TORAKOCHIRURGIA
Spindle cell neoplastic and non-neoplastic lesions of the pleura

Wstęp

Zmiany rozrostowe opłucnej, które w obrazie mikroskopowym zbudowane są z wrzecionowatych komórek przypominających fibroblasty, to grupa chorób obejmująca zarówno zmiany częste, jak i rzadkie, nowotworowe i odczynowe. Różnicowanie między desmoplastyczną postacią międzybłoniaka złośliwego, łagodnym i złośliwym guzem włóknistym, guzem wapniejącym, guzem desmoidalnym, włókniejącym zapaleniem opłucnej oraz płytkami opłucnowymi może sprawić znaczne trudności nawet w czasie oceny dużego materiału pooperacyjnego. Jeszcze większy problem stanowi badanie małych wycinków pobranych w czasie wideo-

torakoskopii lub fragmentów tkanek uzyskanych w czasie nakłucia przez ścianę klatki piersiowej. W tych przypadkach rozpoznanie nie może opierać się wyłącznie na ocenie mikroskopowej, ponieważ drobny materiał zwykle nie zawiera wszystkich elementów charakterystycznych dla określonej zmiany. Wybór prawidłowego rozpoznania wśród zmian o tak różnym przebiegu i rokowaniu wymaga nie tylko dokładnej znajomości kryteriów morfologicznych, lecz także korelacji obrazu mikroskopowego z wynikami reakcji immunohistochemicznych, obrazem radiologicznym i klinicznym.

Desmoplastyczna postać międzybłoniaka złośliwego (ang. desmoplastic malignant mesothelioma)

Międzybłoniak złośliwy to nowotwór błon surowiczych (opłucnej, otrzewnej, osierdzia) wywodzący się z komórek międzybłonka [1, 2]. Zwykle występuje w postaci rozlanej (ang. diffuse malignant mesothelioma), chociaż może przybierać postać guza, który makroskopowo wydaje się dobrze ograniczony (ang. localized malignant mesothelioma) [2].



Etiologia



Najważniejszym i najlepiej poznanym czynnikiem etiologicznym międzybłoniaka opłucnej jest narażenie na wdychanie włókien azbestu. Drobne włókna dostają się do obwodowego miąższu płuca i jamy opłucnowej, gdzie osadza­ją się, inicjując różne choroby, z których najgroźniejszą jest międzybłoniak. Czas od ekspozycji na azbest do rozwoju nowotworu jest bardzo długi i wynosi średnio 20–40 lat [2–5].



Epidemiologia



Nowotwór jest rzadki. Może pojawiać się w każdym wieku, najczęściej występuje u chorych w 5.–6. dekadzie życia, głównie u mężczyzn, ale pojedyncze przypadki opisano nawet u dzieci i młodych dorosłych [1–4].



Objawy kliniczne



Najważniejszym objawem klinicznym międzybłoniaka opłucnej jest duszność wynikająca z obecności płynu w jamie opłucnowej. Płyn zwykle występuje jednostronnie, jest słomkowojasny lub krwisty i nawraca po ewakuacji [1, 2]. Często towarzyszy mu ból w klatce piersiowej. W zależności od zajętych struktur może pojawić się zespół żyły głównej górnej, zespół Hornera lub trudności w połykaniu [1, 2]. Zdecydowanie rzadziej występuje odma opłucnowa. Objawom miejscowym towarzyszy utrata masy ciała i ogólne osłabienie [2]. Opisywane bywają objawy paranowotworowe, np. trombocytoza powodowana przez interleukinę 6 produkowaną przez komórki guza lub pseudohiperkalemia [1].



Badania obrazowe



Badania obrazowe wykazują obecność płynu w jamie opłucnowej oraz guzowate lub rozlane pogrubienie opłucnej. Zmiany częściej lokalizują się po stronie prawej. Najwcześniej pojawiają się na opłucnej ściennej w tylnym kącie przeponowo-żebrowym, z czasem otaczają całe płuco, wnikając w szczeliny międzypłatowe [5]. Badanie przy użyciu rezonansu magnetycznego pozwala precyzyjniej ocenić naciek miąższu płuca, struktur śródpiersia, przepony oraz ściany klatki piersiowej (ryc. 1.) [2]. Pozytonowa tomografia emisyjna (ang. positron emission tomography – PET) w większości międzybłoniaków ujawnia zwiększony metabolizm komórek nowotworowych (wartości SUV od 2,5, najczęściej ok. 6–7) [6].



Obraz makroskopowy



Makroskopowo nowotwór ma postać zlewających się guzków opłucnej (głównie ściennej), a w bardziej zaawansowanych postaciach – jednolitego, białawego nacieku obejmującego opłucną płucną i ścienną, pokrywającego całe płuco jak pancerz. Postać zlokalizowana rozrasta się w formie guza podstawą zrośniętego z opłucną [1, 3, 5].



Obraz mikroskopowy



Klasyfikacja Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization – WHO) z 2004 r. wyróżnia cztery typy mikroskopowe międzybłoniaka (zarówno rozlanego, jak i zlokalizowanego), z których typ desmoplastyczny, będący szczególną postacią typu mięsakowatego, występuje najrzadziej [2].

W utkaniu międzybłoniaka desmoplastycznego dominuje skolagenizowane podścielisko zawierające niezbyt liczne, wrzecionowate, atypowe komórki o wyraźnych jąderkach. Można stwierdzić obecność martwicy oraz ognisk metaplazji kostnej lub chrzęstnej [2, 5]. Niekiedy, podobnie jak w innych typach międzybłoniaka, w utkaniu nowotworowym udaje się znaleźć tzw. ciałka żelazowe (ang. ferruginous bodies), zwane niekiedy azbestowymi, będące włóknami azbestu otoczonymi złogami białek i żelaza pochodzącego z hemoglobiny [2]. W przeciwieństwie do większości nowotworów złośliwych, w międzybłoniakach nie określa się stopnia ich zróżnicowania (ang. grading – G), ponieważ atypia komórkowa jest na ogół niewielka i nie koreluje z bardzo agresywnym przebiegiem choroby [2]. W barwieniach immunohistochemicznych komórki międzybłoniaka desmoplastycznego często wykazują ekspresję cytokeratyn, czasem również kalretyniny i podoplaniny (D2-40) [1, 4]. Mikroskop elektronowy w diagnostyce międzybłoniaka odgrywa obecnie znacznie mniejszą rolę niż przed laty, jednak w trudnych przypadkach stanowi pomocne narzędzie. Komórki międzybłoniaka wykazują często na swojej powierzchni obecność długich mikrokosmków, które mogą wchodzić w bezpośredni kontakt z włóknami kolagenu podścieliska, a pomiędzy sąsiadującymi komórkami nowotworowymi stwierdza się obecność wyjątkowo długich desmosomów [1].



Różnicowanie



Diagnostyka różnicowa, która w przypadku małych wycinków jest wyjątkowo trudna, obejmuje przede wszystkim włókniejące zapalenie opłucnej (ang. fibrous pleuritis). Występowanie obszarów o morfologii typowego mięsaka, ognisk martwicy, naciekania otaczających tkanek lub przerzutów przemawia za rozpoznaniem międzybłoniaka [2, 4, 5]. W ocenie naciekania pomaga wykrycie cytokeratyno-dodatnich wrzecionowatych komórek w obrębie tkanki tłuszczowej, mięśni szkieletowych lub miąższu płuca. Obecność tych komórek wyłącznie w podścielisku opłucnej nie jest potwierdzeniem złośliwego charakteru rozrostu, ponieważ pobudzone fibroblasty odczynowo zmienionej opłucnej również wykazują ekspresję cytokeratyn [1, 2, 4]. Płytki opłucnowe (ang. pleural plaques), które, podobnie jak międzybłoniak, powstają w wyniku narażenia na azbest, zwykle są wieloogniskowe i obustronne. Utkanie płytek jest niemal bezkomórkowe, a włókna kolagenowe przeplatają się, tworząc dość charakterystyczny wzór plecionki [1]. Guz włóknisty opłucnej (ang. solitary fibrous tumour), guz desmoidalny (ang. desmoid tumour) i wapniejący (ang. calcifying tumour) to rozrosty nienabłonkowe, w których nie występuje ekspresja cytokeratyn. Guz włóknisty wykazuje dodatkowo rozlaną reakcję z przeciwciałami przeciwko CD34, Bcl-2 i CD99 [2, 4]. Komórki mięsaka maziówkowego (ang. synovial sarcoma) mogą wykazywać słabą ekspresję cytokeratyn oraz kalretyniny, podobnie jak komórki międzybłoniaka, ale, w przeciwieństwie do nich, reagują również z przeciwciałem przeciwko Bcl-2 i w badaniu genetycznym wykazują charakterystyczną translokację (X;18) [3, 4]. Różnicowanie z rakiem pleomorficznym płuca (ang. pleomorphic lung carcinoma) opiera się w dużym stopniu na obrazie radiologicznym określającym lokalizację nowotworu – stwierdzenie pogrubienia opłucnej przemawia bardziej za międzybłoniakiem, natomiast obecność guza w płucu – za rakiem pleomorficznym [4]. Istotna jest również informacja kliniczna dotycząca narażenia na azbest. Diagnostyka immunohistochemiczna zarówno w międzybłoniaku desmoplastycznym, jak i raku pleomorficznym ma ograniczoną przydatność – oba nowotwory często wykazują obecność wyłącznie cytokeratyn i wimentyny [4, 7]. W różnicowaniu szczególnie trudnych przypadków przydatne jest badanie przy użyciu mikroskopu elektronowego [1], dostępne jednak jedynie w pojedynczych pracowniach.



Leczenie



Sposób leczenia międzybłoniaka nie zależy od typu histologicznego. Wykonuje się zabieg chirurgiczny, który polega zwykle na pleurektomii (usunięcie opłucnej ściennej) z dekortykacją (usunięcie opłucnej płucnej), rzadziej na zewnątrzopłucnowej pneumonektomii (usunięcie płuca, opłucnej ściennej, osierdzia i połowy przepony w jednym bloku). Zabieg może być wsparty następczą chemioterapią i/lub radioterapią. Leczenie paliatywne obejmuje obliterację jamy opłucnowej (pleurodezę) przy użyciu talku, co ogranicza tworzenie się wysięku i zmniejsza uczucie duszności albo radioterapię, która łagodzi ból związany z naciekaniem struktur ściany klatki piersiowej [8].



Rokowanie



Rokowanie w rozlanej postaci międzybłoniaka jest złe, szczególnie w typie desmoplastycznym, w którym czas przeżycia wynosi ok. 6 miesięcy [2–4]. Postacie zlokalizowane międzybłoniaka również mogą dawać wznowy i przerzuty, jednak rosną wolniej i rokują nieco lepiej niż postacie rozlane [2, 5].

Guz włóknisty

Guz włóknisty (ang. solitary fibrous tumour – SFT) to nowotwór zwykle o przebiegu łagodnym, wywodzący się najprawdopodobniej z fibroblastów podścieliska opłucnej [1–4, 9]. W piśmiennictwie anglojęzycznym występuje pod nazwą solitary fibrous tumour lub, rzadziej, localized fibrous tumour. Wcześniejsze określenia typu benign mesothelioma (międzybłoniak łagodny) lub localized fibrous mesothelioma (zlokalizowany międzybłoniak włóknisty) zarzucono, ponieważ udowodniono, że nowotwór ten nie wywodzi się z komórek międzybłonka [2, 4]. Postać o złośliwym przebiegu, która występuje dużo rzadziej, jest określana mianem złośliwego guza włóknistego (ang. malignant solitary fibrous tumour). Klasyfikacja WHO z 2004 r. nie wyodrębnia tej postaci jako oddzielnej jednostki chorobowej [2–4].

Etiologia i patogeneza



Etiologia i patogeneza guza włóknistego nie jest znana. Zaobserwowano, że komórki guza miewają zdolność wytwarzania wielu czynników wzrostu, np. insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 2 (ang. insulin-like growth factor 2 – IGF-2), płytkopochodnego czynnika wzrostu  i  (ang. platelet-derived growth factor – PDGF) lub czynnika wzrostu dla hepatocytów. W nowotworach tych stwierdza się jednocześnie aktywację szlaków związanych z receptorem dla insuliny, dlatego też wzrost guza może być konsekwencją stymulacji autokrynnej [1].



Epidemiologia



Guzy włókniste występują rzadko, rozwijają się u pacjentów obu płci, w każdym wieku, najczęściej ok. 50. roku życia. Opisane zostały niemal w każdej lokalizacji – mogą rozrastać się nie tylko w opłucnej, lecz także w tkance podskórnej, w głębokich tkankach miękkich kończyn lub głowy i szyi oraz w podścielisku różnych narządów [9–11].



Objawy kliniczne



U znacznej części pacjentów choroba przebiega bezobjawowo, u innych pojawiają się objawy w postaci kaszlu, duszności lub bólu w klatce piersiowej. Może rozwinąć się osteoartropatia przerostowa. Charakterystycznym, choć rzadkim, objawem, który występuje u kilku procent chorych, są napady hipoglikemii wywołane przez IGF produkowany przez komórki guza [1–4, 9, 11]. W badaniu przedmiotowym zwykle nie stwierdza się odchyleń. Duże guzy uciskające płuco powodują ściszenie szmeru oddechowego oraz stłumienie odgłosu opukowego. U chorych z osteoartropatią przerostową stwierdza się występowanie palców pałeczkowatych.



Badania obrazowe



Badania obrazowe ujawniają obecność zwykle dobrze ograniczonego, czasem policyklicznego guza, różnej wielkości, o nierównomiernym wysyceniu, przylegającego do powierzchni płuca, zlokalizowanego w szczelinach międzypłatowych lub przy ścianie klatki piersiowej. Część rozrasta się wewnątrzpłucnie [2, 11]. Około 2/3 guzów w badaniu tomograficznym ulega wzmocnieniu po podaniu środka cieniującego (ryc. 2.) [11]. Duże guzy wymagają dokładniejszej oceny w rezonansie magnetycznym ze względu na ryzyko naciekania (ryc. 3.). W badaniu rezonansowym wykazują heterogenną intensywność sygnału w obrazach T1-zależnych oraz wzmocnienie po podaniu gadoliny. Charakterystyka nowotworu w PET nie jest jeszcze zbyt dobrze poznana, nieliczne doniesienia wskazują, że guzy włókniste nie wykazują podwyższonego metabolizmu komórkowego (SUV < 2,5) [6, 11, 12].



Obraz makroskopowy



Makroskopowo są zwykle dobrze ograniczone, o gładkiej powierzchni zewnętrznej. Czasem stwierdza się naciekanie sąsiednich narządów, co świadczy o złośliwym charakterze nowotworu [3]. W zdecydowanej większości przypadków guzy włókniste są zrośnięte z opłucną płucną i uszypułowane, rzadziej mają postać przysadzistego guza wywodzącego się z opłucnej ściany klatki piersiowej lub śródpiersia. Czasami rozrastają się wewnątrzpłucnie, lecz wtedy również zachowują kontakt z opłucną [1–4, 11]. Rzadko występują wieloogniskowo. Na przekroju nowotwory najczęściej są lite, o drobnowłókienkowej strukturze tworzącej zawirowania, niekiedy zrazowate. W większych guzach można znaleźć obszary wylewów krwi i martwicy, co zwiększa ryzyko rozrostu złośliwego i wymaga pobrania większej liczby wycinków celem dokładnej oceny mikroskopowej [1–4, 11].



Obraz mikroskopowy



W obrazie mikroskopowym guzy włókniste są zbudowane z wydłużonych, wrzecionowatych lub owalnych komórek o gęstej chromatynie jądrowej, tworzących przeplatające się pasma lub układy wirowate. Utkanie nowotworu często jest heterogenne i zawiera obszary bogato- i ubogokomórkowe oraz charakterystyczne, szerokie, rozgałęziające się naczynia krwionośne widywane w nowotworach typu haemangiopericytoma. Podścielisko jest w różnym stopniu zwłókniałe lub zeszkliwiałe, niekiedy z cechami zwyrodnienia śluzakowatego, torbielami, ogniskami metaplazji kostnej lub elementami dojrzałej tkanki tłuszczowej [1–4, 9, 11]. Nowotwór, mimo dobrego ograniczenia, nie jest otorebkowany i na obrzeżach guza można zauważyć wpuklenia nienowotworowego międzybłonka lub nabłonka pęcherzyków [1], co może być mylnie zinterpretowane jako naciekanie. Zgodnie z kryteriami klasyfikacji WHO z 2004 r. o złośliwym charakterze nowotworu świadczy obecność obszarów o szczególnie dużej komórkowości, martwica, podwyższona aktywność mitotyczna komórek (> 4 figur podziału/10 pól widzenia w dużym powiększeniu) oraz naciekający charakter wzrostu [2]. Duże wymiary guza (średnica przekraczająca 10 cm) zwiększają ryzyko rozpoznania nowotworu złośliwego [4]. Immunofenotyp komórek guza włóknistego charakteryzuje się rozlaną reakcją cytoplazmatyczną z przeciwciałami przeciwko wimentynie, CD34, CD99 i Bcl-2. Czasem obserwowano ogniskową ekspresję SMA, desminy, EMA lub S-100 [1–4, 9, 11].

Do oceny stopnia zaawansowania guzów włóknistych niektórzy autorzy stosują skalę zaproponowaną przez de Perrot w 2002 r. (tab. I), o której klasyfikacja WHO guzów płuc i opłucnej z 2004 r. jednak nie wspomina.



Różnicowanie



Ustalenie prawidłowego rozpoznania z małego fragmentu tkankowego pobranego w czasie wideotorakoskopii lub nakłucia przez ścianę klatki piersiowej może być dużym wyzwaniem. Jeśli guz wykazuje związek ze ścianą klatki piersiowej, zwłaszcza w śródpiersiu tylnym, wymaga różnicowania z nowotworami pochodzenia nerwowego (ang. schwannoma, neurofibroma). Guzy zlokalizowane w okolicy przełyku należy różnicować z mięśniakami gładkokomórkowymi (ang. leiomyoma) lub guzami stromalnymi. Podstawą rozpoznania są reakcje immunohistochemiczne: guzy nerwowe i mięśniowe nie wykazują ekspresji CD34, lecz odpowiednio S-100 lub aktyny mięśni gładkich. Guzy stromalne (ang. stromal tumour) przewodu pokarmowego charakteryzuje ekspresja CD117 niestwierdzana w guzach włóknistych. Niezbędna jest również informacja kliniczna i radiologiczna o charakterze rozrostu. Obraz źle ograniczonej zmiany, rozlegle naciekającej tkanki przemawia przeciwko guzowi włóknistemu. W tych przypadkach słuszniejsze może być ukierunkowanie diagnostyki w stronę międzybłoniaka, mięsaka maziówkowego lub guza desmoidalnego. Komórki międzybłoniaka desmoplastycznego (ang. desmoplastic malignant mesothelioma) zwykle cechuje większa atypia i aktywność mitotyczna, brak reakcji z przeciwciałem przeciwko CD34 oraz, w części przypadków, obecność cytokeratyn i markerów mezotelialnych [2–4]. Komórki mięsaka maziówkowego (ang. synovial sarcoma) wykazują wprawdzie ekspresję CD99 oraz Bcl-2, podobnie jak komórki guza włóknistego, ale nie posiadają antygenu powierzchniowego CD34, za to reagują dodatkowo z przeciwciałami przeciwko cytokeratynom i EMA. Dodatkowo w badaniu genetycznym, wykonywanym w ośrodkach referencyjnych, w komórkach mięsaka maziówkowego wykrywa się obecność translokacji (X;18). Duży problem diagnostyczny stanowi różnicowanie z guzem desmoidalnym (ang. desmoid tumour) – stwierdzenie w obrazie mikroskopowym zmiany o cechach cytologicznych niezłośliwego guza włóknistego, tj. bez martwicy i figur podziału mitotycznego, którym towarzyszy agresywny, rozlegle naciekający charakter wzrostu oraz brak ekspresji CD34 i Bcl-2 przemawia bardziej za guzem desmoidalnym niż włóknistym. W utkaniu zwłókniałej pozapalnie opłucnej (ang. fibrous pleuritis) często obecny jest różnie nasilony naciek zapalny, zaś ekspresję CD34 wykazują wyłącznie śródbłonki naczyń.

Jednoznaczne rozpoznanie guza włóknistego z małego wycinka bez danych klinicznych dotyczących lokalizacji guza, obrazu radiologicznego oraz bez wykonania reakcji immunohistochemicznych nie jest możliwe. Określenie stopnia złośliwości nowotworu wymaga zwykle przebadania całej zmiany w materiale pooperacyjnym.



Leczenie



Leczenie guzów włóknistych polega na resekcji guza wraz z szypułą, resekcji brzeżnej płuca, segmentektomii lub lobektomii. W przypadkach zoperowanych nieradykalnie stosuje się następczą radioterapię. Zaawansowane postacie złośliwe wymagają chemioterapii [11, 14].



Rokowanie



Rokowanie w guzach włóknistych jest zwykle bardzo dobre. Radykalny zabieg chirurgiczny skutkuje wyleczeniem w większości przypadków, w pozostałych 10–15% następuje wznowa lub przerzuty [9, 14]. Czynnikami zwiększającymi ryzyko wznowy są mikroskopowe cechy złośliwości nowotworu, duże wymiary guza i naciekający charakter wzrostu, jednak w części przypadków nawrót choroby następuje mimo doszczętności zabiegu chirurgicznego i braku wymienionych czynników ryzyka [9, 14]. Z tego powodu każdy guz włóknisty powinien być traktowany jako potencjalnie złośliwy.

Guz desmoidalny

Guz desmoidalny (ang. desmoid tumour, aggressive fibromatosis, musculoaponeurotic fibromatosis) jest bardzo rzadką zmianą o naciekającym charakterze wzrostu, wywodzącą się z fibroblastów i rozrastającą się najczęściej w okolicy powięzi [1, 9, 15]. Jest szczególną postacią fibromatozy. Dotyczy zwykle ściany jamy brzusznej lub klatki piersiowej, ale może pojawiać się w różnych lokalizacjach, również w obrębie opłucnej ściennej lub płucnej [1, 9].



Patogeneza



W patogenezie choroby biorą udział czynniki genetyczne, hormonalne i fizyczne. Wykazano zależność między powstawaniem guza desmoidalnego a mutacją w genie APC (polipowatości gruczolakowatej jelita grubego, ang. adenomatous polyposis coli). Jeśli mutacja dotyczy komórek rozrodczych, rozwija się dziedziczna postać guza współistniejąca z polipowatością rodzinną jelita grubego, czyli tzw. zespół Gardnera. Mutacja w komórkach somatycznych skutkuje rozwojem postaci sporadycznej [9, 15, 16]. Guzy desmoidalne wykazują estrogenozależność. Rozwijają się zwykle u kobiet w wieku rozrodczym, zwłaszcza w czasie ciąży lub tuż po niej. Zaobserwowano przypadki regresji guza po menopauzie lub po leczeniu tamoksyfenem [9, 15–17]. Czynnikiem fizycznym sprzyjającym jego rozwojowi jest uraz lub przebyta operacja [9, 16].



Objawy kliniczne



Guzy zlokalizowane w tkankach ściany klatki piersiowej ujawniają się jako wyczuwalna deformacja powłok lub prowadzą do unieruchomienia stawów, najczęściej barkowego [18]. Guzy opłucnej długo nie dają żadnych objawów i są wykrywane przypadkowo. Większe zmiany mogą objawiać się zaburzeniami połykania, dusznością, kaszlem, bólami w klatce piersiowej [15, 16].



Badania obrazowe



W tomografii komputerowej po podaniu środka cieniującego guzy desmoidalne wykazują podobny charakter wzmocnienia jak mięśnie szkieletowe i nie odróżniają się w istotny sposób od otaczających tkanek miękkich (ryc. 4.). Lepszej oceny guza można dokonać przy użyciu rezonansu magnetycznego, ale żadna z tych technik obrazowych nie pozwala na precyzyjne określenie granic nacieku [17]. Jeszcze trudniejsze jest różnicowanie, zarówno radiologiczne jak i makroskopowe, między wznową guza desmoidalnego a blizną po poprzedniej operacji. W takiej sytuacji, zdaniem niektórych autorów, może być pomocna pozytonowa tomografia emisyjna (PET) szczególnie w zestawieniu z rezonansem magnetycznym, która pozwala odróżnić metabolicznie aktywne utkanie guza od zwłókniałej, nieaktywnej blizny [19].



Obraz makroskopowy



Guz desmoidalny opłucnej często ma postać litego guza opłucnej ściennej lub płucnej, czasem uszypułowanego, który makroskopowo wydaje się dobrze ograniczony. Na przekroju jasnobeżowy, o włóknistej strukturze, przypomina bliznę [9, 15].



Obraz mikroskopowy



Mikroskopowo naciek nieprawidłowych komórek znacznie przekracza makroskopowe granice. Guz zbudowany jest z przeplatających się pasm wrzecionowatych, jednakowych komórek z jasnymi jądrami komórkowymi zawierającymi od 1 do 3 niewielkich jąderek. Aktywność mitotyczna komórek jest różna, zwykle niska. Zdarzają się jednak guzy z zaznaczonym pleomorfizmem komórkowym i zwiększoną liczbą figur podziału, co może znacznie utrudnić rozpoznanie [17]. Podścielisko guza desmoidalnego jest bogate, zwłókniałe, niekiedy zawiera pogrubiałe włókna kolagenowe podobne do widywanych w keloidzie, obszary szkliwienia lub zwyrodnienia śluzakowatego [1, 9, 15]. W utkaniu widuje się nieliczne naczynia krwionośne, zwykle brak jest wylewów krwi i martwicy [17]. Immunohistochemicznie komórki guza desmoidalnego wykazują różnicowanie typowe dla fibroblastów, a niekiedy miofibroblastów. Stwierdza się silną ekspresję wimentyny, czasem aktyny mięśni gładkich (SMA), rzadko desminy lub białka S–100 [9]. Około 80% guzów w wyniku mutacji w obrębie genu APC wykazuje jądrową ekspresję -kateniny [1]. W części przypadków można stwierdzić obecność receptorów estrogenowych i progesteronowych, ale niektórzy autorzy zaobserwowali ekspresję wyłącznie receptorów estrogenowych typu beta [15, 16].



Różnicowanie



Guz desmoidalny opłucnej wymaga różnicowania przede wszystkim z guzem włóknistym (ang. solitary fibrous tumour). Brak rozlanej ekspresji CD34, typowej dla guzów włóknistych oraz wyraźnie naciekający charakter wzrostu przemawiają za guzem desmoidalnym. Do oceny charakteru wzrostu potrzebne są wycinki z obrzeża zmiany – mały materiał pobrany w czasie wideotorakoskopii może być niewystarczający. Dodatkowo należy pamiętać, że ekspresja -kateniny, charakterystyczna dla guzów desmoidalnych, może występować w ok. 20% guzów włóknistych [1]. Od włókniakomięsaków (ang. fibrosarcoma) lub desmoplastycznej postaci międzybłoniaka guzy desmoidalne odróżniają się mniejszą atypią, niższą aktywnością mitotyczną oraz dodatnią reakcją z przeciwciałem przeciwko -kateninie [1, 9]. Mięsak maziówkowy (ang. synovial sarcoma) wykazuje wprawdzie ekspresję -kateniny, ale dodatkowo również cytokeratyn i EMA, jest bogatokomórkowy, nie ma zwłókniałego podścieliska, a komórki charakteryzuje duża aktywność mitotyczna i translokacja (X;18) określana w badaniu genetycznym [9]. Dodatnia reakcja z -kateniną w guzach desmoidalnych ułatwia także różnicowanie ze zwłókniałą pozapalnie opłucną (ang. fibrous pleuritis).



Leczenie



Leczeniem z wyboru jest rozległy zabieg chirurgiczny. Zaleca się zachowanie 2–4-centymetrowego marginesu, negatywnego w ocenie makroskopowej operującego chirurga [17–19]. Celem zabiegu jest doszczętne usunięcie zmiany, w czym może pomóc mikroskopowa ocena najbardziej wątpliwych marginesów w trybie badania śródoperacyjnego [16]. Niedoszczętna resekcja powoduje nawrót choroby, dlatego w takich przypadkach wskazane jest leczenie adiuwantowe, które obejmuje radioterapię, rzadziej chemioterapię i – ostatnio – hormonoterapię antyestrogenową (tamoksyfen) [17–19]. Skuteczność tych metod jest różnie oceniana w piśmiennictwie, z wyjątkiem leczenia hormonalnego, które budzi duże nadzieje, jednak wymaga ustalenia dokładniejszych schematów [16, 17].



Rokowanie



Rokowanie w guzach desmoidalnych jest poważne. Rozrosty te nie dają wprawdzie przerzutów [1, 9], ale wznowy miejscowe opisywane są w od 30% do ponad 60% przypadków, co zależne jest od doszczętności resekcji [16, 18]. Nawroty odnotowuje się również w blisko 20% przypadków, w których w obrazie mikroskopowym nie stwierdzono obecności komórek guza w marginesach chirurgicznych [18]. Doszczętna resekcja guza wtórnego jest znacznie trudniejsza niż pierwszy zabieg, ze względu na obecność łącznotkankowych blizn trudnych do odróżnienia od tkanek chorobowych [17–19]. W klasyfikacjach histopatologicznych guzy desmoidalne nie są nazywane nowotworami, chociaż ze względu na przebieg kliniczny i charakter wzrostu słuszniejsza wydaje się propozycja przeklasyfikowania ich do grupy wysokozróżnicowanych mięsaków [17].

Guz wapniejący opłucnej

Guz wapniejący (ang. calcifying tumour), w piśmiennictwie anglojęzycznym zwany dawniej calcifying fibrous pseudotumour, to zmiana łagodna pojawiająca się najczęściej w tkance podskórnej lub tkankach miękkich kończyn albo tułowia, ale opisywana również w krezce i otrzewnej, w opłucnej, śródpiersiu i innych lokalizacjach [2, 9].



Patogeneza



Patogeneza choroby nie jest znana. Zdaniem części autorów guz wapniejący stanowi zejściowe stadium zapalnego guza miofibroblastycznego (ang. inflammatory myofibroblastic tumour). Zaobserwowano współistnienie guzów zapalnych i wapniejących oraz form pośrednich, co zinterpretowano jako różne postacie morfologiczne tej samej choroby [20, 21]. Inni autorzy, porównując morfologię oraz immunofenotyp guzów zapalnych i wapniejących w swoim materiale, wykazali istotne różnice między obiema jednostkami. Komórki guza zapalnego wykazywały ekspresję aktyny mięśni gładkich (SMA), niekiedy CD34 oraz jedynie ogniskowo, czynnika XIIIa, a guzy wapniejące charakteryzowała rozlana reakcja z czynnikiem XIIIa, brak antygenów gładkomięśniowych (SMA i MSA) oraz CD34 [22]. Ponadto w części guzów zapalnych można stwierdzić ekspresję kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK-1), która nie występuje w guzach wapniejących [9]. W ostatnich latach pojawiają się doniesienia, że wśród komórek zapalnych, będących istotnym komponentem guza wapniejącego, znaczny odsetek stanowią plazmocyty IgG4+, ale zbyt mała liczba przebadanych przypadków nie pozwala jeszcze ustalić, czy guzy te stanowią wariant morfologiczny choroby zależnej od IgG4 (ang. IgG4-related sclerosing disease) [23].



Epidemiologia i objawy kliniczne



Zmiany tego typu występują bardzo rzadko i dotyczą głównie dzieci lub młodych dorosłych obu płci [2]. Rosną powoli, zwykle są pojedyncze, chociaż mogą występować wieloogniskowo i czasami są bardzo liczne [24–26]. Niekiedy powodują dolegliwości bólowe [25], ale często są wykrywane przypadkowo [24, 26].



Badania obrazowe



Tomografia komputerowa ujawnia obecność dobrze ograniczonego guza lub guzów związanych z opłucną, czasem z obecnością zwapnień, węzły chłonne wnęk i śródpiersia pozostają niepowiększone, w opłucnej nie stwierdza się płynu (ryc. 5.) [2, 24].



Obraz makroskopowy



Makroskopowo zmiana jest dobrze ograniczona, ale nieotorebkowana, na przekroju lita, biaława o raczej homogennej strukturze. Guz może być przysadzisty lub uszypułowany. Najczęściej jest związany z opłucną płucną i wtedy uciska miąższ płuca, ale go nie nacieka, rzadziej rozrasta się z opłucnej ściennej [2, 26].



Obraz mikroskopowy



W obrazie mikroskopowym dominują rozległe obszary ubogokomórkowej, zeszkliwiałej tkanki łącznej zawierającej zwapnienia oraz odczynowe nacieki limfoidalne. Zwapnienia typowo mają postać kulistych struktur różnej wielkości o koncentrycznym układzie i przypominają ciałka piaszczakowate, czasem są mniej regularne i odpowiadają ogniskom wapnienia dystroficznego. Towarzyszący naciek zapalny złożony jest głównie z limfocytów i komórek plazmatycznych, tworzy skupienia, w których niekiedy formują się grudki chłonne [1, 2, 9]. W reakcjach immunohistochemicznych wrzecionowate komórki tkanki łącznej, stanowiące zasadniczy komponent guza wapniejącego, wykazują ekspresję wimentyny, która jest białkiem cytoszkieletu wszystkich komórek nienabłonkowych, a więc jest markerem bardzo niespecyficznym. Ponadto w komórkach tej zmiany można stwierdzić obecność antygenu powierzchniowego CD68 oraz czynnika XIIIa [2]. Niektórzy autorzy donoszą o wykryciu ekspresji antygenu CD34 w pojedynczych przypadkach [2, 27].



Różnicowanie



Ustalenie rozpoznania z małego materiału, który nie zawiera wszystkich typowych elementów obrazu mikroskopowego, może stanowić duży problem. W różnicowaniu trzeba uwzględnić m.in. guz włóknisty, guz amyloidowy, płytki opłucnowe, desmoplastyczną postać międzybłoniaka. Guz włóknisty (ang. solitary fibrous tumour) cechuje się obecnością rozlanej ekspresji antygenu CD34, ale w pojedynczych przypadkach opisano, że guzy wapniejące mogą ujawniać podobny immunofenotyp [2, 27]. W guzie amyloidowym (ang. amyloidoma) stwierdza się reakcję barwną z czerwienią kongo oraz charakterystyczne, dwójłomne, pomarańczowo-zielone świecenie w świetle spolaryzowanym – podścielisko guza wapniejącego nie zawiera amyloidu tylko włókna kolagenowe, które nie wybarwiają się czerwienią kongo, a w mikroskopie polaryzacyjnym świecą na blady, jasnoróżowy kolor [1, 2]. Płytki opłucnowe (ang. pleural plaques), w przeciwieństwie do guza wapniejącego, częściej zlokalizowane są na opłucnej ściennej, w obrazie mikroskopowym utworzone są z pęczków włókien kolagenowych tworzących plecionkę [1]. Utkanie międzybłoniaka desmoplastycznego (ang. desmoplastic malignant mesothelioma) zwykle jest bardziej komórkowe niż guza wapniejącego, może mieć ogniska martwicy, nacieka miąższ płuca, tkankę tłuszczową lub mięśnie szkieletowe, a komórki często wykazują ekspresję cytokeratyn [2]. Odróżnienie w drobnym materiale guza wapniejącego od zwłókniałej pozapalnie opłucnej (ang. fibrous pleuritis) lub ziarniniaka szkliwiejącego płuca (ang. hyalinizing granuloma) jest niemożliwe, gdy w materiale obecne jest wyłącznie zeszkliwiałe podścielisko zawierające rozproszone komórki o immunofenotypie fibroblastów.



Leczenie i rokowanie



Leczenie polega na resekcji guza. Zmiana jest łagodna, ale usunięta nieradykalnie może nawracać [2, 9]. Niektórzy w trudniejszych przypadkach decydują się na odstąpienie od zabiegu i zalecają obserwację [26]. Rokowanie jest bardzo dobre.

Podsumowanie

Różnicowanie najważniejszych pierwotnych rozrostów wrzecionowatokomórkowych opłucnej podsumowano w tabeli II. Nie wyczerpuje ona całego kręgu różnicowego, który zwykle musi uwzględniać również zmiany przerzutowe – wrzecionowatokomórkowe mięsaki oraz raki sarkomatyczne. Wspólną cechą wymienionych zmian jest obraz mikroskopowy, który w małym wycinku może ograniczać się do zwłókniałego podścieliska zawierającego różną liczbę wrzecionowatych komórek (ryc. 6.). Ostateczne rozpoznanie ustala się na podstawie badania mikroskopowego wspartego reakcjami immunohistochemicznymi, jednak w diagnostyce różnicowej bardzo dużą rolę odgrywają badania obrazowe – tomografia komputerowa i/lub rezonans magnetyczny, w których ocenia się liczbę i lokalizację zmian względem płuca i opłucnych, ich strukturę, charakter wzrostu (ograniczony lub naciekający) oraz obecność wysięku w jamie opłucnowej. Brak dokładnych informacji klinicznych dotyczących czynników ryzyka, objawów chorobowych, stanu ogólnego pacjenta oraz obrazu radiologicznego, a także brak możliwości wykonania reakcji immunohistochemicznych (tab. III), może skutkować nieprawidłowym rozpoznaniem. Biorąc pod uwagę skrajnie różne rokowanie w opisanych zmianach oraz różnice w podejściu terapeutycznym, taka omyłka ma dla pacjenta kolosalne znaczenie.

Piśmiennictwo

1. Corrin B, Nicholson AG. Pathology of the lungs, 3rd ed. Elsevier, 2011.

2. Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink HK, Harris CC. WHO Classification of tumours. Pathology and genetics. Tumours of the lung, pleura, thymus and heart. IARC Press, Lyon 2004.

3. Suster S, Moran CA. Diagnostic pathology: Thoracic. Lippincott Williams & Wilkins / Amirsys, New York 2012.

4. Travis WD. Sarcomatoid neoplasms of the lung and pleura. Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 1645-1651.

5. Szczepulska-Wójcik E, Langfort R. Międzybłoniak złośliwy opłucnej – klasyfikacja histopatologiczna, stopnień zaawansowania i diagnostyka mikroskopowa. Pneumonol Alergol Pol 2005; 73: 285-291.

6. Kramer H, Pieterman RM, Slebos DJ, Timens W, Vaalburg W, Koeter GH, Groen HJ. PET for the evaluation of pleural thickening observed on CT. J Nucl Med 2004; 45: 995-998.

7. Szczepulska-Wójcik E, Langfort R, Roszkowski-Śliż K. Ocena przydatności reakcji immunohistochemicznych w różnicowaniu międzybłoniaka złośli­we­go opłucnej z rakami niedrobnokomórkowymi naciekającymi opłucną i od-czynowym rozrostem międzybłonka. Pneumonol Alergol Polm 2007; 75: 57-69.

8. Krzakowski M. Postępy w leczeniu złośliwego międzybłoniaka opłucnej. Onkol Prakt Klin 2005; 1: 132-140.

9. Fletcher C, Unni KK, Mertens F. WHO Classification of tumours. Pathology and genetics of soft tissue and bone. IARC Press, Lyon 2002.

10. Chan JKC. Solitary fibrous tumour – everywhere, and a diagnosis in vogue. Histopathology 1997; 31: 568-576.

11. Robinson LA. Solitary fibrous tumour of the pleura. Cancer Control 2006; 13: 264-269.

12. Cortes J, Rodriguez J, Garcia-Velloso MJ, Rodriguez-Espiteri N, Boan JF, Castellano JM, Torre W. [(18)F]-FDG PET and localized fibrous mesothelioma. Lung 2003; 181: 49-54.

13. de Perrot M, Fischer S, Bründler MA, Sekine Y, Keshavjee S. Solitary fibrous tumours of the pleura. Ann Thorac Surg 2002; 74: 285-293.

14. Harrison-Phipps KM, Nichols FC, Schleck CD, Deschamps C, Cassivi SD, Schipper PH, Allen MS, Wigle DA, Pairolero PC. Solitary fibrous tumours of the pleura: Results of surgical treatment and long-term prognosis. J Thorac Cardiovasc Surg 2009; 138: 19-25.

15. Varghese TK Jr, Gupta R, Yeldandi AV, Sundaresan SR. Desmoid tumour of the chest wall with pleural involvement. Ann Thorac Surg 2003; 76: 937-939.

16. Mátrai Z, Tóth L, Szentirmay Z, Vámos FR, Klepetko W, Vadász P, Kenessey I, Kásler M. Sporadic desmoid tumours of the chest: long-term follow-up of 28 multimodally treated patients. Eur J Cardiothorac Surg 2011; 40: 1170-1176.

17. Shields CJ, Winter DC, Kirwan WO, Redmond HP. Desmoid tumours. EJSO 2001; 27: 701-706.

18. Abbas AE, Deschamps C, Cassivi SD, Nichols FC 3rd, Allen MS, Schleck CD, Pairolero PC. Chest-wall desmoid tumours: results of surgical intervention. Ann Thorac Surg 2004; 78: 1219-1223.

19. Infanger M, Meyer VE, Jaeck W, Steinert H, von Schulthess G. Positron-emission-tomography (PET) with 18-fiuoro- deoxy-D-glucose (FDP) for staging desmoid tumours (MRI/PET image fusion). J Hand Surg 1997; 22 Suppl 1: 48.

20. Van Dorpe J, Ectors N, Geboes K, D’Hoore A, Sciot R. Is calcifying fibrous pseudotumour a late sclerosing stage of inflammatory myofibroblastic tumour? Am J Surg Pathol 1999; 23: 329-335.

21. Azam M, Husen YA, Pervez S. Calcifying fibrous pseudotumour in association with hyaline vascular type Castlemanʼs disease. Indian J Pathol Microbiol 2009; 52: 527-529.

22. Hill KA, Gonzalez-Crussi F, Chou PM. Calcifying fibrous pseudotumour versus inflammatory myofibroblastic tumour: a histological and immunohistochemi­cal comparison. Mod Pathol 2001; 14: 784-790.

23. Kuo TT, Chen TC, Lee LY. Sclerosing angiomatoid nodular transformation of the spleen (SANT): clinicopathological study of 10 cases with or without abdominal disseminated calcifying fibrous tumours, and the presence of

a significant number of IgG4+ plasma cells. Pathol Int 2009; 59: 844-850.

24. Jiang K, Nie J, Wang J, Li J. Multiple calcifying fibrous pseudotumour of the bilateral pleura. Jpn J Clin Oncol 2011; 41: 130-133.

25. Chen KTK. Familial peritoneal multifocal calcifying fibrous tumour. Am J Clin Pathol 2003; 119: 811-815.

26. Shibata K, Yuki D, Sakata K. Multiple calcifying fibrous pseudotumours disseminated in the pleura. Ann Thorac Surg 2008; 85: e3-5.

27. Jang KS, Oh YH, Han HX, Chon SH, Chung WS, Park CK, Paik SS. Calcifying fibrous pseudotumour of the pleura. Ann Thorac Surg 2004; 78(6): e87-e88.

28. Bishop PW. An immunohistochemical vademecum. www.e-immunohisto­che­mistry.info, 2010.