Thalidomide monotherapy or in combination with dexamethasone in patients with refractory multiple myeloma

Postęp w leczeniu szpiczaka mnogiego w ostatniej dekadzie dotyczył przede wszystkim wprowadzenia wysoko dozowanej chemioterapii z podaniem autologicznych komórek progenitorowych krwi obwodowej. Ta metoda postępowania zwiększyła częstość uzyskiwanych całkowitych remisji do ok. 25 proc., ale nadal 5-letnie przeżycie chorych poddanych chemioterapii nie przekracza 50 proc., a możliwości leczenia wznowy lub opornej postaci choroby są bardzo ograniczone [1, 2].

W aktywnym szpiczaku mnogim, podobnie jak w innych nowotworach, stwierdza się zwiększoną angiogenezę [3] oraz wzrost stężenia cytokin odpowiedzialnych za waskularyzację (zasadowy fibroblastyczny czynnik wzrostu – basic fibroblast growth factor – bFGF, naczyniopochodny śródbłonkowy czynnik wzrostu – vascular endothelial growth factor – VEGF, transformujący czynnik wzrostu β – transforming growth factor β – TGFβ oraz czynnik martwicy guza – tumor necrosis factor – TNF) [4]. Za najważniejszy czynnik wzrostu dla komórek szpiczakowych uznana została IL6. Koncepcje nowych strategii postępowania, polegających na blokowaniu aktywności IL6 poprzez przeciwciała monoklonalne dla IL6 lub przeciwciała dla receptorów IL6, do tej pory nie znalazły szerszego zastosowania klinicznego w terapii szpiczaka. [5].



Znajomość procesów związanych z progresją szpiczaka skłoniła badaczy do podjęcia prób leczenia talidomidem. Wśród potencjalnych mechanizmów działania talidomidu wymienia się immunomodulacyjny wpływ na sekrecję cytokin (hamowanie IL6, TNF, IL1β, indukcja IL2, IFγ), hamowanie angiogenezy poprzez obniżenie VEGF, bFGF, zwiększenie ekspresji cząsteczek adhezyjnych na plazmocytach szpiczakowych oraz komórkach podścieliska, jak również zwiększenie liczby limfocytów CD8+ [5, 6].

Pierwsze doniesienie o skuteczności leczenia szpiczaka mnogiego talidomidem pochodzi z 1965 r., ale wtedy informacja ta nie została należycie doceniona [7]. Był to czas, kiedy talidomid prawie całkowicie został wycofany z użycia ze względu na silne działanie teratogenne, jakie powodował u płodów matek przyjmujących lek ze względu na jego działanie przeciwwymiotne i uspokajające.

W Polsce talidomid zaczął być stosowany od 1999 r. Ukazały już się pierwsze doniesienia potwierdzające skuteczność leku u chorych na szpiczaka mnogiego, opornych na konwencjonalną chemioterapię [8, 9, 10].

Celem pracy jest przedstawienie własnych doświadczeń stosowania talidomidu u chorych na szpiczaka mnogiego, u których inne, klasyczne metody postępowania zostały wyczerpane.


MATERIAŁ I METODY


Do leczenia talidomidem w Klinice Hematologii Akademii Medycznej w Gdańsku zostało zakwalifikowanych 32 chorych (14 kobiet, 18 mężczyzn) z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego, opornych na chemioterapię. Na stosowanie talidomidu w tej grupie chorych uzyskano zgodę Niezależnej Komisji Etyki Badań Naukowych, badania prowadzono zgodnie z programem STEPS (System for Thalidomide Educationand Prescibing Safety) [11]. Czas podawania leku wynosił średnio 14,5 tyg. (odchylenie standardowe 13,9) i wahał się od 2 do 60 tyg. Charakterystykę kliniczną chorych przedstawia tab. 1., natomiast rozkład chorych w poszczególnych grupach wiekowych ryc. 1.

Chorzy rozpoczynali leczenie po zapoznaniu ich z mechanizmem działania leku, ze skutkami ubocznymi terapii i po wyrażeniu pisemnej zgody. Leczenie rozpoczynano od dawki 200 mg wieczorem przez 7 dni, następnie dawkę zwiększano o 100 mg tygodniowo, dochodząc do 400 mg/d. W razie wystąpienia objawów ubocznych, źle tolerowanych przez chorego (zawroty głowy, senność), dawkę leku zmniejszano o 100 lub 200 mg/d. Pacjenci, którzy w okresie poprzedzającym terapię talidomidem byli leczeni wg schematu VAD lub Dex, dla wzmocnienia efektu działania talidomidu otrzymywali deksametazon 40 mg/d przez 4 dni w odstępach 4-tygodniowych (12 chorych).



Przed włączeniem do badania wszyscy chorzy byli poddani badaniu neurologicznemu. Kontrole neurologiczne powtarzane były co miesiąc. Podobnie u wszystkich chorych co 4 tyg. przeprowadzano kontrolę stanu klinicznego z pełnym panelem badań dodatkowych oraz punkcją szpiku kostnego.

Za kryterium odpowiedzi na leczenie przyjęto redukcję białka monoklonalnego o co najmniej 25 proc. w stosunku do stanu wyjściowego, za całkowitą regresję choroby przyjęto brak białka monoklonalnego w elektroforezie białek surowicy krwi, brak białka w moczu, normalizację obrazu szpiku i morfologii krwi obwodowej. Za progresję choroby przyjęto wzrost białka monoklonalnego w surowicy krwi lub w moczu o co najmniej 25 proc.



WYNIKI LECZENIA


U 16 chorych (50 proc.) poddanych terapii talidomidem stwierdzono dobrą odpowiedź na leczenie, w tym u 2 chorych (6 proc.) udało się uzyskać całkowitą remisję choroby. Efekt leczenia był lepszy u chorych, którzy równolegle z talidomidem otrzymywali deksametazon. W tej grupie dobrą odpowiedź na leczenie zanotowano u 7 pacjentów (58,3 proc.). Wśród tych, którzy otrzymywali tylko talidomid dobrą odpowiedź stwierdzono u 9 osób (45 proc.) (tab. 2.).

Korzystne efekty leczenia obserwowano najczęściej w ciągu pierwszych 4–12 tyg. podawania leku. Tak było u 14 z 16 chorych z dobrą odpowiedzią (87,5 proc.) (ryc. 2.).

Równolegle z obniżaniem poziomu białka monoklonalnego (ryc. 3.) dochodziło do zmniejszania się odsetka plazmocytów w szpiku (ryc. 4.), obniżania stężenia β-2-mikroglobuliny (ryc. 5.) oraz poprawy parametrów morfologii krwi obwodowej. Wzrost liczby krwinek białych i płytek poprzedzony był ich spadkiem pomiędzy 4. a 12. tyg. leczenia (ryc. 6.).

W tym czasie wykonywana ocena szpiku kostnego wykazała, poza redukcją plazmocytów, tendencję do hipoplazji ze zmniejszaniem komórkowości krwi szpikowej. Analiza badań biochemicznych wykazała obniżanie się poziomu kwasu moczowego oraz wzrost aktywności LDH w surowicy krwi (ryc. 7).

5 chorych zmarło z powodu progresji szpiczaka mnogiego, w tym 4 w ciągu pierwszych 2 mies. terapii, 1 chora zmarła po 18 tyg. Objawy uboczne występowały u 80 proc. leczonych. Skarżyli się oni na zaparcia, suchość skóry, zawroty głowy, nadmierną senność, drżenie rąk oraz objawy polineuropatii (tab. 3.). U 8 chorych, w tym u 6 z dobrą odpowiedzią, autorzy zmuszeni byli przerwać leczenie (średnio po 20 tyg.) ze względu na bardzo złą tolerancję leku.



DYSKUSJA


Doniesienia mówiące o stosowaniu talidomidu u chorych z oporną postacią lub wznową szpiczaka mnogiego zgodnie eksponują fakt, że jest to lek skuteczny u 30–50 proc. chorych. Opisuje się nawet całkowitą remisję, zazwyczaj jednak nie więcej jak u 5 proc. leczonych chorych [8, 9, 10, 12,13]. W prezentowanym przez autorów materiale dobrą odpowiedź na leczenie udało się uzyskać u 50 proc. chorych. Część chorych równolegle z talidomidem otrzymywała cyklicznie co 28 dni pulsy deksametazonowe. Deksametazon, jako jeden z najsilniejszych leków przeciwszpiczakowych działa poprzez hamowanie proliferacji i indukowanie apoptozy komórek szpiczakowych. Mechanizmy autokrynne blokują produkcję IL6 i hamują ekspresję receptora dla IL6 na komórkach szpiczakowych [14]. Deksametazon w przeciwieństwie do IL6 zatrzymuje komórki szpiczakowe w fazie G1, podczas gdy IL6 zwiększa liczbę komórek w fazie S cyklu komórkowego. Efekt ten jest zależny od dawki i wzrasta wraz ze wzrostem stężenia deksametazonu w hodowli. Przeciwne działanie deksametazonu i IL6 dotyczy również ekspresji białka p21 na komórkach szpiczakowych [15].



Wykazano również, że mechanizmy działania deksametazonu i talidomidu w efekcie sprowadzają się do neutralizowania IL6 – najważniejszej cytokiny promującej rozwój szpiczaka. Mechanizmy te są jednak niezależne, połączenie deksametazonu z talidomidem zwiększa ich efekt antyproliferacyjny, co było sugerowane w piśmiennictwie na podstawie badań doświadczalnych i obserwacji klinicznych [1, 16]. Tak więc jednoczesne stosowanie deksametazonu i talidomidu wydaje się być uzasadnione, a efekty badań autorów mogą to potwierdzać. Chorzy, którzy otrzymywali takie właśnie leczenie odpowiedzieli na nie w wyższym stopniu (58,3 proc. dobrych odpowiedzi) w porównaniu do chorych leczonych samym talidomidem (45 proc. dobrych odpowiedzi), jednakże różnica ta nie jest istotna statystycznie. Podkreślenia wymaga fakt, że wszyscy ci chorzy w okresie poprzedzającym włączenie talidomidu byli leczeni deksametazonem, bądź to w monoterapii, bądź to w ramach schematu VAD, nie uzyskawszy cech regresji choroby. Ważne jest również spostrzeżenie, że talidomid, poza wpływem na mechanizmy autokrynne, działa również bezpośrednio na plazmocyty, a efekt tego działania jest zależny od dawki [16]. Niestety, lek podawany w wyższych dawkach (400 mg) u większości pacjentów wywołuje działania uboczne. Część z nich, takie jak zaparcia udaje się zminimalizować poprzez zmianę nawyków żywieniowych, czy senność poprzez przyjmowanie leku przed snem, ale inne np. zawroty głowy, czy postępująca polineuropatia uniemożliwiają codzienne życie. Rozwiązaniem, stosowanym również przez innych autorów, jest obniżenie dawki leku do 200 mg/d [8, 14]. Pomimo redukcji dawki u 8 chorych, w tym u 6 z dobrą odpowiedzią, trzeba było przerwać leczenie (średnio po 20 tyg.) ze względu na bardzo źle tolerowane objawy uboczne. U nikogo nie obserwowano bradykardii, o czym donoszono w innych publikacjach [8]. Comiesięczne, szczegółowe kontrole oraz nadzór neurologiczny pozwoliły na uniknięcie poważniejszych powikłań.



Po pierwszych 4–8 tyg. leczenia u wszystkich chorych notowano tendencję do pancytopenii oraz hipoplazji szpiku nie wymagających działań. Wydaje się, że zahamowanie nowotworzenia naczyń krwionośnych szpiku kostnego poprzez wpływ na VEGF i bFGF, co należy do mechanizmu działania talidomidu, w efekcie doprowadza do przejściowej hipoplazji szpiku kostnego [17]. Wydaje się, że 4 tyg. to najkrótszy czas, po którym można spodziewać się redukcji białka monoklonalnego w surowicy. Większość (87 proc.) dobrych odpowiedzi miała miejsce w ciągu pierwszych 12 tyg. terapii talidomidem. Uważa się więc kontynuowanie leczenia powyżej 16–20 tyg. w przypadku braku efektu za bezcelowe.



Trudną do wyjaśnienia i nie opisaną dotychczas w piśmiennictwie jest obserwacja autorów, dotycząca wzrostu aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy krwi u chorych w trakcie leczenia wraz z pojawianiem się cech regresji choroby. Dotychczas podwyższony poziom LDH traktowany był jako wyraz aktywnej fazy choroby i, podobnie jak β-2-mikroglobulina czy CRP, był złym czynnikiem prognostycznym [18, 19].



Talidomid należy uznać za lek, którego skuteczność potwierdzono w leczeniu szpiczaka mnogiego, również u chorych z nawrotem po wysoko dozowanej chemioterapii [20]. Podawanie talidomidu w kombinacji z deksametazonem lub cytostatykami może okazać się bardziej korzystne, ponieważ mechanizmy ich działania są różne i pozwalają na przełamanie oporności na chemioterapię [16].


PIŚMIENNICTWO

1. Anderson KC, Kyle RA, Dalton WS, Landowski T, Shain K, Jove R, Hazlehurst L, Berenson J. Multiple myeloma: New Insights and Therapeutic approaches. Hematology 2000, 42^nd Annual Meeting – The American Society of Hematology, San Francisco, California Dec 1 – 5,2000; Education book: 147 – 163.

2. Barlogie B, Jagannath S, DesikanKR, Mattox S, Vesole D, Siegel D, Tricot G. Total therapy with tandem transplants for newly diagnosed multiple myeloma. Blood 1999; 93: 55-65.

3. Ribatti D, Vacca A, Nico B, et al. Bone marrow angiogenesis and mast cell density increase simultaneusly with progression of human multiple myeloma. Br J Cancer 1999; 79: 451-5.

4. Vacca A, Ribatt D, Presta M, et al. Bone marrow neovascularisation, plasma cell angogenetic potential and matrix metalloproteinase 2 secretion parallel progression of human multiple myeloma. Blood 1999; 93: 3064-73.

5. Raje N, Anderson K. Thalidomide – a revival story. N Engl J Med 1999; 341: 1606-8.

6. Dmoszyńska A. Talidomid – nowe możliwości leczenia szpiczaka plazmocytowego. Acta Haematol Pol 2000; 31: 5-9.

7. Olson KB, Hall TC, Khung CL, Hosley HF. Thalidomide in the treatment of advanced cancer. Clin Pharmacol Ther 1965; 6: 292-7.

8. Hus M, Dmoszyńska A, Soroka-Wojtaszko M. Thalidomide treatment of resistant or relapsed multiple myeloma patients. Haematologica 2001; 86: 404-8.

9. Hus M, Dmoszyńska A, Soroka-Wojtaszko M. Monoterapia talidomidem chorych z oporną lub nawrotową postacią szpiczaka plazmocytowego. Acta Haematol Pol 2000; 31: 407-14.

10. Juliusson G, Celsing F, Turesson I, Lenhoff S, Adriansson M, Malm C. Frequent good partial remission from thalidomide including best response ever in patients with advanced refracory and relapsed myeloma. Br J Haematol 2000; 109: 89-96.

11. Zeldis JB, Williams BA, Thomas D, Elsayed ME. STEPS: A comprehensive program for controlling and monitoring acces to thalidomide. Clin Ther 1999; 21: 319-30.

12. Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of Thalidomide in refracory multiple myeloma. N Engl J Med 1999; 341; 1565-71.

13. Yakoub-Agha I, Moreau P, Leyvraz S, et al. Thalidomide in patients with advanced multipe myeloma. Hematol J 2000; 1: 186-9.

14. Hardin J, MacLeod S, Grigorieva I, Chang R, Barlogie B, Ziao H, Epstain J. Interleukin-6 prevents dexamethazone – induced myeloma death. Blood 1994; 8: 3063-72.

15. Urashima M, Teoh G, Chauhan D, et al. Interleukin 6 overcoms p21WAF1 upregulation and G1 growth arrest onduced by Dexamethasone and Interferon γ in Multiple Myeloma Cells. Blood 1997; 90: 279-89.

16. Hideshima T, Chauchan D, Shima Y, Raje N, Davies FE. Thalidomide and its analogs overcome drug resistance of human myeloma cells to conventional therapy. Blood 2000; 96.

17. Bellamy WT, Richter L, Frutiger Y, Grogan TM. Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and its receptors in Hematopoietic Malignancies. Cancer Reasearch 1999; 59: 728-33.

18. Hata M, Matsuzaki H, Sonoki T. Establishment of a CD45 positive plasma cell line from an aggressive multiple myaloma with high serum Lactate Dehydrogenase. Leucemia 1994; 8: 1768-73.

19. Wyszecka-Polk I, Ciepłuch H, Iżycka E, Hałaburda K. Przypadek szpiczaka mnogiego o agresywnym przebiegu z wielonarządowym naciekiem plazmatycznym. Pol Arch Med Wewn 1996; 96: 479-83.

20. Zomas A, Anagnostoopoulos N, Dimopoulos MA. Successful treatment of multiple myeloma relapsing after high – dose trerapy and autologous transplantation as a single agent. Bone Marrow Transplant 2000; 25: 1319-20.


ADRES DO KORESPONDENCJI

dr n. med. Hanna Ciepłuch

Klinika Hematologii

Akademia Medyczna

ul. Dębinki 7

80-952 Gdańsk

e-mail: ciepluch@amg.gda.pl