Superficial hyperthermia combined with hypofractionated radiotherapy of malignant melanoma metastases to skin and lymph nodes

(2006) vol. 10; 5 (240–244)


Wstęp

Rozsiew czerniaka złośliwego jest ogromnym problemem medycznym, nierokującym szybkiego rozwiązania. Choroba ta, ze względu na swoją specyficzną biologię, umożliwia testowanie takich sposobów leczenia systemowego, jak chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia czy różnych ich kombinacji [1–14]. Żadne z nich nie spełnia jednak zadania w wystarczającym stopniu, a rozsiany czerniak złośliwy pozostaje chorobą nieuleczalną i słabo podatną na terapię [13].
Wobec oporności czerniaka na leczenie systemowe, stosuje się często miejscowe paliatywne leczenie przerzutów. Do tego typu leczenia zalicza się postępowanie operacyjne, radioterapię oraz hipertermię [16–18]. W przypadku
czerniaka złośliwego ostatnia z wymienionych metod terapeutycznych zazwyczaj nie jest stosowana samodzielnie. Kojarzy się ją z chemioterapią [18–21] lub leczeniem promieniami [17, 22–28].
Wobec dużej promieniooporności tego nowotworu i związanej z tym małej efektywności leczenia promieniami stosowanego jako leczenie samodzielne, poszukiwano możliwości wzmocnienia jego efektu. Doprowadziło to do wykorzystania dwóch zjawisk radiobiologicznych: dużej wrażliwości komórek czerniaka
na zmianę dawki frakcyjnej (związanej z zakresem niskich wartości współczynnika α/β komórek czerniaka, często mniejszego od 2 Gy) [29] oraz większej
promieniowrażliwości tego nowotworu w wyższych temperaturach (43°C) (mierzonej tzw. współczynnikiem wzmocnienia cieplnego [TER – termal enhancement ratio], wynoszącym dla czerniaka 2) [23]. Praktyczne wykorzystanie tych dwóch zjawisk sprowadza się do napromieniania wysokimi dawkami frakcyjnymi przy podwyższonej temperaturze napromienianej objętości. Napromieniane tkanki ogrzewa się, stosując różne metody hipertermii [30]. W przypadku leczenia przerzutów czerniaka rzadziej jest to hipertermia śródtkankowa [26, 27], a częściej hipertermia powierzchowna [17, 22–25, 28, 30]. Ta ostatnia stosowana jest głównie w leczeniu przerzutów do skóry i powierzchownie położonych węzłów chłonnych. Najczęściej stosowanym połączeniem hipofrakcjonowanej radioterapii i powierzchownej hipertermii w takich przypadkach jest 3-krotne podanie dawki 9 Gy połączone z trzema 60-minutowymi seansami hipertermii (43°C) w ciągu 8 dni [17].

Cel pracy

Celem pracy jest ocena skuteczności skojarzonej powierzchownej hipertermii z hipofrakcjonowaną radioterapią w leczeniu przerzutów czerniaka złośliwego
do skóry i powierzchownych węzłów chłonnych.



Materiał i metody

Analizowany materiał obejmuje 21 przerzutów czerniaka złośliwego do skóry i węzłów chłonnych u 13 chorych (5 kobiet i 8 mężczyzn) leczonych metodą skojarzonej powierzchownej hipertermii i radioterapii. Chorzy mieli od 42 do 82 lat (średnia 61). 15 chorych było w stanie ogólnym Zubrod 0, 4 w stanie Zubrod 1, a 2 w stanie Zubrod 2. W 10 przypadkach punktem wyjścia przerzutów był czerniak skóry, w 2 czerniak gałki ocznej, a w 1 przypadku umiejscowienia ogniska pierwotnego choroby nie ustalono. W 10 przypadkach leczono przerzuty do skóry, a w 11 przerzuty do powierzchownych węzłów chłonnych. W 7 przypadkach leczone zmiany znajdowały się w węzłach chłonnych okolicy szyjno-nadobojczykowej, w 2 w węzłach pachowych, w 2 w węzłach pachwin, w 4 w skórze ściany klatki piersiowej oraz w jednym w skórze jamy brzusznej i kończyny dolnej. Dwóch chorych było uprzednio
leczonych w trakcie rozsiewu hormonoterapią, jeden skojarzeniem hormono- i immunoterapii, a u 10 było to pierwsze leczenie zmian przerzutowych.
Średnia liczba czerwonych i białych ciałek krwi oraz krwinek płytkowych w badanej grupie chorych wynosiła odpowiednio 4 600 000 w 1 mm³, 10 200 w 1 mm³ oraz 313 000 w 1 mm³. Wciągu 8 dni wszystkich chorych poddano trzem godzinnym seansom hipertermii i podano im trzy 9 Gy dawki promieniowania jonizującego (elektrony 9 lub 12 MeV, fotony X 6 MV). Hipertermię przeprowadzono za pomocą aparatu BSD 500, pozwalającego na precyzyjne przyżyciowe monitorowanie temperatury w leczonej objętości tkanek, jak i na ich powierzchni (ryc. 1.). Leczone zmiany napromieniano przed seansem hipertermii lub w ciągu godziny po jego zakończeniu. We wszystkich przypadkach zasięg terapeutyczny (3–4 cm) wiązki mikrofal o częstotliwości 915 MHz, generowanej przez aparat BSD 500, objął całą masę nowotworową. Technikę leczenia hipertermią przedstawia ryc. 2. Dokładniejszy opis stosowanej przez nas techniki hipertermii przedstawiliśmy w pracy opublikowanej wcześniej we Współczesnej Onkologii [30]. Wybór aplikatora (radiatora) zależał od wielkości i umiejscowienia zmiany. W jednym przypadku zastosowano aplikator MA 120 o powierzchni 463 mm², w 8 aplikator MA 100 o powierzchni 161 mm², a w 12 najmniejszy okrągły aplikator MA 151 o średnicy 8 cm.
Obserwacja trwała 1 do 18 mies. (średnia 4,6). Pięciu chorych z analizowanej grupy zmarło, a z dwoma utracono kontakt. Chorych kontrolowano w dniu zakończenia leczenia, 2 i 6 tyg. później, a następnie co 3 mies. do zakończenia obserwacji.
Podczas każdej kontroli oceniano odczyn skórny w leczonym obszarze w 5-stopniowej skali (0 – brak odczynu, 1 – niewielki rumień, 2 – nasilony rumień, 3 – pęcherze podnaskórkowe, 4 – zbrązowienie, 5 – martwica) oraz mierzono średnicę leczonej zmiany nowotworowej.
Testem Shapiro-Wilka sprawdzono charakter rozkładu poszczególnych analizowanych zmiennych. Nie potwierdzonoich normalnego charakteru. Przeprowadzono więc analizękorelacji pomiędzy różnymi czynnikami biologicznymi związanymi z chorym a nasileniem odczynu skórnego oraz stopniem regresji guza, ocenianym podczas kolejnych kontroliza pomocą nieparametrycznego testu Spearmana. Różnice
pomiędzy nasileniem odczynów skórnych i regresjami guzapodczas kolejnych kontroli, dla różnych punktów wyjścia czerniaka oraz różnych umiejscowień leczonych guzów, badanotestem ANOVA rang Kruskala-Wallisa i testem mediany.

Wyniki

Tolerancja leczenia była dobra. W 11 przypadkach, podczas seansów hipertermii, chorzy określali ból jako niewymagający podawania środków przeciwbólowych. Odsetki występowania różnych stopni nasilenia odczynów skórnych w nagrzewanej i napromienianej okolicy w dniu zakończenia leczenia oraz 2 i 6 tyg. później przedstawia tab. 1. Z przedstawiania odczynów podczas następnych kontroli
zrezygnowano, ze względu na niewielką liczbę chorych zgłaszających się do kolejnych kontroli. Występowanie odczynów skórnych nie wiązało się zwykle z istotnymi dolegliwościami subiektywnymi, zgłaszanymi przez chorych i tylko w 2 przypadkach było przyczyną bólu wymagającego zastosowania leków przeciwbólowych.
Średnica guza przed leczeniem wynosiła od 0,5 do 7 cm (średnia 2,9). Średnica leczonej zmiany, mierzonej w centymetrach, w kolejnych kontrolach, tj. 0,5, 1,5, 4,5, 7,5 i 10,5 mies. po leczeniu wynosiła odpowiednio 2,3, 2,3, 2,4, 4,4 i 4,8 cm. Począwszy od trzeciej kontroli liczba zgłaszających się do badania chorych zmniejszała się, co mogło wpłynąć na uzyskane wyniki. 7,5 mies. po leczeniu skontrolowano 4 chorych (2 z progresją, 1 ze stagnacją, 1 z 20-% regresją
guza). Podobnie 4 chorych badano 10,5 mies. po leczeniu (3 z progresją, a 1 z całkowitą regresją guza). Podczas dwóch kolejnych kontroli badano już tylko 1 chorego (całkowita regresja zmiany 16,5 mies. po leczeniu). Odsetek kontrolowanych chorych, z poszczególnymi stopniami regresji leczonej zmiany, przedstawia tab. 2.
Analiza korelacji Spearmana wykazała statystycznie istotną zależność pomiędzy nasileniem odczynu skórnego 2 tyg. po leczeniu a liczbą czerwonych ciałek krwi w 1 mm³ w tym czasie (R=0,6, p=0,01) oraz przed leczeniem (R=0,5, p=0,04).
Nie wykazano innych zależności pomiędzy różnymi czynnikami biologicznymi a nasileniem odczynu skórnego i stopniem regresji leczonego guza oraz istotnych różnic w nasileniu odczynu i stopniu regresji w zależności od punktu wyjścia
czerniaka i umiejscowienia leczonych przerzutów.

Dyskusja

Złe wyniki leczenia chorych na rozsianego czerniaka złośliwego są przyczyną intensywnych poszukiwań skutecznych metod terapeutycznych. Brak także ogólnie akceptowanego i powszechnie stosowanego protokołu postępowania, mającego zastosowanie w tej sytuacji klinicznej. Z powodu niskiej efektywności leczenia w rozsianym czerniaku wyniki są zwykle przedstawiane jako odsetek odpowiedzi
na leczenie, a nie jako czas przeżycia. Przyczyną zastosowania takiej oceny jest naturalny przebieg czerniaka, cechujący się istotnym odsetkiem samoistnych stagnacji. Poza miejscowym wycięciem przerzutu czerniaka większość
działań leczniczych opisywanych w literaturze można podzielić
na 3 główne grupy: leczenie systemowe, leczenie lokoregionalne
(najczęściej perfuzja kończyny roztworem cytostatyku
o podwyższonej temperaturze) oraz miejscowe, polegające zwykle na skojarzeniu radioterapii z hipertermią. Do pierwszej grupy zalicza się chemioterapię, immunoterapię oraz hormonoterapię, stosowane najczęściej w różnych
kombinacjach. Wyniki takiego leczenia nie są zadowalające. Po zastosowaniu chemiohormonoimmunoterapii (tamoksyfen, lomustyna [CCNU], dakarbazyna [DTIC], cisplatyna [CDDP], interleukina 2, interferon 2α) Tujakowski i wsp. opisują 25% regresji [13]. Nieco lepsze wyniki (47,2% regresji zmian) uzyskali Berengo i wsp. po zastosowaniu tamoksyfenu, CDDP, interleukiny-2 i interferonu-2α [2] oraz O’Day i wsp. (50% regresji) po zastosowaniu tamoksyfenu, winblastyny (VLB), DTIC, CDDP, interleukiny-2 i interferonu-2α [10].
Najwyższy odsetek regresji (55,5%) stwierdzono w jednym z ramion kontrolowanego badania klinicznego Atzpodiena i wsp., polegającego na skojarzeniu tamoksyfenu, karmustyny (BCNU), DTIC, CDDP, interleukiny-2 i interferonu-2α [1].
Zastosowanie samej chemioimmunoterapii, bez tamoksyfenu, daje gorsze wyniki: 28% regresji po interferonie-2α z DTIC [12], 20,5% regresji po temozolamidzie, CDDP, VLB, interleukinie-2 i interferonie-2α [4], czy 36% regresji uzyskanych we wspomnianym już badaniu Atzpodiena i wsp. po karboplatynie, DTIC, interleukinie-2 i interferonie-2α [1]. Podobny odsetek regresji uzyskuje się po immunoterapii – 30% po zastosowaniu szczepionek czerniakowych [14].
Znacznie lepsze wyniki (88% regresji) opisano po zastosowaniu regionalnej perfuzji kończyny roztworem melfalanu o podwyższonej temperaturze (38,5–40°C) [20] lub po perfuzji roztworem melfalanu z dodatkiem TNF-α o temperaturze 40,5 do 41,5°C – 95% regresji [18]. Wysoki odsetek regresji przerzutów czerniaka do wątroby (62%) opisują także Alexander i wsp. po izolowanej perfuzji tego narządu hipertermicznym roztworem melfalanu [19].
Uzyskany przez nas odsetek regresji leczonych zmian (67% po 1,5 mies.) jest porównywalny z danymi literaturowymi – 71% regresji po skojarzeniu hipertermii i radioterapii opisywanej przez Emami i wsp. [22], czy 74% podawane przez Richtiga i wsp. [28]. Znacznie lepsze wyniki (88% regresji) opisują w materiale 48 leczonych zmian Engin i wsp. [24] oraz Lam i wsp. – 100% regresji (tylko 4 leczonych chorych) [26]. Bardzo dobre wyniki uzyskali Overgaard i wsp. stosując
identyczny jak nasz schemat [17]. Autorzy opisują je odsetkiem 2-letniej miejscowej kontroli guza (wynoszącej 46%), co jednak uniemożliwia bezpośrednie porównanie.
Uzyskane wyniki potwierdzają jednak zasadność stosowania skojarzenia hipertermii i radioterapii w powierzchownie umiejscowionych przerzutach czerniaka złośliwego. Wspomniany 67-% odsetek regresji 1,5 mies. po leczeniu jest wynikiem lepszym aniżeli uzyskany przez nas w leczeniu radiohipertermią powierzchownych przerzutów raka (63%) w materiale opisanym uprzednio we Współczesnej Onkologii [30]. Biorąc pod uwagę niską promieniowrażliwość czerniaka złośliwego w porównaniu z innymi nowotworami, jest to wynik zadowalający. Za tak dobrą odpowiedź czerniaka na radiohipertermię jest odpowiedzialny stosunkowo wysoki
współczynnik wzmocnienia cieplnego wynoszący 2 [23]. Samodzielne leczenie promieniami daje o wiele gorsze wyniki. Wykazano to w cytowanym uprzednio badaniu Overgaarda i wsp., w którym po samodzielnej radioterapii uzyskano 28%
2-letniej miejscowej kontroli guza w porównaniu do 46% po zastosowaniu skojarzenia hipertermii z leczeniem promieniami [17]. Lepsza odpowiedź przerzutów czerniaka na radiohipertermię, w porównaniu z przerzutami innych nowotworów, opisywana w naszych publikacjach, nie zawsze znajduje potwierdzenie w innych publikacjach. Petrovich i wsp. opisują 80% odpowiedzi czerniaka w porównaniu do 100%
skuteczności tej metody w leczeniu przerzutów raka [27].
Zaobserwowane po radiohipertermii odczyny skórne nie stanowiły istotnego problemu. Odsetek powierzchownych martwic naskórka w dniu zakończenia leczenia i 6 tyg. później był niewielki, a zmiany te goiły się szybko. Rumienie skórne w polu leczonym nie wymagały postępowania terapeutycznego, a pęcherze podnaskórkowe leczono miejscowo preparatami stosowanymi w wypadku oparzeń. Opisywane
zbrązowienia skóry należy przypisać bardziej odczynom po radioterapii. Zauważony w analizowanym materiale niewielki odsetek odczynów skórnych jest zgodny z danymi z piśmiennictwa. Miejscowa reakcja skórna po skojarzeniu leczenia promieniami z powierzchowną hipertermią jest zwykle podobna do wzmożonej reakcji po samodzielnej radioterapii [23]. Odsetki występowania pęcherzy podnaskórkowych (10%) i powierzchownych martwic (3%) są podobne do opisywanych przez nas, odpowiednio, w zależności od czasu kontroli 5–19% i 0–6% [23]. Jones i wsp., w kontrolowanym badaniu klinicznym dotyczącym radiohipertermii powierzchownie umiejscowionych zmian nowotworowych, opisuje występowanie pęcherzy podnaskórkowych w 16% i martwic w 5% przypadków [25].
Opisywana przez nas dodatnia zależność nasilenia odczynu skórnego od liczby czerwonych ciałek krwi, może wynikać z efektu tlenowego radioterapii i być związana tylko z tym komponentem leczenia (efekt działania promieniowania w tkankach wzrasta wraz z ich utlenowaniem).

Wniosek

Uzyskane wyniki i przeprowadzona dyskusja upoważniają do sformułowania wniosku, że skojarzenie hipofrakcjonowanej radioterapii z hipertermią jest bezpiecznym i skutecznym (w porównaniu z innymi metodami) sposobem miejscowego leczenia powierzchownie położonych przerzutów czerniaka złośliwego mogącym stanowić alternatywę dla paliatywnych zabiegów operacyjnych.

Piśmiennictwo

1. Atzpodien J, Lopez Hanninen E, Kirchner H, et al.
Chemoimmunotherapy of advanced malignant melanoma:
sequential administration of subcutaneous interleukin-2 and
interferon-alpha after intravenous dacarbazine and carboplatin
or intravenous dacarbazine, cisplatin, carmustine and tamoxifen.
Eur J Cancer 1995; 31A: 876-81.
2. Bernengo MG, Doveil GC, Bertero M, Quaglino P, Fierro MT,
Savoia P, Appino A, Colonna S. Low-dose integrated
chemoimmuno-hormonotherapy with cisplatin, subcutaneous
interleukin-2, alpha-interferon and tamoxifen for advanced
metastatic melanoma – a pilot study. Melanoma
Res 1996; 6: 257-65.
3. Ciechomska I, Legat M, Golab J, Wesolowska A, Kurzaj Z, Mackiewicz
A, Kaminska B. Cyclosporine A and its non-immunosuppressive
derivative NIM811 induce apoptosis of malignant melanoma cells
in in vitro and in vivo studies. Int J Cancer 2005; 117: 59-67.
4. Gonzalez Cao M, Malvehy J, Marti R, et al. Biochemotherapy with
temozolomide, cisplatin, vinblastine, subcutaneous interleukin-2
and interferon-alpha in patients with metastatic melanoma.
Melanoma Res 2006; 16: 59-64.
5. Iżycki D, Nawrocki S, Łaciak M, Gryska K, Aksalary-Iżycka K,
Mackiewicz A. Wpływ cyklofosfamidu na tumorogenność komórek
czerniaka modyfikowanych genetycznie IL-6 i Hyper-IL-6. Współcz
Onkol 2004; 8: 124-31.
6. Mackiewicz A, Wiznerowicz M, Roeb E, Nowak J, Pawlowski T,
Baumann H, Heinrich PC, Rose-John S. Interleukin-6-type
cytokines and their receptors for gene therapy of melanoma.
Ann N Y Acad Sci 1995; 762: 361-73.
7. Nawrocki S, Wysocki PJ, Mackiewicz A. Genetically modified
tumour vaccines: an obstacle race to break host tolerance to
cancer. Expert Opin Biol Ther 2001; 1: 193-204.
8. Kozar K, Kaminski R, Switaj T, et al. Interleukin 12-based
immunotherapy improves the antitumor effectiveness of
a low-dose 5-Aza-2’-deoxycitidine treatment in L1210 leukemia
and B16F10 melanoma models in mice. Clin Cancer
Res 2003; 9: 3124-33.
9. Krzakowski M. Leczenie systemowe czerniaka skóry. Współcz
Onkol 2003; 7: 804-10.
10. O’Day SJ, Boasberg PD, Kristedja TS, et al. High-dose tamoxifen
added to concurrent biochemotherapy with decrescendo
interleukin-2 in patients with metastatic melanoma.
Cancer 2001; 92: 609-19.
11. Richtig E, Ludwig R, Kerl H, Smolle J. Organ- and treatment-specific
local response rates to systemic and local treatment modalities
in stage IV melanoma. Br J Dermatol 2005; 153: 925-31.
12. Strojan P, Rudolf Z. Immunochemotherapy with recombinant
interferon-alpha 2b plus dacarbazine in the treatment of
advanced malignant melanoma. Melanoma Res 1997; 7: 420-7.
13. Tujakowski J, Roszkowski K, Żurawski B. Wyniki leczenia
skojarzonego chemioimmunoterapią czerniaka złośliwego
w IV stopniu zaawansowania klinicznego. Współcz
Onkol 2005; 9: 269-72.
14. Wysocki P, Mackiewicz A. Szczepionki wirusowe. Współcz
Onkol 2003; 7: 626-29.
15. Verma S, Quirt I, McCready D, Bak K, Charette M, Iscoe N.
Systematic review of systemic adjuvant therapy for patients at
high risk for recurrent melanoma. Cancer 2006; 106: 1431-42.
16. Morysiński T. Rola radioterapii w leczeniu czerniaka skóry.
Współcz Onkol 2003; 7: 601-3.
17. Overgaard J, Gonzalez Gonzalez D, Hulshof MC, Arcangeli G, Dahl
O, Mella O, Bentzen SM. Hyperthermia as an adjuvant to radiation
therapy of recurrent or metastatic malignant melanoma.
A multicentre randomized trial by the European Society for
Hyperthermic Oncology. Int J Hyperthermia 1996; 12: 3-20.
18. Rossi CR, Foletto M, Mocellin S, Pilati P, Lise M. Hyperthermic
isolated limb perfusion with low-dose tumor necrosis
factor-alpha and melphalan for bulky in-transit melanoma
metastases. Ann Surg Oncol. 2004; 11: 173-7.
19. Alexander HR Jr, Libutti SK, Pingpank JF, Steinberg SM,
Bartlett DL, Helsabeck C, Beresneva T. Hyperthermic isolated
hepatic perfusion using melphalan for patients with ocular
melanoma metastatic to liver. Clin Cancer Res 2003; 9: 6343-9.
20. Aloia TA, Grubbs E, Onaitis M, Mosca PJ, Cheng TY, Seigler H,
Tyler DS. Predictors of outcome after hyperthermic isolated limb
perfusion: role of tumor response. Arch Surg 2005; 140: 1115-20.
21. Ko SH, Ueno T, Yoshimoto Y, et al. Optimizing a novel regional
chemotherapeutic agent against melanoma: hyperthermia-induced
enhancement of temozolomide cytotoxicity. Clin Cancer Res 2006;
12: 289-97.
22. Emami B, Perez CA, Konefal J, Pilepich MV, Leybovich L,
Straube W, VonGerichten D, Hederman MA. Thermoradiotherapy
of malignant melanoma. Int J Hyperthermia 1988; 4: 373-81.
23. Engin K, Leeper DB, Tupchong L, Waterman FM. Thermoradiotherapy
in the management of superficial malignant tumors. Clin Cancer
Res 1995; 1: 139-45.
24. Engin K, Tupchong L, Waterman FM, Moylan DJ, Nerlinger RE,
Leeper DB. Hyperthermia and radiation in advanced malignant
melanoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 87-94.
25. Jones EL, Oleson JR, Prosnitz LR, Samulski TV, Vujaskovic Z, Yu D,
Sanders LL, Dewhirst MW. Randomized trial of hyperthermia and
radiation for superficial tumors. J Clin Oncol 2005; 23: 3079-85.
26. Lam K, Astrahan M, Langholz B, Jepson J, Cohen D, Luxton G,
Petrovich Z. Interstitial thermoradiotherapy for recurrent or
persistent tumours. Int J Hyperthermia 1988; 4: 259-66.
27. Petrovich Z, Langholz B, Lam K, Luxton, Cohen D, Jepson J,
Astrahan M. Interstitial microwave hyperthermia combined with
iridium192 radiotherapy for recurrent tumors. Am J Clin Oncol 1989;
12: 264-8.
28. Richtig E, Hoff M, Rehak P, et al. Efficacy of superficial and deep
regional hyperthermia combined with systemic chemotherapy
and radiotherapy in metastatic melanoma. J Dtsch Dermatol
Ges 2003; 1: 635-42.
29. Maciejewski B. Tolerancja zdrowych tkanek w radioterapii
nowotworów. Odczyny popromienne. Centrum Onkologii-Instytut
im. M. Skłodowskiej-Curie, Gliwice 1993.
30. Miszczyk L, Owczarek G. Hipertermia powierzchowna skojarzona
z radioterapią jako leczenie paliatywne przerzutów raka do skóry
i węzłów chłonnych. Współcz Onkol 2006; 10: 57-62.

Adres do korespondencji

doc. dr hab. med. Leszek Miszczyk
Zakład Radioterapii
Centrum Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie
Instytut, Oddział w Gliwicach
ul. Wybrzeże AK 15
44-100 Gliwice
tel./faks +48 32 278 80 01
e-mail: leszek@io.gliwice.pl