Statins – in which patients and in what doses?

Przypadek

Mężczyzna, 58 lat, pozostający pod opieką lekarza POZ od 2003 r. Leczony regularnie z powodu nadciś­nienia tętniczego, które aktualnie jest dobrze kontrolowane. Ponadto z wywiadem nieprawidłowej tolerancji glukozy, dyslipidemii, przewlekłej choroby nerek w stadium 2. (eGFR 87 ml/min/1,72 m2), a także chorobą niedokrwienną serca, po angioplastyce prawej tętnicy wieńcowej w 2003 r., gałęzi międzykomorowej przedniej lewej tętnicy wieńcowej w 2011 r. oraz z okluzją gałęzi okalającej. Przewlekle przyjmował: kwas acetylosalicylowy 75 mg, bisoprolol 5 mg, irbesartan 300 mg, doksazosynę 2 mg wieczorem, lacydypinę 2 mg wieczorem, klonidynę 2 × 150 µg, eplerenon 50 mg, furosemid 40 mg, potas, ezetymib 10 mg rano, allopurynol 2 × 100 mg, pantoprazol 20 mg. Z uwagi na bóle mięśni występujące podczas leczenia simwastatyną oraz fibratem w leczeniu dyslipidemii stosowano wyłącznie ezetymib.
Pacjent zgłosił się z prośbą o wykonanie badań kontrolnych zaleconych podczas niedawnej hospitalizacji. Około 2 tygodnie przed aktualną wizytą doznał ostrego zawału serca bez uniesienia odcinka ST i był leczony inwazyjnie na oddziale kardiologii – wykonano angioplastykę prawej tętnicy wieńcowej z odessaniem skrzepliny i implantacją dwóch stentów powlekanych lekiem antymitotycznym. Podczas pobytu w szpitalu, mimo wywiadu mialgii, w ostrej fazie zawału do leczenia włączono atorwastatynę w dawce 40 mg oraz zmodyfikowano leczenie hipotensyjne.
Poziom kinazy kreatynowej podczas pobytu (ostra faza zawału serca) 654 U/l, następnie 457 U/l (norma 20–200 U/l); aktywność AlAT wynosiła wyjściowo 59 U/l, następnie 40 U/l (norma 5–33 U/l). Lipidogram przy przyjęciu: cholesterol całkowity 4,3 mmol/l, cholesterol HDL 1,22 mmol/l, cholesterol LDL 2,6 mmol/l, triglicerydy 1,18 mmol/l.
Przy wypisie zalecono następujące leki: kwas acetylosalicylowy 75 mg, tikagrelor 2 × 90 mg, bisoprolol 2,5 mg, peryndopryl 10 mg, torasemid 10 mg, potas, atorwastatyna 40 mg wieczorem, pantoprazol 20 mg, allopurynol 300 mg. Zalecono również kontrolę poziomu kinazy kreatynowej po 7 dniach od wypisu oraz lipidogramu po 8 tygodniach. Ustalono termin konsultacji kardiologicznej na ok. 5 tygodni po wypisie oraz termin rozpoczęcia rehabilitacji w trybie ambulatoryjnym.
Czy słusznie włączono do leczenia statynę? Jakie są cele terapeutyczne u tego chorego?

O statynach słów kilka

Statyny to grupa kompetytywnych inhibitorów reduktazy hydroksymetyloglutarylo-CoA (HMG-CoA) o znanym działaniu hipolipemizującym, wywołująca też szereg pozytywnych efektów niewynikających bezpośrednio z obniżania poziomu cholesterolu, m.in. regresję blaszek miażdżycowych. Efekt hipolipemizujący statyn wynika po pierwsze z hamowania syntezy cholesterolu, po drugie ze zwiększenia obro­tu receptora dla lipoprotein o małej gęstości (low density lipoprotein – LDL) w hepatocytach, a poprzez zwiększenie wydzielania apolipoproteiny B i redukcję „regeneracji” HMG-CoA – redukcję lipoprotein o bardzo małej gęstości (very low density lipo­protein – VLDL). Wykazują też zwykle niewielki pozytywny wpływ na stężenie cholesterolu HDL (high density lipoprotein cholesterol – HDL-C) oraz obniżający na triglicerydy. Podstawowym wskazaniem do stosowania statyn jest hipercholesterolemia prosta i mieszana, stosuje się je również w przypadku rodzinnej hiperlipidemii mieszanej, hipercholsterolemii rodzinnej (w tym u dzieci). Głównym celem profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych jest zmniejszanie stężenia cholesterolu LDL (LDL-C).
Wśród działań niepożądanych statyn najczęstsze są te doty­czące mięśni, tj. bóle mięśniowe (mialgia) i rabdomioliza [nasilony ból, martwica mięśni z towarzyszącym znacznym, co najmniej 10-krotnym wzrostem aktywności kinazy kreatynowej (creatine kinase – CK), mioglobinuria mogąca prowadzić do niewydolności nerek, a nawet zgonu]. Ryzyko uszkodzenia wątroby podczas stosowania statyn jest niskie (do wzrostu poziomu aminotransferaz dochodzi najczęściej w pierwszych 3 miesiącach stosowania). Zmianę leczenia sugeruje się w przypadku stwierdzenia i potwierdzenia ponad 3-krotnego przekroczenia górnej granicy normy dla aminotransferazy alaninowej (AlAT). W obu przypadkach, po przejściowym odstawieniu, należy rozważyć możliwość kontynuowania terapii statyną, ale powinno się spróbować zastosować inny preparat (zwłaszcza prawastatynę lub rosuwastatynę w przypadku problemów mięś­niowych), zmniejszyć dawkę dobową lub zalecić rzadsze niż codzienne przyjmowanie preparatu. Większość pacjentów dobrze toleruje zmodyfikowaną terapię, a korzyści są wymierne, bo u osób, które zaprzestały stosowania statyny, potwierdzono wyższe 4-letnie ryzyko wystąpienia zawału serca, udaru mózgu lub zgonu. Zaleca się badanie aktywności CK i AlAT przed włączeniem leczenia statyną. Następnie aktywność CK należy oceniać u osób z grup ryzyka miopatii (starszych, z wywiadem bólów mięśniowych, leczonych innymi lekami wchodzącymi w interakcje ze statynami), a poziom AlAT sprawdzić po ok. 8–12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia lub modyfikacji dawki. Rutynowa, regularna kontrola wspomnianych parametrów u wszystkich leczonych statynami nie jest zalecana. Mimo wielu korzystnych efektów stosowania statyn okazuje się, że nieznacznie zwiększają one ryzyko wystąpienia cukrzycy (zwłaszcza u osób starszych, z nadwagą, insulinoopornością, stosujących silne statyny w dużych dawkach), a u pacjentów z już rozpoznanymi zaburzeniami gospodarki węglowodanowej pogarszają stopień jej wyrównania. Trzeba podkreślić, że korzyści wynikające ze stosowania statyn mierzone np. wydłużeniem życia zdecydowanie przeważają, także u pacjentów z cukrzycą, nad potencjalnie niekorzystnym wpływem tych leków na metabolizm glukozy.
W celu uniknięcia interakcji statyn z innymi lekami należy dobrać odpowiedni preparat, mając na uwadze różny sposób ich metabolizowania. Przykładowo, jeśli pacjent stosuje inne leki będące silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4, należy zastosować fluwastatynę, rosuwastatynę, pitawastatynę (niedostępna w Polsce) lub prawastatynę. W przypadku chorych w immunosupresji leczonych cyklosporyną zalecana jest prawastatyna. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy unikać stosowania simwastatyny w dawce większej niż 20 mg. Gdy wskazana jest złożona terapia zaburzeń lipidowych, statynę należy łączyć z fenofibratem, a unikać jednoczesnego stosowania gemfibrozilu (zwiększone ryzyko miopatii). Wśród pacjentów przyjmujących dabigatran, z uwagi na zwiększenie ryzyka krwawienia, powinno się unikać stosowania lowastatyny i simwastatyny. Nie należy stosować statyn u kobiet w ciąży i karmiących piersią.
Poza korzystnym wpływem na układ sercowo-naczyniowy statyny zmniejszają ryzyko rozwoju demencji i spowalniają jej progresję oraz zmniejszają ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej.

Kogo badać?

Okresową ocenę lipidogramu (stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji HDL-C i LDL-C, triglicerydów) należy wykonywać u osób z jawną chorobą sercowo-naczyniową, przejawami miażdżycy w badaniach obrazowych (np. blaszki miażdżycowe lub pogrubiały kompleks intima-media w ultrasonografii tętnic szyjnych), z obecnymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych (np. u osób palących papierosy albo z nadwagą), w tym u kobiet z nadciś­nieniem tętniczym i/lub cukrzycą podczas ciąży, u mężczyzn z zaburzeniami erekcji, u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, przewlekłymi chorobami autoimmunologicznymi (łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy), z objawami hipercholesterolemii (również u osób młodych, gdyż możliwe jest występowanie monogenowej rodzinnej hipercholesterolemii). Przesiewowe badanie lipidogramu należy też wykonać u mężczyzn co najmniej 40-letnich i kobiet 50-letnich bądź po menopauzie, a także u członków rodzin osób z ciężkimi zaburzeniami lipidowymi lub przedwczesną manifestacją choroby sercowo-naczyniowej. Dla celów przesiewowych oznaczenie lipidogramu nie musi być wykonywane na czczo, aczkolwiek poziom triglicerydów może być wyższy po posiłku, a u pacjentów z cukrzycą po posiłku może dojść do obniżenia stężenia LDL-C. Najważniejsza klinicznie jest ocena frakcji LDL-C. Zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) przed włączeniem leczenia hipolipemizującego należy ocenić stężenie HDL-C.

Kogo leczyć?

Wskazania do leczenia dyslipidemii można ustalić po ocenie ryzyka sercowo-naczyniowego. W tym celu powinno się używać kart lub kalkulatorów PolSCORE 2015 (ryc. 1). W tym systemie, szacując 10-letnie ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, uwzględnia się płeć, wiek, palenie tytoniu, poziom skurczowego ciśnienia tętniczego oraz stężenie cholesterolu całkowitego. Kart Pol-SCORE (a także SCORE) nie stosuje się w celu oceny ryzyka sercowo-naczyniowego m.in. u osób z chorobą niedokrwienną serca, po udarze mózgu, z cukrzycą lub przewlekłą chorobą nerek czy bardzo dużym nasileniem poszczególnych czynników ryzyka. W wymienionych przypadkach pacjentów należy kwalifikować do grupy dużego lub bardzo dużego ryzyka sercowo-naczyniowego (tab. 1). Jakkolwiek skale nie określają ściśle konieczności włączania konkretnych preparatów do leczenia, to jednak mogą stanowić argument za rozpoczęciem terapii czy bardziej intensywnego poradnictwa u osób uważanych za zdrowe, z pozornie niskim ryzykiem. Dzięki możliwości oszacowania ryzyka względnego czy tzw. wieku serca skale te pozwalają też w obrazowy sposób zachęcić pacjenta do modyfikacji stylu życia czy wytrwałości w stosowaniu się do zaleceń lekarskich.
Decyzja o włączeniu leczenia farmakologicznego hipercholesterolemii zależy od ryzyka oszacowanego wg systemu Pol-SCORE oraz stężenia LDL-C. Co ważne, włączenie farmakoterapii nie zwalnia z obowiązku wprowadzenia zmiany stylu życia nastawionej na osiągnięcie celów terapeutycznych. Obligatoryjnie leczenia farmakologicznego dyslipidemii wymagają pacjenci z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym i stężeniem LDL-C  2,6 mmol/l (100 mg/dl) oraz bardzo dużym ryzykiem i stężeniem LDL-C  1,8 mmol/l (70 mg/dl). W wybranych przypadkach (tj. u pacjentów bardzo dużego ryzyka) farmakoterapię włącza się nawet, jeśli stężenie LDL-C jest mniejsze niż 1,8 mmol/l, a także po wstępnej niezadowalającej próbie modyfikacji stylu życia u osób z dużym ryzykiem i stężeniem LDL-C między 1,8 a 2,6 mmol/l, u osób z umiarkowanym ryzykiem i stężeniem LDL-C > 2,6 mmol/l oraz małym ryzykiem i stężeniem LDL-C co najmniej 4,9 mmol/l (190 mg/dl).
W przypadku osób starszych terapia jest podobna jak w innych grupach wiekowych, ale leczenie należy rozpoczynać od małej dawki statyny w celu zmniejszenia ryzyka występowania działań niepożądanych. Następnie (po 4–12 tygodniach) powinno się skontrolować stężenie cholesterolu i ewentualnie zmodyfikować dawki leków aż do osięgnięcia celów terapeutycznych. Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek i GFR < 60 ml/min/1,72 m2, ale niewymagający dializ powinni otrzymywać statynę. W grupie chorych dializowanych leczenie statyną jest konieczne u osób z chorobą sercowo-naczyniową, a może być kontynuowane u pozostałych osób, jeśli rozpoczęto podawanie statyny przed wprowadzeniem dializ. Pacjenci po przeszczepieniu nerki mogą być leczeni statyną z zachowaniem ostrożności z powodu możliwych interakcji z lekami immunosupresyjnymi.

Jak leczyć?

Jak wspomniano, terapia dyslipidemii polega nie tylko na wdrożeniu farmakoterapii. Nieodzownym elementem leczenia jest modyfikacja stylu życia (m.in. modyfikacja diety oraz zwiększenie aktywności fizycznej). Z uwagi na rozległość zagadnienia leczenie niefarmakologiczne nie zostanie jednak poruszone w tej publikacji. Celem poszerzenia wiedzy na ten temat odsyłamy czytelnika do piśmiennictwa (np. wytyczne ESC dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych 2016).
Obniżenie stężenia LDL-C zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe bez względu na sposób, w jaki je osiągnięto. Nie wykazano też, aby obniżenie stężenia LDL-C poniżej jakiegoś poziomu zwiększało ryzyko sercowo-naczyniowe albo ryzyko występowania istotnych działań niepożądanych.
Podstawowe cele terapeutyczne różnią się w zależności od grupy ryzyka, w jakiej znajduje się pacjent. Przedstawiono je w tabeli 2.
Docelowe stężenie cholesterolu nie-HDL, jako dodatkowy cel terapeutyczny, jest o 0,8 mmol/l (30 mg/dl) wyższe niż docelowe stężenie LDL-C. Mimo że wyższe stężenie HDL-C ma korzystną wartość prognostyczną, a triglicerydów negatywną, żaden z tych parametrów nie stanowi celu terapeutycznego. Nie wykazano, aby farmakologiczne podwyższanie stężenia cholesterolu frakcji HDL wiązało się z poprawą rokowania. Skuteczność obniżania stężenia LDL-C zależy od rodzaju statyny oraz zastosowanej dawki. Zazwyczaj lepsze wyniki leczenia osiąga się, wybierając silniejszą statynę, niż podwajając dawkę aktualnie stosowanej. Statyną o najsilniejszym działaniu jest obecnie rosuwastatyna, po niej atorwastatyna – w maksymalnych stosowanych dawkach mają potencjał obniżenia stężenia cholesterolu o ok. 50–60%. Najniższa dawka atorwastatyny (10 mg) jest w przybliżeniu równoważna maksymalnej fluwastatyny i lowastatyny (80 mg) lub simwastatynie w dawce 20 mg na dobę, powodując ok. 35-procentowe obniżenie stężenia LDL-C. Tak zwane silne statyny (atorwastatyna, rosuwastatyna i pitawastatyna) mają silnie wyrażone działanie obniżające stężenie triglicerydów.

Komentarz do przypadku

W opisanym przypadku podjęto słuszną, zgodną z zaleceniami decyzję o włączeniu statyny w ostrej fazie zawału serca pomimo wywiadu mialgii. Pacjentom z ostrym zespołem wieńcowym powinno sie podać statynę w 1.–4. dobie hospitalizacji. Eksperci wskazują, że w większości przypadków powinna to być dawka maksymalna. Jednak u niektórych pacjentów, np. w bardzo podeszłym wieku, z niewydolnością nerek, podejrzeniem nietolerancji statyn w wywiadzie, należy początkowo zastosować lek w dawce średniej lub nawet małej. Zaplanowano kontrolę ambulatoryjną lipidogramu za 8 tygodni z celem obniżenia LDL-C > 50% wartości wyjściowej (< 1,3 mmol/l). Rutynowa kontrola aktywności AlAT ani CK nie jest zalecana.

Piśmiennictwo

1. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: The Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur J Prev Cardiol 2016; 23: NP1-NP96.
2. Banach M, Jankowski P, Jóźwiak J i wsp. PoLA/CFPiP/PCS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias for Family Physicians 2016. Arch Med Sci 2017; 13: 1-45.
3. Jankowski P, Czarnecka D, Wolfshaut-Wolak R i wsp. Secondary prevention of coronary artery disease in contemporary clinical practice. Cardiol J 2015; 22: 219-226.
4. Rosenson RS. Statins: Actions, side effects, and administration. UpToDate; Updated Nov 15, 2017.
5. Sobień B, Kopeć G, Podolec P. Statyny. W: Podolec P (red.). Podręcznik Polskiego Forum Profilaktyki. Tom 2. Medycyna Praktyczna, Kraków 2010.
6. Wytyczne ESC/EAS dotyczące leczenia zaburzeń lipidowych w 2016 roku. Kardiol Pol 2016; 74: 1234-1318.
7. Zdrojewski T, Jankowski P, Bandosz P i wsp. Nowa wersja systemu oceny ryzyka sercowo-naczyniowego i tablic SCORE dla populacji Polski. Kardiol Pol 2015; 73: 958-961.

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. med. Piotr Jankowski
Instytut Kardiologii
Uniwersytet Jagielloński Collegium Medicum
ul. Kopernika 17
31-501 Kraków
tel.: +48 12 424 73 00
faks: +48 12 424 73 20
e-mail: piotrjankowski@interia.pl