Syphilis. Diagnostic and therapeutic recommendations of the Polish Dermatological Society. Part 2: neurosyphilis, syphilis in pregnancy and congenital syphilis

Central nervous system syphilis

Diagnostics

There is no one diagnostic test that would allow for diagnosing central nervous system (CNS) syphilis. The diagnosis is made on the basis of clinical presentation and cerebrospinal fluid laboratory test results [1, 2].
Every syphilitic patient, regardless of the time period of the infection, should have their detailed history taken for identification of neurological, psychiatric, ophthalmic and laryngological symptoms. Table 1 presents clinical symptoms that require specialist consultations [2–4].
Indications for examination of cerebrospinal fluid in patients with syphilis are being discussed. Most of the experts claim that this examination should absolutely be performed in patients with neurological, psychiatric, ophthalmic or laryngological symptoms. However, it has recently been observed that CNS syphilis may be characterized by scarce neurological and/or psychiatric symptoms [4–6].
Table 2 summarizes indication for cerebrospinal fluid tests in patients with syphilis [3–6].
Available research results in cases of cerebrospinal fluid tests do not allow for acknowledging RPR, USR and other nontreponemal tests as equal to VDRL. Hence, a recommended nontreponemal test for cerebrospinal fluid is only a VDRL test [7, 8] (table 3).

Diagnosis

Central nervous system syphilis may be suspected only in a patient, whose blood serological tests for syphilis are positive [1–3, 5, 6, 9].
Table 4 presents criteria for diagnosing CNS syphilis [3, 5, 6].

Follow-ups after treatment [2, 10–12]

Remission of clinical symptoms is a good parameter of proper response to CNS syphilis treatment. Normalization of leucocyte number in cerebrospinal fluid is a good laboratory marker of a response to CNS syphilis treatment. Normalization of protein concentration in cerebrospinal fluid happens more slowly (even after 3-4 years) what makes making optimal clinical decisions difficult. In most cases VDRL reaction in cerebrospinal fluid remains positive and is irrelevant in follow-ups after the treatment. A cerebrospinal fluid follow-up test should be performed after 6 months after the treatment. In case pleocytosis (increased leucocyte count in cerebrospinal fluid) persists during follow-ups, the treatment should be repeated. A subsequent cerebrospinal fluid test and a possible repeated treatment should be performed at 6-month intervals.

Treatment

Table 5 presents therapeutic regimens for central nervous system syphilis.
Treatment of CNS syphilis should be performed only in university venereology centres that have proper experience and diagnostic base. There is no sufficient scientific evidence that drugs other than penicillin are successful in treating CNS syphilis.
Crystalline penicillin as compared with benzathine benzylpenicillin (Debecillin) permeates into the CNS. Standard period of therapy for CNS syphilis with crystalline penicillin amounts to 14 days. In such a case the time for treponemocidal concentration of crystalline penicillin is sufficient if a patient remains in early stages of syphilis. In case of late syphilis, when the period for treponemocidal activity of the drug should not be shorter than 4 weeks as it was mentioned before, 14-day intravenous treatment is insufficient. Whereby, it is recommended to administer intramuscularly additional doses of long acting penicillin.
Table 6 presents an optimal way of treatment after standard CNS syphilis treatment with crystalline penicillin.

Syphilis in pregnancy and congenital syphilis

This chapter presents chosen issues connected with diagnostic procedures and treatment regimens for syphilis in pregnancy. In the majority of cases, diagnosing and treating the pregnant suffering from syphilis do not differ from recommended ways for other patients.

General comments

The highest risk of congenital syphilis regards children whose mothers suffered from early syphilis while being pregnant.
The risk for infecting the foetus appears also in cases when a pregnant woman suffered from late syphilis, even in cases when the nontreponemal test titre was low.
Figure 1 presents a treatment regimen for a pregnant woman and additional positive blood serological tests for syphilis.
Treatment of syphilis in the pregnant, especially in the second and third trimester, may be associated with premature delivery. It is a rare complication that stems from cytokine Jarisch-Herxheimer reaction.
A treated pregnant woman should be informed in detail about the necessary and immediate consultation with an obstetrix in case uterine contractions appear or foetal movements are less frequent or dwindle.
Evaluation of proper clinical response to treatment of the pregnant should, first and foremost, regard remission of clinical symptoms. Evaluation of serological response to treatment is difficult as most patients give birth before the nontreponemal test titre is lowered to an appropriate level.
Table 7 presents clinical situations in which, despite the treatment, it should be concluded that it was not sufficient and the neonate should undergo prophylactic treatment.
A partner of the pregnant patient who was diagnosed with syphilis should undergo a procedure presented in Figure 5 (part 1 of recommendation).
It is recommended that a delivery of the child, whose mother was treated for syphilis during pregnancy, should take place in a perinatological centre, in which blood serological tests such as RPR, TPHA, and IgM anti-treponema pallidum, may be performed apart from basic analytical tests.
The neonate should not be discharged from the neonatal ward prior to receiving serological test results and undergoing a consultation with a dermatology and venereology specialist.
Low nontreponemal test titre (≤ 1/4) may also be indicative of an early stage of infection. Thereby, if the patient was previously treated and an analysis of medical records allows for stating that the treatment and follow-up were conducted properly, a follow-up serological test in 2 weeks time should be recommended. Then, it may be possible to eliminate, with a high likelihood, an early period of the infection. If upon follow-up, the nontreponemal test titre remains at the same level, the results may be regarded as typical for past treated syphilis. The patient should undergo serological follow-ups at a month intervals. If, at any stage of follow-ups, there appears at least fourfold increase in the nontreponemal test titre as compared with previous value, treatment should be commenced immediately.
After treating syphilis in a pregnant patient, serological response should be estimated regularly at a month intervals. Blood for serological tests should also be saved upon delivery.
Figure 2 presents a procedure for a neonate, in whose mother positive serological test results for syphilis were confirmed.
In neonates, venous blood should be taken for tests, and not umbilical cord blood. Cerebrospinal fluid tests in neonates are indicated when: 1) there are abnormalities in physical examination or laboratory tests suggest congenital syphilis, 2) the RPR titre in a neonate was confirmed to be four times higher than in the mother or there are positive IgM anti-T. pallidum antibodies, and 3) the neonate’s mother was treated improperly or insufficiently. If the leucocyte count in neonate’s cerebrospinal fluid ≥ 5/ml and/or protein concentration exceeds 40 mg/dl, the test should be repeated in 3 months. If abnormalities in the cerebrospinal fluid test persist, i.v. treatment should be performed again [13–17].

Follow-up regimen in children with positive serological test results not qualified for treatment

Treponemal tests should not be used to perform a serological examination of children delivered by syphilitic mothers. Antibodies detected in such tests are passively transmitted by placenta, and they can disappear from a neonate’s blood even after 15 months.
Neonates with a negative nontreponemal test result upon birth should undergo clinical and serological follow-ups in 3 months. The time includes average 90 days of syphilis incubation.
Neonates with positive nontreponemal test results upon birth should undergo clinical and serological follow-ups every 3 months. In the 6th month of live, a negativization of nontreponemal test results is to be expected.
If in the 6th month of a child’s life a nontreponemal test result continues to be positive, there is a high likelihood of congenital syphilis. Even if there are no abnormalities in physical examination in the child, cerebrospinal fluid and specialised tests should be performed (table 9) and treatment should be introduced immediately [13–17].

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interest.

Kiła ośrodkowego układu nerwowego

Diagnostyka

Nie ma jednego testu diagnostycznego umożliwiającego ustalenie rozpoznania kiły ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Diagnozę stawia się na podstawie obrazu klinicznego i wyników badań laboratoryjnych płynu mózgowo-rdzeniowego [1, 2].
U każdego pacjenta z kiłą, niezależnie od okresu zakażenia, należy przeprowadzić szczegółowy wywiad w kierunku objawów neurologicznych, psychiatrycznych, okulistycznych i laryngologicznych. W tabeli 1 przedstawiono objawy kliniczne, które wymagają konsultacji specjalistycznych [2–4].
Wskazania do badania płynu mózgowo-rdzeniowego u pacjentów z kiłą są przedmiotem dyskusji. Większość ekspertów stoi na stanowisku, że badanie to bezwzględnie należy wykonać u chorych z objawami neurologicznymi, psychiatrycznymi, okulistycznymi lub laryngologicznymi. W ostatnim czasie zwraca się jednak uwagę, że kiła OUN może charakteryzować się skąpymi objawami neurologicznymi i/lub psychiatrycznymi [4–6].
W tabeli 2 podsumowano wskazania do badania płynu mózgowo-rdzeniowego u pacjentów z kiłą [3–6].
Dostępnie wyniki badań w przypadku płynu mózgowo-rdzeniowego nie pozwalają uznać odczynów RPR, USR i innych niekrętkowych za równoważne z VDRL. Dlatego zalecanym odczynem niekrętkowym w płynie mózgowo-rdzeniowym jest wyłącznie VDRL [7, 8] (tab. 3).

Rozpoznanie

Podejrzenie kiły OUN można wysunąć wyłącznie u pacjenta, u którego stwierdzono dodatnie odczyny serologiczne krwi w kierunku kiły [1–3, 5, 6, 9].
W tabeli 4 przedstawiono kryteria rozpoznania kiły OUN [3, 5, 6].

Kontrola po leczeniu [2, 10–12]

Remisja objawów klinicznych jest dobrym parametrem prawidłowej odpowiedzi na leczenie kiły OUN. Normalizacja liczby leukocytów w płynie mózgowo-rdzeniowym jest dobrym markerem laboratoryjnym odpowiedzi na terapię kiły OUN. Normalizacja stężenia białka w płynie mózgowo-rdzeniowym następuje wolniej (nawet po 3–4 latach), co utrudnia podejmowanie optymalnych decyzji klinicznych. Reaktywny odczyn VDRL w płynie mózgowo-rdzeniowym w większości przypadków pozostaje długo dodatni i nie ma znaczenia w kontroli po leczeniu. Kontrolne badanie płynu mózgowo-rdzeniowego po leczeniu należy wykonać po 6 miesiącach. W przypadku utrzymującej się w badaniu kontrolnym pleocytozy (zwiększona liczba leukocytów jednojądrzastych w płynie mózgowo-rdzeniowym) leczenie powinno się powtórzyć. Kolejne badanie płynu i ewentualne powtarzanie terapii należy przeprowadzać w odstępach 6-miesięcznych.

Leczenie

W tabeli 5 przedstawiono schematy terapeutyczne w kile OUN.
Leczenie kiły OUN powinno być prowadzone wyłącznie w klinicznych ośrodkach dermatologiczno-wenerologicznych, które mają odpowiednie doświadczenie i zaplecze diagnostyczne. Brakuje wystarczających dowodów naukowych na skuteczność w kile OUN innych leków niż penicylina.
Penicylina krystaliczna w porównaniu z penicyliną benzatynową (Debecyliną) przenika do OUN. Standardowy czas terapii kiły OUN penicyliną krystaliczną wynosi 14 dni. Czas trwania krętkobójczego stężenia penicyliny krystalicznej w takim przypadku jest wystarczający, jeśli pacjent jest w okresie kiły wczesnej. W przypadku kiły późnej, gdzie – jak wspomniano – okres krętkobójczego działania leku powinien być nie krótszy niż 4 tygodnie, 14-dniowe leczenie dożylne jest niewystarczające. Zaleca się podanie domięśniowo dodatkowych dawek długo działającej penicyliny.
W tabeli 6 przedstawiono optymalny sposób postępowania leczniczego po standardowym leczeniu kiły OUN penicyliną krystaliczną.

Kiła u kobiet w ciąży i kiła wrodzona

W niniejszym rozdziale przedstawiono wybrane zagadnienia dotyczące postępowania diagnostycznego i leczniczego w kile u kobiet w ciąży. Diagnostyka i leczenie kobiet ciężarnych chorych na kiłę w większości przypadków nie różni się od sposobów rekomendowanych dla pozostałej grupy pacjentów.

Uwagi ogólne

Największe ryzyko wystąpienia kiły wrodzonej dotyczy dzieci, których matki chorowały w ciąży na kiłę wczesną.
Ryzyko zakażenia płodu występuje także w przypadkach, gdy kobieta ciężarna choruje na kiłę późną, nawet jeśli stwierdzone u niej miano odczynu niekrętkowego jest niskie.
Na rycinie 1 przedstawiono schemat postępowania u kobiet w ciąży z dodatnimi wynikami badań serologicznych krwi w kierunku kiły.
Leczenie kiły u kobiety w ciąży, zwłaszcza w drugim i trzecim trymestrze, może wiązać się z ryzykiem porodu przedwczesnego. Jest to rzadkie powikłanie leczenia, u którego podłoża leży cytokinowa reakcja Jarischa-Herxheimera-Łukasiewicza.
Poddaną leczeniu kobietę ciężarną należy szczegółowo poinformować o konieczności niezwłocznej konsultacji położniczej w przypadku wystąpienia skurczów macicy lub zmniejszenia częstości odczuwania albo zaniku ruchów płodu.
Ocena prawidłowej odpowiedzi na leczenie kobiety w ciąży powinna przede wszystkim dotyczyć remisji objawów klinicznych. Ocena serologiczna odpowiedzi na leczenie jest trudna, gdyż większość pacjentek urodzi, zanim dojdzie do odpowiedniego obniżenia miana odczynu niekrętkowego.
W tabeli 7 przedstawiono sytuacje kliniczne, w których mimo podjęcia leczenia należy uznać, że było ono niewystarczające i u dziecka powinno się wdrożyć leczenie profilaktyczne.
U partnera kobiety w ciąży, u której rozpoznano kiłę, należy wdrożyć odpowiednią procedurę (część 1. rekomendacji, ryc. 5).
Zaleca się, aby poród dziecka, którego matka była leczona w czasie ciąży na kiłę, odbył się w ośrodku perinatologicznym, w którym możliwe będzie wykonanie, oprócz podstawowych badań analitycznych, także odczynów serologicznych krwi, takich jak RPR, TPHA, anty-Treponema pallidum IgM.
Dziecko nie powinno być wypisane z oddziału neonatologii przed uzyskaniem wyników badań serologicznych i konsultacją specjalisty dermatologa-wenerologa.
Niskie miano odczynu niekrętkowego (≤ 1/4) może świadczyć również o wczesnym okresie zakażenia. Jeśli pacjentka była wcześniej leczona, a analiza dokumentacji medycznej pozwala na ustalenie, że leczenie i kontrolę przeprowadzono poprawnie, należy zalecić kontrolne badanie serologiczne za 2 tygodnie. Możliwe będzie wówczas wykluczenie z dużym prawdopodobieństwem wczesnego okresu zakażenia. Jeżeli w kontroli miano odczynu niekrętkowego utrzymuje się na tym samym poziomie, wyniki można uznać za typowe dla przebytej, leczonej kiły. Pacjentkę należy następnie poddać kontrolom serologicznym w odstępach miesiąca. Jeśli na którymkolwiek etapie kontroli dojdzie do co najmniej 4-krotnego wzrostu miana odczynu niekrętkowego w porównaniu z poprzednią wartością, powinno się niezwłocznie rozpocząć leczenie.
Po leczeniu kiły u kobiety ciężarnej należy oceniać odpowiedź serologiczną regularnie w odstępach miesięcznych. Krew do badań serologicznych powinno się także zabezpieczyć w dniu porodu.
Na rycinie 2 przedstawiono schemat postępowania z noworodkiem, u którego matki stwierdzono dodatnie odczyny serologiczne w kierunku kiły.
Do badań serologicznych u noworodków należy pobierać krew żylną, niepępowinową. Badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u noworodków jest wskazane w przypadku: 1) odchyleń w badaniu fizykalnym lub badaniach laboratoryjnych sugerujących rozpoznanie kiły wrodzonej, 2) obecności u dziecka miana odczynu RPR 4-krotnie wyższego niż u matki lub dodatnich przeciwciał anty-T. pallidum w klasie IgM i 3) gdy matka dziecka była leczona nieprawidłowo lub niewystarczająco. Jeżeli liczba leukocytów w płynie mózgowo-rdzeniowym noworodka wynosi ≥ 5/µl i/lub stężenie białka przekracza 40 mg/dl, badanie należy powtórzyć za 3 miesiące. Jeśli nieprawidłowości w badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego nadal się utrzymują, powinno się przeprowadzić ponowne leczenie dożylne [13–17].

Postępowanie kontrolne u dzieci z dodatnimi odczynami serologicznymi niezakwalifikowanymi do leczenia

Odczyny krętkowe nie powinny być wykorzystywane do oceny serologicznej dzieci urodzonych przez matki chore na kiłę. Wykrywane w tych odczynach przeciwciała są biernie przenoszone przez łożysko, a ich zanik w krwi dziecka może trwać nawet 15 miesięcy.
Dzieci z ujemnym przy porodzie odczynem niekrętkowym należy skontrolować klinicznie i serologicznie za 3 miesiące. Czas ten uwzględnia średnio 90-dniowy okres inkubacji kiły.
Dzieci z dodatnimi odczynami niekrętkowymi przy porodzie powinno sie oceniać klinicznie i serologicznie co 3 miesiące. W 6. miesiącu życia należy spodziewać się negatywizacji odczynu niekrętkowego.
Jeżeli w 6. miesiącu życia dziecka odczyn niekrętkowy jest nadal dodatni, istnieje wysokie prawdopodobieństwo kiły wrodzonej. Nawet jeżeli u dziecka nie stwierdza się odchyleń w badaniu fizykalnym, powinno się wykonać badanie płynu mózgowo-rdzeniowego, badania specjalistyczne (tab. 9) i niezwłocznie wdrożyć leczenie [13–17].

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

References
Piśmiennictwo

1. Marra C.M.: Neurosyphilis. Curr Neurol Neuroscien Rep 2004, 4, 435-440.
2. Ghanem K.G.: Neurosyphilis: a historical perspective and review. CNS Neurosc Ther 2010, 16, e157-e168.
3. Dabis R., Radcliffe K.: What is the role of a full physical examination in the management of asymptomatic patients with late syphilis. Int J STD AIDS 2012, 23, 901-902.
4. Pastuszczak M., Jakiela B., Wielowieyska-Szybinska D., Jaworek A.K., Zeman J., Wojas-Pelc A.: Elevated cerebrospinal fluid interleukin-17A and interferon-gamma levels in early asymptomatic neurosyphilis. Sex Transm Dis 2013, 40, 808-812.
5. French P., Gomberg M., Janier M., Schmidt B., van Voorst Vader P., Young H.: IUSTI: 2008 European guideline on the management of syphilis. Int J STD AIDS 2009, 20, 300-309.
6. Centers for Disease Control and Prevention.: Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines. MMWR 2010, 59, No. RR-12.
7. Jaffe H.W., Larsen S.A., Peters M., Jove D.F., Lopez B., Schroeter A.L.: Tests for treponemal antibody in CSF. Arch Intern Med 1978, 138, 252-255.
8. Marra C.M., Tantalo L.C., Maxwell C.L., Ho E.L., Sahi S.K., Jones T.: The RPR test cannot replace the VDRL test for neurosyphilis diagnosis. Sex Transm Dis 2012, 39, 453-457.
9. Marra C.M., Maxwell C.L., Smith S.L., Lukehart S.A., Rompalo A.M., Eaton M., et al.: Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphilis: association with clinical and laboratory features. J Infect Dis 2004, 189, 369-376.
10. Marra C.M., Maxwell C.L., Tantalo L., Eaton M., Rompalo A.M., Raines C., et al.: Normalization of cerebrospinal fluid abnormalities after neurosyphilis therapy: does HIV status matter? Clin Infect Dis 2004, 38, 1001-1006.
11. Marra C.M., Maxwell C.L., Tanalo L.C., Sahi S.K., Lukehart S.A.: Normalization of serum rapid plasma reagin titer predicts normalization of cerebrospinal fluid and clinical abnormalities after treatment of neurosyphilis. Clin Infect Dis 2008, 47, 893-899.
12. Lukehart S.A., Hook E.W. III, Baker-Zander S.A., Coller A.C., Critchlow C.W., Handsfield H.H.: Invasion of the central nervous system by Treponema pallidum: implications for diagnosis and treatment. Ann Intern Med 1988, 109, 855-862.
13. Wendel G.D., Sheffield J.S., Holler L.M., Hill J.B., Ramsey P.S., Sanchez P.J.: Treatment of syphilis in pregnancy and prevention of congenital syphilis. Clin Infect Dis 2010, 35, S200-S209.
14. Nathan L., Bawdon R.E., Sidawi J.E., Stettler R.W., McIntire D.M., Wendel G.D. Jr.: Penicillin levels following the administration of benzathine penicillin G in pregnancy. Obst Gynecol 1993, 82, 338-342.
15. Newman L., Kamb M., Hawkes S., Gomez G., Say L., Seuc A., et al.: Global estimates of syphilis in pregnancy and associated adverse outcomes: analysis of multinational antenatal surveillance data. PLoS Med 2013, 10, e1001396.
16. Alexander J.M., Sheffield J.S., Sanchez P.J., Mayfield J., Wendel G.D. Jr.: Efficacy of treatment for syphilis in pregnancy. Obst Gynecol 1999, 93, 5-8.
17. Peterman T.A., Newman D.R., Davis D., Su J.R.: Do women with persistently negative nontreponemal test results transmit syphilis during pregnancy? Sex Transm Dis 2013, 40, 311-315.

Received: 25.05.2018
Accepted: 11.06.2018

Otrzymano: 25.05.2018 r.
Zaakceptowano: 11.06.2018 r.

How to cite this article
Wojas-Pelc A., Pastuszczak M., Serwin A.B., Rudnicka I., Majewski S., Czajkowski R., Flisiak I., Placek W., Maj J., Maleszka R., Rudnicka L.: Syphilis. Diagnostic and therapeutic recommendations of the Polish Dermatological Society. Part 2: neurosyphilis, syphilis in pregnancy and congenital syphilis. Dermatol Rev/Przegl Dermatol 2018, 105, 582–592. DOI: https://doi.org/10.5114/dr.2018.79170.