Sześćdziesiąt lat historii mechanizmu dopaminergicznego leków przeciwpsychotycznych

Cel.
Przedstawienie sześćdziesięcioletniej historii badań nad rolą układu dopaminergicznego w mechanizmie działania leków przeciwpsychotycznych.

Przegląd piśmiennictwa.
Sześćdziesiąt lat temu ukazał się artykuł sugerujący, że w mechanizmie działania leków neuroleptycznych (przeciwpsychotycznych) istotne znaczenie ma układ dopaminergiczny. Głównym autorem pracy był szwedzki farmakolog Arvid Carlsson, który za badania nad rolą patogenetyczną i terapeutyczną układu dopaminergicznego otrzymał w 2000 roku Nagrodę Nobla. W pierwszej części niniejszej pracy omówiono sylwetkę tego badacza. Następnie przedstawiono rozwój teorii dopaminergicznej działania leków przeciwpsychotycznych. Nakreślono koncepcję blokowania receptorów dopaminergicznych oraz uznania receptorów dopaminergicznych D₂ jako głównego obiektu działania tych leków. Dalej przedstawiono nowy kierunek rozwoju, jakim było wynalezienie środków będących częściowymi agonistami receptora dopaminergicznego D₂. Wpływ na układ dopaminergiczny, jak również interakcja z innymi systemami neuroprzekaźnikowymi pozwalają na wyodrębnienie trzech generacji leków przeciwpsychotycznych. Podstawowym mechanizmem działania leków I generacji jest blokowanie receptorów dopaminergicznych D₂. Mechanizmem działania leków II generacji jest ponadto – obok tego pierwszego – blokowanie receptorów serotoninergicznych 5-HT₂. Do leków III generacji zalicza się środki charakteryzujące się częściowym agonizmem wobec receptorów dopaminergicznych D₂, a także działaniem na receptory dopaminergiczne D₃ oraz na receptory serotoninergiczne 5-HT_1A oraz 5-HT₇. Te trzy grupy leków wykazują też różnice w zakresie spektrum terapeutycznego – obejmującego obok leczniczego wpływu na poszczególne domeny schizofrenii również terapeutyczne działanie w innych zaburzeniach psychicznych, głównie w chorobie afektywnej dwubiegunowej.

Wnioski.
Wpływ na układ dopaminergiczny stanowi główny mechanizm terapeutycznego działania leków przeciwpsychotycznych. Dotychczasowe sugestie mówiące o możliwości efektu przeciwpsychotycznego poprzez dominujący wpływ na inne układy neuroprzekaźnikowe (glutaminergiczny, serotoninergiczny, cholinergiczny) nie zostały jak dotychczas w pełni potwierdzone.



Objective.
Sixty-year history of the role of the dopaminergic system in the antipsychotic drugs’ action.

Literature review.
Sixty years ago, an article suggested the role of the dopaminergic system in the mechanism of action of neuroleptic (antipsychotic) drugs. The author was Arvid Carlsson who in 2000 was awarded the Nobel Prize for his research on the pathogenic and therapeutic role of dopamine. A portrait of this researcher was sketched. Next, the development of the dopaminergic theory of antipsychotic drugs was presented. A concept of dopaminergic receptor blockade was depicted and the dopaminergic D₂ receptors were identified as a main element of antipsychotic drug action. A novel finding was the discovery of partial agonists of D₂ receptors. The effect on the dopaminergic system and interactions with other neurotransmitters have formed the basis for the identification of three generations of antipsychotic drugs. The first generation of antipsychotics was characterised by the blockade of dopaminergic D₂ receptors and the second generation additionally by the blockade of serotonergic 5-HT₂ receptors. The third generation includes drugs characterised by partial agonism for D₂ receptors and those acting on dopaminergic D₃ receptors and serotonergic receptors 5-HT_1A and 5-HT₇. These groups differ as to the therapeutic spectrum, covering various domains of schizophrenia as well as other psychiatric disturbances, mainly bipolar mood disorder.

Conclusions.
The effect on the dopaminergic system is the main therapeutic mechanism of antipsychotic drugs. Suggestions of a possible antipsychotic effect due to a predominant influence on other neurotransmitter systems (glutamatergic, serotonergic, cholinergic) have not been sufficiently confirmed.