuteczność w poprawianiu jakości życia na drodze eliminowania objawów wypadowych oraz lepszą tolerancję MTH opartej na niskich dawkach steroidów [w odniesieniu do doustnej dawki estrogenu kategoria ta zawiera produkty zawierające

1 mg 17β-estradiolu (E2) lub mniej].

Względy bezpieczeństwa brane pod uwagę przy wyborze menopauzalnej terapii niskodawkowej to wg rekomendacji wielu towarzystw naukowych i grup eksperckich przesłanki wskazujące na mniejsze ryzyko rozwoju raka sutka i mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych.

Ponadto zastosowanie niskiej dawki estrogenu pozwala na użycie odpowiednio zredukowanej dawki progestagenu, pozwalając uzyskać zadowalającą ochronę endometrium, a jednocześnie zmniejszyć zagrożenie objawami niepożądanymi MTH zależnymi od gestagenów.

Na przestrzeni ostatnich kilkunastu lat niskodawkowa MTH potwierdziła swoje zalety, stopniowo wypierając z rynku preparaty wysokodawkowe. W ostatnich latach podjęto próbę dalszej redukcji dawek w MTH, dążąc do wprowadzenia tzw. ultraniskodawkowej MTH (uMTH). Ultraniska, dobowa dawka estrogenów podawanych doustnie to 0,5 mg E2 i taka dawka definiuje obecnie pułap minimalnie skutecznej dawki w MTH.

Wprowadzenie uMTH ma szczególne znaczenie dla doustnej drogi podawania hormonów, ponieważ wskazujące na potencjalnie groźne powikłania MTH wyniki dużych badań z randomizacją, np. badania WHI, dotyczyły wyłącznie terapii doustnej. Wiele powikłań MTH, szczególnie tych dotyczących układu krążenia, jest wyraźnie zależnych od dawki hormonów (głównie estrogenów), dlatego najbardziej logicznym krokiem w kierunku uczynienia MTH terapią jak najbezpieczniejszą jest właśnie redukcja dawek hormonów. Pierwszym wprowadzonym na rynek europejski doustnym preparatem do uMTH jest Femoston Mini®, lek do ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zawierający w 1 tabletce 0,5 mg E2 oraz 2,5 mg dydrogesteronu. W ostatnich latach pojawiły się 2 prace analizujące skuteczność, bezpieczeństwo oraz tolerancję terapii tym lekiem.

Pierwsza z nich dotyczyła skuteczności w zakresie eliminacji lub łagodzenia objawów wazomotorycznych. W tym wieloośrodkowym badaniu z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wzięło udział 313 kobiet z umiarkowanymi lub nasilonymi uderzeniami gorąca (50 lub więcej uderzeń odnotowanych w tygodniu poprzedzającym włączenie do badania), które zostały następnie przydzielone losowo do 3 grup:

• grupy stosującej doustną uMTH (0,5 mg E2 + 2,5 mg dydrogesteronu),

• grupy otrzymującej doustną niskodawkową MTH (1 mg E2 + 5 mg dydrogesteronu),

• grupy otrzymującej placebo drogą doustną.

Po 13 tygodniach w grupie placebo zaczęto stosować (przez kolejne 39 tygodni) uMTH (0,5 mg E2 + 2,5 mg dydrogesteronu), podczas gdy w tym samym czasie terapia w pozostałych dwóch grupach nie uległa zmianie. Po 13 tygodniach stwierdzono, że redukcja liczby umiarkowanych bądź silnych uderzeń gorąca była w grupie uMTH większa niż w grupie placebo (odpowiednio o 6,4 i 4,9; p < 0,001) i porównywalna z redukcją uderzeń w grupie z niskodawkową MTH (średnio o 6,3 uderzeń mniej). Co ważne, uMTH korzystnie wpłynęła na jakość życia kobiet (znacząca poprawa w całkowitej punktacji Menopause Rating Scale) i cechowała się dobrym profilem tolerancji. Odsetek pacjentek z amenorrhoea podczas terapii był w grupie z uMTH wysoki (ogólnie 81%, wzrost po 10–12 miesiącach do 91%), a krwawienia lub plamienia były rzadsze niż w grupie z 2-krotnie większą dawką estradiolu.

Punkty końcowe drugiego z badań dotyczących leku Femoston Mini® były ukierunkowane na ocenę ochrony endometrium i profilu krwawień podczas terapii tym preparatem. Do tego wieloośrodkowego badania zakwalifikowano 446 zdrowych kobiet po menopauzie z objawami niedoboru estrogenów. W celu oceny stanu błony śluzowej trzonu macicy u każdej kobiety przed rozpoczęciem badania oraz po roku terapii wykonano aspiracyjną biopsję endometrium. Tylko w jednym przypadku uzyskano nieprawidłowy wynik w postaci hyperplasia simplex (częstość – 0,27%). Odsetek kobiet z amonorrhoea pod koniec badania (10–12 miesięcy) wyniósł 88%, a liczba obserwowanych krwawień lub plamień malała w trakcie terapii (średnia liczba dni z plamieniami lub krwawieniami wynosiła 5,8, podczas gdy średnia liczba dni z amenorrhoea – 358,2). Oceniono, że ten typ uMTH daje efektywną osłonę endometrium kobietom menopauzalnym z wysokim odsetkiem pacjentek z amenorrhoea i dobrą tolerancją leczenia. Wyniki obu powyższych badań dostarczają kolejnego dowodu na to, że zmniejszenie dawek estrogenu i progestagenu w preparacie do złożonej ciągłej MTH skutkuje korzystniejszym profilem krwawień, a w konsekwencji lepszą tolerancją terapii.

Poza ultraniską dawką estradiolu dodatkową pozytywną cechą preparatu Femoston Mini® jest zastosowany w tym leku progestagen (dydrogesteron) o dobrze udokumentowanym korzystnym profilu bezpieczeństwa w zakresie układu sercowo-naczyniowego oraz gruczołu piersiowego.

W 2011 r. Europejskie Towarzystwo Menopauzy i Andropauzy opublikowało dwa stanowiska dotyczące MTH i chorób układu sercowo-naczyniowego. W rekomendacjach tych zwraca się uwagę, że różne progestageny mogą różnić się w efektach swojego działania sercowo-naczyniowego. Badania obserwacyjne sugerują, że mikronizowany progesteron oraz dydrogesteron są bezpieczniejsze niż inne progestageny w kontekście ryzyka zakrzepowego. Należy pamiętać, że prozakrzepowe działanie progestagenów jest w dużej mierze konsekwencją aktywacji receptora trombinowego PAR-1, będącej pochodną ich aktywności glukokortykoidowej – dydrogesteron charakteryzuje się niskim powinowactwem do receptora glukokortykoidowego.

Również Polskie Towarzystwo Menopauzy i Andropauzy w swoich niedawno opublikowanych rekomendacjach zwraca uwagę na optymalny wybór progestagenu do MTH, szczególnie z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii. W publikacji tej Zespół Ekspertów PTMA zwraca uwagę na to, iż ze względu na jego profil oddziaływań metabolicznych w obrębie układu sercowo-

-naczyniowego, octan medoksyprogesteronu (MPA) jest progestagenem mniej bezpiecznym w porównaniu z drospirenonem, dydrogesteronem, mikronizowanym progesteronem, octanem nomegestrolu czy octanem noretisteronu.

Wybór progestagenu do MTH wydaje się mieć również kluczowe znaczenie w odniesieniu do bezpieczeństwa tej terapii dla gruczołu piersiowego. Najmocniejszy dowód na poparcie tej tezy stanowią wyniki kohortowego badania E3N wykonanego we Francji. Badanie to dotyczyło ponad 80 tysięcy kobiet pomenopauzalnych, u których stwierdzono 2354 przypadki inwazyjnego raka piersi. U pacjentek stosujących sam estrogen w porównaniu z kobietami nieprzyjmującymi żadnej terapii hormonalnej ryzyko wystąpienia raka piersi było znamiennie podwyższone o 29% (RR = 1,29; 95% CI: 1,02–1,65). W całości badanej populacji związek terapii estrogenowo-progestagenowej z ryzykiem rozwoju raka piersi niezależnie od typu histopatologicznego guza zależał od rodzaju progestagenu i przedstawiał się w tym badaniu następująco:

• RR = 1,00 (CI: 0,83–1,22) dla preparatów zawierających estrogen oraz progesteron,

• RR = 1,16 (CI: 0,94–1,43) dla preparatów zawierających estrogen i dydrogesteron,

• RR = 1,69 (CI: 1,50–1,91) dla preparatów zawierających estrogen oraz progestagen inny niż progesteron lub dydrogesteron – tylko w tej grupie wzrost ryzyka rozwoju raka piersi był znamienny statystycznie.

Szczegółowa analiza tego materiału z uwzględnieniem typu histopatologicznego guza wykazała, iż podawanie estradiolu i dydrogesteronu powodowało znamienny wzrost ryzyka rozwoju raka piersi typu zrazikowego (wzrost niższy aniżeli przy stosowaniu E2 z innymi progestagenami syntetycznymi), natomiast nie wiązało się ze wzrostem ryzyka wystąpienia raka przewodowego. W badaniu E3N nie wykazano wpływu drogi podawania hormonu (doustna lub przezskórna) na ryzyko rozwoju raka piersi.

Stwierdzony w badaniu E3N korzystniejszy profil bezpieczeństwa dla gruczołu piersiowego kompozycji estrogenowo-progestagenowych zawierających dydrogesteron w porównaniu z lekami zawierającymi inny progestagen syntetyczny może mieć związek z wynikami badań eksperymentalnych, które wskazały, iż dydrogesteron w porównaniu z innymi progestagenami syntetycznymi charakteryzuje się korzystną relacją między potencjałem proliferacyjnym a indukowaniem apoptozy w obrębie komórek gruczołu piersiowego. W przypadku kombinacji estradiol + dydrogesterol stosunek apoptoza/proliferacja jest większy niż 1, co można tłumaczyć wpływem dydrogesteronu na system sulfataza – sulfotransferaza w obrębie gruczołu piersiowego. Dydrogesteron należy do grupy selektywnych modulatorów enzymów metabolizmu estrogenów (SEEM) – leki z tej grupy poprzez zwiększenie aktywności sulfotransferazy, a jednocześnie zmniejszenie aktywności aromatazy, sulfatazy oraz 17β-dehydrogenazy hydroksysteroidowej zmieniają tor lokalnego metabolizmu estrogenów w tkankach gruczołu piersiowego w kierunku preferencyjnego syntetyzowania związków nieaktywnych proliferacyjnie, takich jak siarczan estronu.

Powyższe wyniki badań obserwacyjnych, kohortowych i eksperymentalnych, sugerujące wpływ rodzaju progestagenu zastosowanego w MTH na ryzyko wystąpienia groźnych powikłań tej terapii, wymagają potwierdzenia w badaniach z randomizacją.

Na podstawie analizy opublikowanych dotychczas wyników badań można stwierdzić, że doustna uMTH polegająca na podawaniu 0,5 mg E2 oraz 2,5 mg dydrogesteronu to skuteczna i bezpieczna forma leczenia dolegliwości okresu menopauzy, spełniająca kryteria terapii minimalnie skuteczną dawką. Femoston Mini® jest pierwszym na rynku europejskim ultraniskodawkowym preparatem do złożonej ciągłej MTH i jako taki stanowi obiecujące uzupełnienie dotychczasowego portfolio leków zarejestrowanych do łagodzenia objawów menopauzy oraz zapobiegania jej konsekwencjom zdrowotnym. Istnieje wiele przesłanek uzasadniających rozważenie zastosowania tego leku u pacjentek kwalifikujących się do doustnej złożonej ciągłej MTH inicjujących tę terapię. Rutynowe rozpoczynanie MTH z pułapu wysokiej dawki należy w świetle obecnego stanu wiedzy uznać za postępowanie błędne. Znacznie trudniej jest obniżyć dawkę u pacjentki leczonej dużymi dawkami estrogenu aniżeli ją podnieść w przypadku, gdy inicjalna dawka okaże się zbyt niska. W przypadkach, gdy po odstawieniu MTH nawracają objawy wypadowe obniżające jakość życia pacjentki, przy braku przeciwwskazań do kontynuacji MTH, należy rozważyć powrót do terapii przy użyciu minimalnej dawki o udowodnionej skuteczności.

Piśmiennictwo

1. Bergeron C, Ferenczy A. Endometrial safety of continuous combined hormone replacement therapy with 17beta-oestradiol (1 or 2 mg) and dydrogesterone. Maturitas 2001; 37: 191–9.

2. Bergeron C, Nogales FF, Rechberger T, et al. Ultra low dose continuous combined hormone replacement therapy with 0.5mg 17beta-oestradiol and 2.5mg dydrogesterone: protection of the endometrium and amenorrhoea rate. Maturitas 2010; 66: 201-5.

3. Campagnoli C, Abbà C, Ambroggio S, Peris C. Pregnancy, progesterone and progestins in relation to breast cancer risk. J Steroid Biochem Mol Biol 2005; 97: 441–50.

4. Chantler IW, Davie MW. Low dose continuous combined hormone

replacement therapy: early and late postmenopausal effect on endometrium. J Ultrasound Med 2000; 19: 33-8.

5. de Lignières B. Effects of progestogens on the postmenopausal breast. Climacteric 2002; 5: 229-35.

6. Ettinger B. Rationale for use of lower estrogen doses for postmenopausal hormone therapy. Maturitas 2007; 57: 81-4.

7. Ettinger B. Ultralow-dose estrogens: is this the future? Climacteric 2002; 5 (supl. 1): 16.

8. Fournier A, Berrino F, Clavel-Chapelon F. Unequal risks for breast cancer associated with different hormone replacement therapies: results from the E3N cohort study. Breast Cancer Res Treat 2008; 107: 103-11.

9. Fournier A, Berrino F, Riboli E, et al. Breast cancer risk in relation to different types of hormone replacement therapy in the E3N-EPIC cohort. Int J Cancer 2005; 114: 448-54.

10. Franke HR, Kole S, Ciftci Z, et al. In vitro effects of estradiol, dydrogesterone, tamoxifen and cyclophosphamide on proliferation vs. death in human breast cancer cells. Cancer Lett 2003; 190: 113-18.

11. Gambacciani M, Cappagli B, Ciaponi M, et al. Ultra low-dose hormone replacement therapy and bone protection in postmenopausal women. Maturitas 2008; 59: 2-6.

12. Gambacciani M, Cappagli B, Genazzani AR, et al. Ultra low dose estradiol and norethisterone acetate: additional benefit for the bones. Climacteric 2005; 8 (suppl. 2): 229.

13. Gambacciani M, Spielmann D, Genazzani AR. Efficacy on climacteric symptoms of a continuous combined regimen of 1 mg 17beta-estradiol and trimegestone versus two regimens combining 1 or 2 mg 17beta-estradiol and norethisterone acetate. Gynecol Endocrinol 2005; 21:

65-73.

14. Johansen OE, Qvigstad E. Rationale for low-dose systemic hormone replacement therapy and review of estradiol 0.5 mg/NETA 0.1 mg. Adv Ther 2008; 25: 525-51.

15. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, et al. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003; 349: 523-34.

16. North American Menopause Society. The 2012 Hormone Therapy Position Statement of The North American Menopause Society. Menopause 2012; 19: 257-71.

17. Notelovitz M, Lenihan JP, McDermott M, et al. Initial 17beta-estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet Gynecol 2000; 95: 726-31.

18. Panay N, Ylikorkala O, Archer DF, et al. Ultra-low-dose estradiol and norethisterone acetate: effective menopausal symptom relief. Climacteric 2005; 8 (suppl. 2): 227.

19. Panay N, Ylikorkala O, Archer DF, Gut R, Lang E. Ultra-low-dose estradiol and norethisterone acetate: effective menopausal symptom relief.

Climacteric 2007; 10: 120-31.

20. Dębski R, Paszkowski T, Pawelczyk L, Pertyński T. Terapia hormonal­na okresu menopauzalnego – stan wiedzy w roku 2010. Stanowisko Zespołu Ekspertów Polskiego Towarzystwa Menopauzy i Andropauzy. Przegl Menopauz 2010; 3: 121-27.

21. Pertyński T, Stachowiak G. Niskie dawki w terapii hormonalnej okresu menopauzy. Przegl Menopauz 2006; 4: 223-7.

22. Prestwood KM, Kenny AM, Unson C, Kulldorff M. The effect of low dose micronized 17ss-estradiol on bone turnover, sex hormone levels, and side effects in older women: a randomized, double blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4462-9.

23. Samsioe G, Hruska J; CHOICE Study Investigators. Optimal tolerability of ultra-low-dose continuous combined 17beta-estradiol and norethisterone acetate: laboratory and safety results. Climacteric 2010; 13: 34-44.

24. Panay N, Ylikorkala O, Archer DF, et al. Ultra low dose estradiol and norethisterone acetate: optimizing tolerability and safety? Climacteric 2005; 8 (suppl. 2): 228.

25. Santen RJ. Risk of breast cancer with progestins: critical assessment of current data. Steroids 2003, 68: 953-64.

26. Schenck-Gustafsson K, Brincat M, Erel CT, et al; EMAS position statement: Managing the menopause in the context of coronary heart

disease. Maturitas 2011; 68: 94-7.

27. Stachowiak G, Pertyński T. Ultraniskodawkowa doustna menopauzalna terapia hormonalna – niezrealizowane marzenie czy wreszcie rzeczywistość? Przegl Menopauz 2011; 4: 271-4.

28. Stanczyk FZ. All progestins are not created equal. Steroids 2003; 68: 879-90.

29. Stevenson JC, Durand G, Kahler E, Pertyński T. Oral ultra-low dose continuous combined hormone replacement therapy with 0.5 mg

17β-oestradiol and 2.5 mg dydrogesterone for the treatment of vasomotor symptoms: results from a double-blind, controlled study. Maturitas 2010; 67: 227-32.

30. Panay N, Ylikorkala O, Archer DF, et al. Ultra low dose estradiol and

norethisterone acetate: further reduction in unwanted bleeding. Climacteric 2005; 8 (suppl. 2): 227-8.

31. Sturdee DW, Archer DF, Rakov V, et al. Ultra-low-dose continuous combined estradiol and norethisterone acetate: improved bleeding profile in postmenopausal women. Climacteric 2008; 11: 63-73.

32. van de Weijer PH, Mattsson LA, Ylikorkala O. Benefits and risks of long-term low-dose oral continuous combined hormone therapy. Maturitas 2007; 56: 231-48.

33. Wattanakumtornkul S, Chichareon S, Geater A, Suwan K. Compliance with hormone replacement therapy at Songklanagarind Hospital.

J Obstet Gynaecol Res 2003; 29: 380-7.

34. Wood CE, Register TC, Lees CJ, et al. Effects of estradiol with microni­zed progesterone or medroxyprogesterone acetate on risk markers for breast cancer in postmenopausal monkeys. Breast Cancer Res Treat 2007; 101: 125-34.

35. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women's Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 321-33.