Surowiczy amyloid A – białko ostrej fazy związane z patogenezą twardziny układowej?

Wprowadzenie

Surowiczy amyloid A (ang. serum amyloid A – SAA) jest białkiem prekursorowym amyloidu A, będącego głównym składnikiem depozytów włókienkowych w reaktywnej amyloidozie. Podobnie jak białko C-reaktywne (ang. C-reactive protein – CRP), SAA należy do białek ostrej fazy syntezowanych w wątrobie po stymulacji przez cytokiny prozapalne, takie jak: czynnik martwicy nowotworów  (ang. tumor necrosis factor  – TNF-), interleukina 1 (ang. interleukin 1 – IL1), interleukina 6 (ang. interleukin 6 – IL6) [1]. Wyniki badań prowadzonych w ostatnich latach wskazują na szerokie możliwości wykorzystania SAA w diagnostyce różnych schorzeń. W badaniach tkankowych wykazano wzrost produkcji SAA w zmianach miażdżycowych w mózgowiu pacjentów z chorobą Alzheimera, w ogniskach zapalnych i nowotworowych [2–4]. Ponieważ stężenie SAA zwykle koreluje ze stopniem uszkodzenia tkanek, jego pomiar może być wykorzystywany do oceny aktywności choroby i odpowiedzi na terapię. Duże stężenie tego białka wydaje się doskonałym markerem ostrych i przewlekłych chorób zapalnych pochodzenia bakteryjnego czy związanych z innymi czynnikami infekcyjnymi. Ponadto towarzyszy procesom autoimmunologicznym, nowotworowym i występuje przy rozległym uszkodzeniu tkanek [5]. W stanach tych stężenie SAA wynosi 100–1000 mg/l i może być czulszym parametrem reakcji zapalnej w stosunku do powszechnie badanego stężenia CRP [5]. W schorzeniach autoimmunologicznych stężenie SAA okazało się użyteczne w ocenie aktywności reumatoidalnego zapalenia stawów (ang. rheumatoid arthritis – RA), zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa (ang. ankylosing spondylitis – AS), zespołu antyfosfolipidowego, tocznia rumieniowatego układowego (ang. systemic lupus erythematosus – SLE), łuszczycy, plamicy Schoenleina--Henocha oraz późnych zmian wieńcowych rozwijających się w chorobie Kawasakiego [6–9]. Jest też jednym z istotnych, oznaczanych u pacjentów onkologicznych, wskaźników przeżywalności oraz pomaga w określaniu ryzyka rozwoju chorób sercowo--naczyniowych [2, 4, 10].

Chociaż SAA zidentyfikowano ponad 30 lat temu, jego rola biologiczna wciąż jest mało poznana. Interesujące są doniesienia dotyczące znaczenia SAA w patogenezie chorób tkanki łącznej. W licznych badaniach wykazano, że SAA bierze udział w patogenezie RA, w którym jako mediator zapalny indukuje i podtrzymuje produkcję cytokin prozapalnych. Przyjmuje się także, że SAA jako odpowiedzialny za neoangiogenezę i proliferację synowiocytów, może być też ważnym regulatorem degradacji macierzy, procesu charakterystycznego dla RA [11]. Wydaje się więc, że SAA, który ma wiele właściwości immunomodulacyjnych, takich jak: zdolność indukcji chemotaksji, ekspresji cząsteczek adhezyjnych, wpływ na regulację aktywności metaloproteinaz i podobieństwo w działaniu do cytokin, może również wpływać na mechanizmy patogenetyczne w twardzinie układowej.

Dlatego też celem pracy jest przedstawienie aktualnej wiedzy i poglądów na temat udziału SAA w stanach patologicznych towarzyszących twardzinie układowej (ang. systemic sclerosis – SSc) oraz celowości prowadzenia dalszych badań nad rolą tego czynnika w jej patogenezie.

Reaktywna amyloidoza układowa

Zwiększone stężenie SAA, stwierdzane w różnych przewlekłych chorobach zapalnych oraz nowotworowych, może predysponować do rozwoju amyloidozy, stanu związanego z odkładaniem się zewnątrzkomórkowych depozytów patologicznych włókien, powstałych w wyniku agregacji nieprawidłowo uformowanych białek [1]. Obecnie pojęcie wtórnej amyloidozy zastąpiono określeniem „reaktywna amyloidoza układowa”. Jest ona jedną z cięższych powikłań przewlekłych chorób reumatycznych, szczególnie RA, idiopatycznego młodzieńczego zapalenia stawów, AS, oraz innych zespołów autoimmunologicznych [12]. Nierozpuszczalne włókna amyloidu ulegają agregacji w tkankach, głównie w nerkach, wątrobie i śledzionie, co powoduje uszkodzenie tych narządów. Włókna te tworzone są z fragmentów SAA pochodzących z jego proteolizy. W przestrzeni zewnątrzkomórkowej, po związaniu z proteoglikanami i białkami, takimi jak siarczan heparyny i surowiczy amyloid P (ang. serum amyloid P – SAP), stają się one oporne na degradację [1]. W procesie powstawania amyloidu i formowania amyloidogennych peptydów uczestniczą monocyty i metaloproteinazy [1]. Do manifestacji klinicznej amyloidozy dochodzi głównie przy uszkodzeniu nerek (u około 90% pacjentów), co objawia się zwykle białkomoczem, zespołem nefrotycznym, lub przy zajęciu przewodu pokarmowego (u około 20% chorych), objawiającym się biegunką i zespołem złego wchłaniania [13].

U chorych na SSc rzadko rozwija się amyloidoza. Na ten problem zwrócono uwagę tylko w kilku pracach. Ogiyama i wsp. [14] opisali 6 przypadków skórnej amyloidozy w przebiegu SSc. Autorzy obserwowali hiperpigmentację skóry w górnej części pleców u 6 z 66 pacjentów z SSc (9%) i potwierdzili u tych osób, za pomocą badań histochemicznych i w mikroskopie elektronowym, obecność depozytów amyloidu w skórze. Stężenia SAA w surowicy były prawidłowe lub średnio zwiększone. Obata i wsp. [15] przedstawili przypadek nakładania SLE i SSc z towarzyszącymi złogami amyloidu AA w żołądku. Sugerują oni, że chociaż oba schorzenia rzadko wiążą się z amyloidozą, długotrwałe utrzymywanie się zwiększonych stężeń SAA może prowadzić do rozwoju tego powikłania. Chorych na SSc i AA amyloidozę (amyloidoza łańcuchów lekkich, wcześniej określana mianem pierwotnej amyloidozy) opisali Benharroch i wsp. [16] i Liubchenko i wsp. [17]. Horwitz i wsp. [18] donoszą o przypadku amyloidozy u pacjentki z SSc, jednak autorzy nie wykonali diagnostyki biochemicznej w celu zróżnicowania typu schorzenia.

Surowiczy amyloid A jest głównym białkiem przyczyniającym się do odkładania się złogów amyloidu w tkankach. Proces amyloidogenezy wiąże się z dużym stężeniem SAA. Jednak AA amyloidoza rozwija się tylko u niewielkiej części pacjentów z aktywnymi, przewlekłymi chorobami zapalnymi, co wskazuje na znaczącą rolę czynników modyfikujących chorobę, które modulują występowanie, proporcje depozytów oraz wynikające z nich uszkodzenie tkanek [1]. Ryzyko rozwoju amyloidozy zależy od czasu utrzymywania się dużych stężeń SAA, obecności polimorfizmów SAA, a także od rodzaju schorzenia [1]. Według ostatnich doniesień amyloidoza jest przyczyną zgonów 5–17% chorych na RA [12, 13]. Przyjmuje się, że progresja zmian i objawy kliniczne amyloidozy korelują z czasem trwania schorzenia podstawowego, jego ciężkością, wartością OB i zmniejszeniem stężenia hemoglobiny [12, 13]. Istotny jest także wpływ czynników genetycznych i środowiskowych [1, 12, 13].

Brandwein i wsp. [19] badali stężenie SAA u 62 chorych na SSc. U 48 pacjentów było ono prawidłowe lub nieznacznie zwiększone. Średnio lub znacznie zwiększone wartości wykazano u 15 chorych (10 z diffuse SSc, 5 z limited SSc) i były one podobne do stężeń obserwowanych w RA. U 5 chorych (wszyscy z diffuse SSc) stężenia SAA były podobnie duże jak stężenia tego białka w amyloidozie związanej z RA. Autorzy nie stwierdzili różnic pomiędzy stężeniem SAA u osób z diffuse i limited SSc. Chorzy, u których występowały duże stężenia SAA, charakteryzowali się większym nasileniem stwardnień skóry i obniżonym odsetkiem pięcioletniego czasu przeżycia. Autorzy uważają, że niewielki wzrost stężenia SAA prawdopodobnie wskazuje na mniejszą aktywność choroby. Gdy była ona wysoka, stężenia SAA osiągały wartości porównywalne z obserwowanymi w aktywnym RA i w amyloidozie związanej z tym schorzeniem.

Surowiczy amyloid A jest produkowany w wątrobie w odpowiedzi na infekcję, proces zapalny lub nowotworowy jako białko ostrej fazy. Do innych białek z tej grupy zalicza się m.in.: CRP, 1-antytrypsynę, haptoglobiny, ceruloplazminę, fibrynogen, ferrytynę oraz składowe dopełniacza C3, C4 [21]. Ich produkcja jest stymulowana przez cytokiny prozapalne, m.in. IL-6, której stężenie zwiększa się u chorych na SSc i koreluje ze stężeniem wysoko czułego CRP (ang. high-sensitivity C-reactive protein – hs-CRP) [21]. W badaniu obejmującym 20 kobiet z aktywną postacią SSc i czasem trwania choroby poniżej 5 lat wykazano zwiększenie stężenia tylko kilku białek ostrej fazy (haptoglobiny, 1-kwaśnej glikoproteiny, C3 składowej dopełniacza i 2-makroglobuliny) [22]. Zdaniem autorów wyniki te mogą odzwierciedlać obniżenie odpowiedzi ostrej fazy u chorych na SSc. W tym schorzeniu nie stwierdzono również wzrostu stężenia białek ostrej fazy po stymulacji prostaglandynami [23]. Smith i wsp. [24] po dożylnym podaniu prostaglandyny E1 (PGE1) stwierdzili dwa typy odpowiedzi. U pacjentów z krótszym czasem trwania choroby i większym zajęciem skóry odnotowano większe stężenia białek ostrej fazy. Autorzy wnioskują, że odpowiedź ostrej fazy u chorych na SSc jest obniżona, ale jej stopień może być różny.

Ciężki przebieg SSc może być powodem zgonów chorych, u których potencjalnie mogłaby się rozwinąć amyloidoza. Dlatego też rzadkie występowanie amyloidozy jest nie tylko rezultatem zaburzonej produkcji SAA, lecz może być związane z wysoką śmiertelnością wśród chorych z ciężką SSc, u których występują największe stężenia SAA. W rozwoju amyloidozy należy też rozważyć rolę innych niż stężenie SAA czynników.

Rola surowiczego amyloidu A w patogenezie miażdżycy

Zarówno w badaniach na zwierzętach, jak i w badaniach klinicznych wykazano związek między stężeniem SAA i miażdżycą [2]. Surowiczy amyloid A może wpływać na najważniejsze procesy, które leżą u podłoża ostrych zespołów wieńcowych, takich jak transport cholesterolu, zaburzenie funkcji śródbłonka, pobudzenie migracji i aktywacja leukocytów oraz sprzyjanie stanom zakrzepowym [25]. Surowiczy amyloid A zwiększa wiązanie HDL przez makrofagi i w ten sposób wspomaga dostarczanie tłuszczów do ognisk uszkodzenia i naprawy tkanek [25]. Może zmieniać znaczenie apolipoproteiny A-I (większej białkowej komponenty HDL) podczas reakcji ostrej fazy, stając się główną apolipoproteiną (apo SAA), która ilościowo przeważa nad apolipoproteiną A-I [26]. Surowiczy amyloid A stanowi

17–87% wszystkich apolipoprotein biorących udział w ostrej fazie zależnej od HDL i oddziałuje na wypływ komórkowego cholesterolu [26]. Zaburzenie aktywności enzymów związanych z HDL, takich jak LCAT (ang. lecithin-cholesterol acyltransferase) – enzymu aktywowanego przez apolipoproteinę A-I, może wpływać na homeostazę cholesterolu poprzez zmianę stosunku HDL związanego z ostrą fazą i natywnego HDL [27]. Dowodów na udział SAA w aterogenezie dostarczają również modele genetyczne, w których występuje brak izoform białek ostrej fazy [28].

U chorych z układowymi chorobami zapalnymi, takimi jak SLE i RA, stwierdza się przedwczesny i przyspieszony rozwój miażdżycy [29]. Analiza i metaanaliza dotyczące chorych na SSc, przeprowadzone przez Au i wsp. [30], wykazały w sposób przekonujący, że częstość występowania miażdżycy jest w tej grupie większa w porównaniu z grupą kontrolną. Potencjalnymi mechanizmami odpowiedzialnymi za rozwój zmian sercowo-naczyniowych w SSc są przede wszystkim przewlekłe zapalenie i zaburzenie czynności śródbłonka naczyniowego. U chorych na SSc dochodzi do zwiększenia stężenia wielu mediatorów zapalnych, które mogą być związane z patogenezą miażdżycy, w tym TNF-, IL-6, hs-CRP [31]. Istotne znaczenie prawdopodobnie może mieć także SAA.

Surowiczy amyloid A jako marker diagnostyczny stanów infekcyjnych

W ostatnich latach zwraca się szczególną uwagę na rolę czynników infekcyjnych w etiologii SSc i objawu Raynauda. Hipotezę taką potwierdza występowanie zmian twardzinopodobnych u zdrowych osób, prowokowane przez zakażenia bakteryjne i wirusowe [32]. Częstość występowania infekcji u pacjentów z SSc w porównaniu z grupą kontrolną nie przemawia za udziałem określonych patogenów. Jednak podwyższone miana przeciwciał przeciwko niektórym drobnoustrojom, przewaga pewnych szczepów bakterii i wirusów, zjawisko mimikry molekularnej indukującej procesy autoimmunologiczne sugerują, że czynniki infekcyjne mogą się przyczyniać do rozwoju i progresji SSc. Zależy to prawdopodobnie od pewnych cech osobniczych i specyficznego podłoża. Wydaje się to oczywiste, ponieważ odpowiedź organizmu na infekcję jest bardzo indywidualna, kontrolowana przez wiele genów, związana z wiekiem i drogami wnikania patogenu. Do potencjalnych czynników infekcyjnych rozważanych w patogenezie SSc należą: Helicobacter pylori, cytomegalowirus (CMV), parvovirus B19 [33].

Obecnie najlepiej znane są zaburzenia immunologiczne towarzyszące zakażeniu CMV. Pierwotna infekcja CMV zapoczątkowuje odpowiedź prozapalną, która jest nadal podtrzymywana w okresie latencji. Odpowiedź ta charakteryzuje się zwiększeniem stężenia białek ostrej fazy, takich jak SAA, CRP oraz cytokin typu 1, np. IL-18, indukowanego przez interferon białka 10 (ang. interferon-inducible protein-10 – IP-10) i interferonu  [34]. Stała aktywacja układu immunologicznego prawdopodobnie stymuluje mechanizmy powstawania przewlekłych chorób z autoagresji.

Surowiczy amyloid A a nowotwory

Surowiczy amyloid A jest syntetyzowany również przez tkanki inne niż wątroba, np. linie komórek rakowych i przerzuty raka. Duże stężenia SAA stwierdza się w różnych procesach nowotworowych, np. w raku żołądka, płuc, nerki, jelita grubego, prostaty, nosogardła, piersi [35, 36]. Korelują one z agresywnym przebiegiem nowotworu i wskazują na niekorzystną prognozę [25, 36].

Wiele danych sugeruje, że SAA może się przyczyniać do rozwoju guza nowotworowego, przyspieszać jego progresję i występowanie przerzutów. Pozwalają one na lepsze zrozumienie znaczenia czynników ostrej fazy jako prawdopodobnych łączników między przewlekłym zapaleniem a nowotworzeniem [10]. Jednym z potencjalnych mechanizmów, które leżą u podłoża rozwoju raka i wpływu na ten proces, jest aktywność SAA podobna w działaniu do cząsteczek adhezyjnych macierzy zew-nątrzkomórkowej (ang. extracellular matrix – ECM) [37]. Interakcje z ECM prowadzą do zmian w wiązaniu różnych typów komórek, inicjując w ten sposób serie przemian, które poprzedzają rozwój nowotworu. Kompleks SAA-ECM może także odgrywać rolę w reakcji zapalnej, np. zwiększając wydzielanie TNF- przez limfocyty T zależnie od dawki [37]. Zmiany ECM uruchamiają międzykomórkowe drogi sygnałowe i w konsekwencji modyfikują adhezję komórek, migrację, aktywację i wydzielanie cząsteczek prozapalnych [37]. Dlatego też SAA prawdopodobnie jest czynnikiem, który stanowi wyjaśnienie połączenia przewlekłych procesów zapalnych i rozwoju nowotworów, a następnie ich progresji. Związek taki obserwuje się także w SSc, ponieważ znacząco wzrasta ryzyko rozwoju niektórych nowotworów, takich jak rak płuca czy piersi [38].

Wnioski

Niewiele jest badań dotyczących roli SAA w patogenezie SSc. Brakuje również danych o możliwości wykorzystania tego parametru w diagnostyce i ocenie aktywności procesu chorobowego. Ze względu na udział SAA w ważnych procesach patologicznych, które towarzyszą SSc, zasadne wydaje się planowanie dalszych badań nad znaczeniem tego białka w tym schorzeniu. Takie badania mogłyby się także przyczynić do tworzenia nowych strategii terapeutycznych, gdyby zmniejszenie stężenia SAA przynosiło korzystne efekty u chorych na Ssc.

Piśmiennictwo

 1. van der Hilst J.C.: Recent insights into the pathogenesis of type AA amyloidosis. Sci World J 2011, 7, 641-650.

 2. King V.L., Thompson J., Tannock L.R.: Serum amyloid A in atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 2011, 22, 302-307.

 3. Borroni B., Premi E., Di Luca M., Padovani A.: Combined biomarkers for early Alzheimer disease diagnosis. Curr Med Chem 2007, 14, 1171-1178.

 4. Wang C.S., Sun C.F.: C-reactive protein and malignancy: clinico-pathological association and therapeutic implication. Chang Gung Med J 2009, 32, 471-482.

 5. Kuśnierz-Cabala B., Galicka-Latała D., Naskalski J.W.: Diagnostic value of serum amyloid A protein (SAA) determination. Przegl Lek 2007, 64, 115-117.

 6. Maksymowych W.P.: Biomarkers in spondyloarthritis. Curr Rheumatol Rep 2010, 12, 318-324.

 7. Lakota K., Thallinger G.G., Cucnik S., Bozic B., Mrak-Poljsak K., Ambrozic A. i inni: Could antibodies against serum amyloid A function as physiological regulators in humans? Autoimmunity 2011, 44, 149-158.

 8. Dogan S., Atakan N.: Is serum amyloid A protein a better indicator of inflammation in severe psoriasis? Br J Dermatol 2010, 163, 895-896.

 9. He X., Zhao Y., Li Y., Kang S., Ding Y., Luan J. i inni: Serum amyloid A levels associated with gastrointestinal manifestations in Henoch-Schönlein purpura. Inflammation 2012 w druku.

10. Malle E., Sodin-Semrl S., Kovacevic A.: Serum amyloid A: an acute-phase protein involved in tumour pathogenesis. Cell Mol Life Sci 2009, 66, 9-26.

11. Björkman L., Raynes J.G., Shah C., Karlsson A., Dahlgren C., Bylund J.: The proinflammatory activity of recombinant serum amyloid A is not shared by the endogenous protein in the circulation. Arthritis Rheum 2010, 62, 1660-1665.

12. Obici L., Raimondi S., Lavatelli F., Bellotti V., Merlini G.: Susceptibility to AA amyloidosis in rheumatic diseases: a critical overview. Arthritis Rheum 2009, 61, 1435-1440.

13. Nakamura T.: Amyloid A amyloidosis secondary to rheumatoid arthritis: pathophysiology and treatments. Clin Exp Rheumatol 2011, 29, 850-857.

14. Ogiyama Y., Hayashi Y., Kou C., Matsumoto Y., Ohashi M.: Cutaneous amyloidosis in patients with progressive systemic sclerosis. Cutis 1996, 57, 28-32.

15. Obata T., Takahashi H., Nosho K., Ikeda Y., Tokuno T., Kawahito Y. i inni: A case of systemic lupus erythematosus overlapping with progressive systemic sclerosis accompanied by deposition of AA amyloid in the stomach. Ryumachi 1998, 38, 810-817.

16. Benharroch D., Sukenik S., Sacks M.: Bronchioloalveolar carcinoma and generalized amyloidosis complicating progressive systemic sclerosis. Hum Pathol 1992, 23, 839-841.

17. Liubchenko P.N., Dmitruk L.I., Prokopenko E.I., Urenkov S.B.: A case of complication of system scleroderma with AL-amyloidosis. Klin Med (Mosk) 2007, 85, 68-70.

18. Horwitz H.M., Dibeneditto J.D. Jr, Allegra S.R., Baumann H.M.: Scleroderma, amyloidosis, and extensor tendon rupture. Arthritis Rheum 1982, 25, 1141-1143.

19. Brandwein S.R., Medsger T.A. Jr, Skinner M., Sipe J.D., Rodnan G.P., Cohen A.S.: Serum amyloid A protein concentration in progressive systemic sclerosis (scleroderma). Ann Rheum Dis 1984, 43, 586-589.

20. Allin K.H., Nordestgaard B.G.: Elevated C-reactive protein in the diagnosis, prognosis, and cause of cancer. Crit Rev Clin Lab Sci 2011, 48, 155-170.

21. Ohtsuka T.: Serum interleukin-6 level is reflected in elevated high-sensitivity C-reactive protein level in patients with systemic sclerosis. J Dermatol 2010, 37, 801-806.

22. Kucharz E.J., Grucka-Mamczar E., Mamczar A., Brzezińska-Wcisło L.: Acute-phase proteins in patients with systemic sclerosis. Clin Rheumatol 2000, 19, 165-166.

23. Whicher J.T., Martin M.F., Dieppe P.A.: Absence of prostaglandin stimulated increase in acute phase proteins in systemic sclerosis. Lancet 1980, 2, 1187-1188.

24. Smith E.A., Kahaleh M.B., LeRoy E.C.: The acute phase response in scleroderma. Differing responses to intravenous PGE1. Clin Exp Rheumatol 1986, 4, 341-345.

25. Hua S., Song C., Geczy C.L., Freedman S.B., Witting P.K.: A role for acute-phase serum amyloid A and high-density lipoprotein in oxidative stress, endothelial dysfunction and atherosclerosis. Redox Rep 2009, 14, 187-196.

26. Jahangiri A.: High-density lipoprotein and the acute phase response. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2010, 17, 156-160.

27. Salazar A., Pintó X., Man~á J.: Serum amyloid A and high-density lipoprotein cholesterol: serum markers of inflammation in sarcoidosis and other systemic disorders. Eur J Clin Invest 2001, 31, 1070-1077.

28. de Beer M.C., Webb N.R., Wroblewski J.M., Noffsinger V.P., Rateri D.L., Ji A. i inni: Impact of serum amyloid A on high density lipoprotein composition and levels. J Lipid Res 2010, 51, 3117-3125.

29. Villa-Forte A., Mandell B.F.: Cardiovascular disorders and rheumatic disease. Rev Esp Cardiol 2011, 64, 809-817.

30. Au K., Singh M.K., Bodukam V., Bae S., Maranian P., Ogawa R. i inni: Atherosclerosis in systemic sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Arthritis Rheum 2011, 63, 2078-2090.

31. Ngian G.S., Sahhar J., Wicks I.P., Van Doornum S.: Cardiovascular disease in systemic sclerosis: an emerging association? Arthritis Res Ther 2011, 26, 237.

32. Hamamdzic D., Kasman L., LeRoy C.: Role of infectious agents in the pathogenesis of systemic sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2002, 14, 694-698.

33. Radić M., Kaliterna D.M., Radić J.: Helicobacter pylori infection and systemic sclerosis – is there a link? Joint Bone Spine 2011, 78, 337-340.

34. van de Berg P.J., Heutinck K.M., Raabe R., Minnee R.C., Young S.L., van Donselaar-van der Pant K.A. i inni: Human cytomegalovirus induces systemic immune activation characterized by a type 1 cytokine signature. J Infect Dis 2010, 202, 690-699.

35. Cho W.C., Yip T.T., Cheng W.W., Au J.S.: Serum amyloid A is elevated in the serum of lung cancer patients with poor prognosis. Br J Cancer 2010, 102, 1731-1735.

36. Liu C.: Serum amyloid A protein in clinical cancer diagnosis. Pathol Oncol Res 2012, 18, 117-121.

37. Vlasova M.A., Moshkovskii S.A.: Molecular interactions of acute phase serum amyloid A: possible involvement in carcinogenesis. Biochemistry (Mosc) 2006, 71, 1051-1059.

38. Szekanecz E., Szamosi S., Horváth A., Németh A., Juhász B., Szántó J. i inni: Malignancies associated with systemic sclerosis. Autoimmun Rev 2012 w druku.



Otrzymano: 14 V 2012 r.

Zaakceptowano: 27 VI 2012 r.