The COVID-19 pandemic – lessons (un)learned – the aftermath

Epidemiologia COVID-19 (2020–2022) w zakresie śmiertelności i umieralności

Zasadniczo przewidywania wirusologów i epidemiologów dotyczące zagrożenia związanego z SARS-CoV-2 sprawdziły się. Początkowo wirus ten zdolny był zakazić w krótkim czasie prawie wszystkich w populacji i wywołać u minimum 10% osób zakażonych stan chorobowy wymagający specjalistycznej pomocy medycznej [1, 2].
Osoby, które bagatelizowały zagrożenia związane z COVID-19, bardzo często popełniały podstawowe błędy. Pierwszy – porównując COVID-19 np. z grypą pod względem śmiertelności, w przypadku grypy podawano niekiedy CFR, a w przypadku COVID-19 – IFR. CFR to odsetek przypadków śmiertelnych wśród osób z wyraźnymi objawami, a IFR to odsetek przypadków śmiertelnych wśród wszystkich zakażonych. W praktyce również w przypadku grypy stwierdza się osoby bezobjawowe lub skąpoobjawowe [3]. Ocenia się, że w przypadku grypy jest ich 2–3 razy więcej niż osób objawowych. Przykładowo – wartość 0,1% to CFR, a nie IFR grypy zgodnie z wynikami istotnych badań [4].
IFR grypy nie przekracza w zasadzie 0,05%. Dokładnie wyliczony IFR tzw. świńskiej grypy to 0,02%. Pomiary IFR grypy bardzo utrudnia to, że seroprewalencję wykazuje zawsze pewna część populacji [5]. Typowy IFR COVID-19 pod warunkiem zachowania optymalnej opieki medycznej w Europie lub Stanach Zjednoczonych wynosił około 0,5% (populacja: niezaszczepieni i bez ozdrowieńców) [6].
Stwierdzono bardzo duże różnice pomiędzy grupami wiekowymi pod względem IFR. Do 65. roku było to minimum 0,07%, a wśród wszystkich około 0,5% przy zachowaniu sprawnie działającego szpitalnictwa. W Polsce połowę zmarłych na COVID-19 stanowiły osoby powyżej 80. roku życia [7].
Szczepienia obniżyły IFR około 10-krotnie. Oznacza to, że osoby do 65. roku miały taką śmiertelność IFR COVID-19 jak osoby po 65. roku życia mają IFR grypy. Ponadto szczepienia obniżyły śmiertelność w obu grupach (do i powyżej 65. roku życia) do śmiertelności grypy (więcej szczegółów na temat szczepień w osobnym rozdziale). Pokazuje to bardzo duże znaczenie szczepień w zapobieganiu zgonom z powodu COVID-19 [8–10].
Drugi błąd popełniany przez osoby lekceważące COVID-19 to założenie, że IFR jest wartością niezmienną. Nie jest to prawda w przypadku COVID-19, ponieważ 5–10% osób zakażonych SARS-CoV-2 trafiało do szpitali. W przypadku grypy, a szczególnie grypy A, odsetek ten jest znacznie niższy. W związku z tym ograniczenie dostępności do lecznictwa spowodowałoby, że IFR lub CFR COVID-19 gwałtownie wzrosłyby, zwłaszcza że SARS-CoV-2 mógł zakazić wszystkich w krótkim czasie [7, 8]. Trzeci błąd popełniany przy ocenie zagrożenia epidemicznego COVID-19 polegał na przecenianiu znaczenia śmiertelności w stosunku do umieralności. Umieralność to liczba osób, które umarły na daną chorobę, na 100 tysięcy w określonej jednostce czasu [11–15] (ryc. 1, 2).
Choroba (zespół), która może mieć bardzo wysoką śmiertelność, może mieć niewielką umieralność. Przykładem jest AIDS. Zespół ten w latach 80. ubiegłego wieku powodował wysoką śmiertelność sięgającą nawet 99%, ale umieralność roczna początkowo była bardzo niska, bo kinetyka transmisji nie może być taka jak COVID-19 i inne są skuteczne sposoby jej ograniczania [16].
Inny przykład to gorączki krwotoczne. Śmiertelność jest bardzo wysoka (ok. 90%), ale nie ma właściwie osób bezobjawowych, co przyczynia się do samoistnego ograniczania transmisji, szczególnie że objawy zniechęcają do kontaktu z chorym [17, 18].
SARS-CoV-2 mógł zakazić prawie wszystkich nawet w ciągu 6 miesięcy. Grypa zakaża w sezonie, a nawet w roku od 10% do 20%. Maksymalnie stwierdza się 30%, jeśli zakładamy, że osób skąpoobjawowych jest około 3 razy więcej niż objawowych, co automatycznie obniży IFR grypy do około 0,025%. W przybliżeniu taka była właśnie śmiertelność tak zwanej świńskiej grypy, którą wyznaczono dość dokładnie ze względu na obawy epidemiologów.
Połączenie zwiększonej zakaźności z około dziesięciokrotnie wyższą śmiertelnością powoduje, że COVID-19 miał kilkadziesiąt razy wyższą umieralność niż grypa w typowych sezonach. W 2021 roku, w Polsce oraz Stanach Zjednoczonych w przypadku COVID-19 stwierdzano ponad około 100 razy wyższą umieralność niż grypy w tym sezonie czy roku. Stało się tak z dwóch powodów. W 2021 roku przestano w sposób zdecydowany ograniczać transmisję SARS-CoV-2, natomiast w sezonie 2020/2021 grypy praktycznie nie wykrywano, pomimo że analizowano rekordową liczbę próbek. Podobna sytuacja dotyczyła zakażeń RSV [19].
Umieralność (dwuletnia) w ciągu dwóch pierwszych lat pandemii na świecie z powodu COVID-19 była bardzo różna – od około 50 osób na 100 tysięcy w krajach, takich jak Japonia czy Australia, aż do 600 na 100 tysięcy w Peru i ponad 300 na 100 tysięcy w Stanach Zjednoczonych i Polsce. Tymczasem typowa umieralność związana z zakażeniem wirusem grypy w Stanach Zjednoczonych to maksymalnie 10 osób na 100 tysięcy w roku. W 2021 było jednak zdecydowanie mniej – możliwe nawet, że 1 przypadek na 100 tysięcy. Grypa była prawie niewykrywalna. Jeśli wierzyć danym chińskim, to tam umieralność związana z COVID-19 była niższa niż grypy w typowych sezonach ze względu na ograniczenie transmisji [20–22].
Ostatni szczegół, na który wypada zwrócić uwagę, to porównywanie SARS-CoV-2 z innymi koronawirusami, które powodują choroby grypopodobne lub przeziębienia, i zakładanie, że skoro to jest koronawirus, to jego infekcje nie powinny być związane z wyższą śmiertelnością. Jest to założenie błędne. SARS-CoV-2 należy do podgrupy koronawirusów, takich jak SARS i MERS. Wirusy te mają całą gamę białek dodatkowych, których nie posiadają wirusy powodujące wcześniej coroczne zakażenia. Wirusy MERS i SARS spowodowały bardzo duże problemy epidemiologiczne. Zakaźność i śmiertelność po infekcjach powodowanych tymi patogenami były bardzo wysokie [23].

Diagnostyka COVID-19

Diagnostyka COVID-19 była trudna między innymi ze względu na konieczność szybkiego podejmowania decyzji i zagrożenie dla personelu. W różnych krajach przeprowadzono różnorodne zestawy analiz w zależności od okresu pandemii. Były to analizy markerów stanu zapalnego, a także badania serologiczne i molekularne. Dodatkowo niekiedy prowadzono diagnostykę obrazową. Ważną rolę odgrywały testy PCR. Badania generalnie dawały wyniki bardziej zadowalające niż w diagnostyce wielu chorób, zważywszy na krótki czas od pobrania materiału do przekazania wyniku. Poprawność diagnostyki potwierdzają spójne wyniki badań tzw. genetycznych (PCR) i serokonwersji. Poprawność diagnostyki potwierdza również skuteczność terapii stosowanych w latach 2022/2023, takich jak nirmatrelwir + rytonawir (Paxlovid®). Ponadto o poprawności diagnostyki świadczy to, że status ozdrowieńca wydawany na podstawie PCR faktycznie wiązał się z pewną ochroną przed kolejnym przechorowaniem COVID-19. Podstawowe zarzuty stawiane diagnostyce PCR wiązały się np. z faktem, że test wykrywał pozostałości powirionowe, a nie wiriony. Problem ten jest istotny w kwestii doboru terapii. Jeśli replikacja wirusa już nie występowała albo była na śladowym poziomie, to faktycznie terapie przeciwwirusowe miały minimalną skuteczność lub żadną. Natomiast fakt wykrycia resztek powirionowych nie powodował z reguły błędu w diagnostyce w zakresie stawiania diagnozy COVID-19, ponieważ chorobę tę charakteryzowała obecność resztek powirionowych w najpoważniejszej III i IV fazie tej choroby [24, 25] (ryc. 3).
Bardzo cenna byłaby możliwość odróżniania wirionów od pozostałości powirionowych metodami analitycznymi. W tej chwili takie szybkie testy nie są dostępne. Ustalenie, czy w wymazie znajdują się wiriony, wymaga kilkudniowej oceny zdolności infekcyjnej w hodowlach in vitro. Szybki test umożliwiłby stwierdzenie, czy terapie przeciwwirusowe będą skuteczne i czy pacjent zakaża w czasie, gdy zdobycie tej odpowiedzi ma sens. Przy testach hodowli in vitro zdobycie odpowiedzi na pytanie, czy wiriony są aktywne, zajmuje więcej dni niż przejście z replikacji do remnantów powirionowych. Test szybki może mieć duże znaczenie przy organizacji opieki nad pacjentami i wyborem terapii. Ponadto poza szpitalni­ctwem mógłby odegrać pozytywną rolę przy określaniu, u kogo bardziej zasadne jest zastosowanie kwarantanny. Obecnie jedynie wywiad pomaga w ocenie, czy choroba jest w fazie, gdy jest replikacja, czy w fazie, gdy jej nie ma lub jest śladowa. W przypadku wariantów od alfa do delta wyraźna replikacja kończyła się co do zasady po 10 dniach od wystąpienia objawów. W przypadku wariantu omikron trwa to trochę dłużej.
W tym rozdziale nie odniesiono się do badań przesiewowych w celu wykrywania wszystkich osób zakażonych, a nawet obiektów transmitujących patogen (klamki w drzwiach bankomatu). Jest to innego typu zagadnienie niż typowa diagnostyka. Liczy się czułość diagnostyczna, a swoistość może być niska, jeśli jest mało ognisk chorobotwórczych. Badania przesiewowe w epidemiologii mają inne zadanie niż w typowej diagnostyce. Przykładowo w Chinach, gdzie testowano systematycznie i masowo, nie przyznawano statusu ozdrowieńca na podstawie pozytywnego wyniku testu PCR. Prowadzenie badań przesiewowych miało tam inne, dodatkowe cele niż wykrywanie choroby i dobór leczenia [26].
Wracając do typowej diagnostyki, stwierdzenie, czy istnieją wiriony lub pozostałości powirionowe, jest bardzo ważne przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu terapii przeciwwirusowej. Dopóki nie ma takiego testu, dopóty jedynie informacja od pacjenta, jak długo trwają u niego objawy, jest wyznacznikiem tego, czy taka terapia ma szansę przynieść efekt lub nie. Pacjenci nie zawsze chcą informować o tym, że zwlekali z wizytą u lekarza, tymczasem leki przeciwwirusowe nie są obojętne [25].
Pewną wartość mogło przejściowo wnieść zastosowanie badania przeciwciał klasy IgM i IgG, na podstawie których można wyciągać wniosek o tym, jak długo trwa infekcja albo raczej kiedy do niej doszło. Od czasu, gdy wprowadzono szczepienia, testy te nie mogły być jednak łatwo stosowane w odniesieniu do przeciwciał przeciwko SPIKE. Ocena stawała się bardzo skomplikowana. Przeciwciała przeciwko białku N powstają rzadziej [27].
Niejednokrotnie zarzuca się, że testy PCR były nadczułe. Wśród sceptyków, a szczególnie negacjonistów COVID-19, ten zarzut dotyczy tylko chorych. Nie dotyczy wg nich ozdrowieńców oraz faktu, że szczepienia nie chronią przed zakażaniem. Wtedy wysoka czułość PCR im nie przeszkadza. W przypadku obliczeń dotyczących śmiertelności i umieralności wypada zauważyć, że mediana wartości Ct była niższa niż wśród osób, które zmarły, i wynosiła poniżej 30. Zarzut nadczułości nie ma więc tu zastosowania. Większe znaczenie mógłby mieć status ozdrowieńca, ale tutaj ten zarzut nie występuje, co dowodzi, że negowanie przydatności tych testów w przypadku chorych jest pseudonaukowe [28].
Na marginesie można dodać, że wykonywanie wymazów po to, by wykryć infekcję, np. HPV, nigdy nie budziło tylu emocji, chociaż na etapie zmian przedrakowych nie obserwuje się u większości kobiet ewidentnych objawów, a na podstawie oceny materiału z wymazu podejmuje się decyzję chociażby o konizacji, która nie jest neutralna dla zdrowia kobiety. PCR w tym przypadku służy nie tylko do oceny obecności HPV, lecz także jego typu. Oczywiście w tym przypadku choroba rozwija się latami i można powtarzać badanie [29].
Ważniejsze jest to, że tak wykrywa się różne infekcje układu oddechowego – zarówno wirusowe, jak i bakteryjne [30]. Niekiedy kwestionowano, czy inne patogeny nie były przyczyną objawów, które przypisywano COVID-19. Pomimo badania rekordowej liczby próbek nie udawało się w wielu krajach, takich jak Stany Zjednoczone, Japonia czy Szwecja, wykrywać przypadków grypy lub RSV. W przypadku tych wirusów również prowadzono analizy materiału wymazowego z nosogardzieli [31].
Paxlovid® skuteczny u osób z wcześnie ustalonym rozpoznaniem COVID-19 nie działa na dowolne patogeny. Podobnie jak szczepionki mRNA i wektorowe przeciw COVID-19 nie działają na dowolne patogeny, a ozdrowieńcy z COVID-19 nie są odporni na dowolne patogeny. Przeciwciała wykryte po testach PCR skierowane są przeciwko białkom SARS-CoV-2, a nie białkom dowolnych patogenów. Wszystko to dowodzi, że diagnostyka była co do zasady prowadzona prawidłowo [32, 33]. Występowanie powikłań w postaci zakażeń bakteryjnych były zawsze brane pod uwagę i bez wątpienia przyczyniało się jak zawsze przy zakażeniach bakteryjnych do pogorszenia stanu pacjentów [34–36]. Jak zwrócono uwagę, np. w sezonie 2020/2021 nie wykrywano zakażeń wirusami grypy czy RSV [37].

Szczepienia

Szczepienia dały efekty lepsze i pojawiły się wcześniej, niż zakładano, na początku 2020 roku. Przejściowo oczekiwania wzrosły i spodziewano się nawet ochrony przed zakażeniem ze względu na optymistyczne wyniki w czasie badań klinicznych. Szybko jednak się okazało, że ochrona przed zakażaniem dotyczyła tylko części zaszczepionych, była krótkotrwała i nie dotyczyła w takim stopniu wariantu omikron jak wariantów alfa czy delta SARS-CoV-2.
Jak wskazano w rozdziale dotyczącym epidemiologii, szczepienia w Europie i Stanach Zjednoczonych obniżyły śmiertelność IRF COVID-19 około dziesięciokrotnie (dane odnośnie do wariantów delta i alfa). Szczepienia wpłynęły także korzystnie na odsetek osób hospitalizowanych. W krótkim czasie od szczepienia, kiedy nie pojawiały się nowe, bardziej zakaźne warianty, obniżały również transmisję patogenu – chroniły część osób przed zakażeniem.
Bardzo ważne jest to, że szczepienia przeciwko COVID-19 spowodowały w pewnych okresach, że nawet ogólna umieralność była mniejsza wśród zaszczepionych [38]. Nie oznacza to oczywiście, że szczepienia chronią przed śmiercią w wypadkach komunikacyjnych, ale że COVID-19 był w tych okresach jedną z najważniejszych przyczyn zgonu [39]. Nie zmieniły tego nawet działania zmierzające do fałszowania tzw. certyfikatów szczepionkowych. Na przełomie 2022/2023 COVID-19 stanowił przyczynę około 5% zgonów. Na początku 2021 roku było to nawet 25% w Wielkiej Brytanii i Stanach Zjednoczonych. W tym czasie szczepienia mogły więc wykazywać wpływ nawet na taką umieralność. Niewykluczone również, że liczba zgonów spowodowanych COVID-19 była zaniżana i odsetek ten był wyższy, co powodowało wystąpienia takiego zjawiska.

Zgony związane z niepożądanymi odczynami poszczepiennymi (NOP)

Niestety na świecie doszło do przypadków śmierci związanej ze szczepieniami. Mogło ich być nawet kilkaset. Związku z tym, że szczepienia uchroniły przed śmiercią od kilku do kilkunastu milionów osób, daje to efekt pozytywny z punktu widzenia zdrowia publicznego, co oczywiście nie oznacza, że przyczyny zgonów nie są skrupulatnie analizowane. W Stanach Zjednoczonych mogło to być nawet 3 miliony osób ochronionych przed śmiercią z powodu COVID-19 [40].
Mechanizm molekularny NOP-ów (nie tylko śmiertelnych) wywoływanych przez szczepienia przeciw COVID-19 jest szczegółowo analizowany, aby ich unikać. W Unii Europejskiej stosowano szczepionki mRNA i szczepionki wektorowe, dlatego odniesiono się do NOP wywołanych tymi szczepionkami [41–44].
Jednym z lepiej zbadanych mechanizmów NOP jest reakcja na polimery DNA i mRNA. Jest to reakcja zbliżona do reakcji na heparyny. U niektórych osób powoduje pojawienie się przeciwciał przeciwko PF4 i zaburzenia krzepnięcia. Zjawisko to występowało w około 1 przypadku na 100 tysięcy. W przypadku szczepień przeciwko COVID-19 występowały również inne typowe problemy poszczepienne, takie jak zespół dzwonkowy (Bell’s palsy). Mechanizm tych zjawisk nie jest niestety znany. Do tej pory nie określono mechanizmu zapaleń mięśnia sercowego występujących z podobną częstością i kończących się najwyraźniej bez powikłań.
Niektórzy podnoszą, że niebezpieczne może być samo białko SPIKE SARS-CoV-2. Nie jest to wykluczone. Jednak obecność SPIKE poinfekcyjnego jest zdecydowanie bardziej niebezpieczna i długotrwała. Istnieją pojedyncze wiarygodne doniesienia o utrzymywaniu się białka SPIKE poszczepienngo np. w centrach namnażania się limfocytów B przez kilka tygodni, natomiast wiele prac udowadnia, że SPIKE wirionowy utrzymuje się w bardzo wielu lokalizacjach od kilku do kilkunastu miesięcy [45].
Białko SPIKE, które powstaje na bazie szczepionek, różni się od SPIKE SARS-CoV-2. Nie chodzi tu o zmiany w sekwencji aminokwasowej związane z pojawianiem się kolejnych wariantów, ale o celowo wprowadzone modyfikacje. Nie wiadomo, na ile modyfikacje te zmieniają ewentualne szkodliwe działania SPIKE, ale SPIKE, który jest wolny, nie jest wkomponowany w kapsyd, nie ma pewnych funkcji patogennych. Bez wątpienia SPIKE szczepionkowy to nie jest dokładnie ten sam SPIKE, który jest wytwarzany w czasie infekcji [46, 47].
Wyboru SPIKE dokonano ze względu na jego największy potencjał immunizacyjny. W trakcie badań klinicznych nad szczepionką NVX-CoV2373, która zawiera białko SPIKE (szczepionka antygenowa), nie wykryto zapaleń mięśnia sercowego, zakrzepicy i trombocytopenii. Sugeruje to, że występowanie tych NOP jest z reguły niezależne od białka SPIKE [48].
Niekiedy sugerowano, że większość składowych szczepionek mRNA i wektorowych dostają się do setek milionów dowolnych komórek, co prowadzi do ich niszczenia w wyniku aktywacji limfocytów T cytotoksycznych, a to miałoby wyjaśniać niektóre NOP-y. Nie jest to rozumowanie poprawne.
Wypada w tym zakresie podkreślić, że zarówno nanolipidy szczepionek mRNA, jak i ułomne wiriony wektorów adenowirusowych zdecydowanie łatwiej trafiają do komórek dendrytycznych. Następnie są internalizowane przez makrofagi. Makrofagi i komórki dendrytyczne wykorzystują MHC klasy drugiej i nie są systemowo niszczone przez limfocyty Tc. Ponadto większość wprowadzonego materiału nanolipidowego czy ułomnych wirionów adenowiruswych nie trafia do komórek, ale zostaje uwięziona pomiędzy nimi, gdzie SPIKE nie powstanie. W komórkach większość trafia do endosomów, gdzie ulegają degradacji. Makrofagi i komórki dendrytyczne mają specjalne receptory, które umożliwiają aktywne pobieranie nanolipidów lub materiału genetycznego szczepionek wektorowych (scavenger), a komórki dendrytyczne – nawet uwolnionego RNA. Inne komórki nie posiadają w zasadzie takiej zdolności. Jest faktem, że do makrofagów należy bardzo wiele komórek, w tym nawet osteoklasty, komórki Browicza-Kupffera itp., zlokalizowanych w różnych organach i tkankach. SPIKE wydostaje się z tych komórek tylko w niewielkim stopniu. Spośród NLP, które trafiają do komórek, większość (98%) ulega uwięzieniu w endosomach i również nie może być wykorzystana do produkcji SPIKE. Pobieranie większości nanolipidów lub wektorów przez makrofagi jest zjawiskiem znanym, gdy rozważa się terapie genowe oraz przeciwnowotworowe, ponieważ fakt, że większość wprowadzanego materiału genetycznego nie trafia w ogóle do komórek, w których ma on wykazać efekt terapeutyczny, jest bardzo poważnym problemem. Dlatego w przypadku terapii genowych często rezygnuje się z działań in vivo na rzecz działań ex vivo, bo w tym przypadku niska wydajność nie jest problemem dzięki selekcji. Pojedyncze dawki wektorów stosowanych w terapiach genowych są od 100 do nawet 1000 razy wyższe, stosuje się odpowiednie wektory inne niż do szczepień, wielokrotne podania, a mimo to bardzo często nie udaje się osiągać efektów terapeutycznych [49, 50].
Opieranie narracji antyszczepionkowej o twierdzenie, że szczepionki zmieniają DNA w istotny sposób i to na pokolenia, jest pseudonaukowe. Warto może w tym miejscu dodać, że tlen czy promieniowanie UV ma miliony razy większy potencjał mutacyjny niż szczepionka mRNA lub wektorowa, nawet jeśli ekspozycja na tlen miałaby być kilkutygodniowa.
Co ciekawe, z tego powodu atakowano głównie szczepionki mRNA, a nie wektorowe (zawierające DNA). Wskazuje to na dużego stopnia ignorancję naukową osób z ruchów antyszczepionkowych.
W przypadku szczepionek mRNA sekwencja zdarzeń, które muszą nastąpić, aby doszło do modyfikacji DNA rozrodczej komórki eukariotycznej, jest następująca. W praktyce mRNA musi być przepisany na cDNA, o co jest bardzo trudno. Następnie cDNA musiałby przedostać się do jądra komórkowego, co jest utrudnione chociażby przez błonę jądrową. Kolejny etap to wbudowanie tego cDNA do DNA genowego. Taka integracja jest ponownie bardzo mało prawdopodobna. Ostatecznie taka zmiana musiałaby zostać zlekceważona przez systemy naprawy uszkodzeń DNA. Do tego jeszcze, aby zmiana taka wystąpiła na pokolenia, wszystko musiałoby się stać w prekursorach gamet, które nie uległyby po takiej mutacji śmierci programowanej czy apoptozie. Musiałoby więc dojść do serii zdarzeń, z których każde jest niezwykle mało prawdopodobne. Niewielki odsetek mRNA szczepionkowego trafia do komórek innych niż makrofagi. Prawdopodobieństwo mutacji z takiego powodu w obrębie prekursorów plemników lub komórek jajowych jest żadne w porównaniu z działaniem nawet tlenu w ciągu kilku dni [51–54].
Kolejny zarzut to pseudourydynylacji mRNA, która miała prowadzić do tzw. przecieku translacji przez kodon STOP. Faktycznie pseudouryna daje taki efekt. W przypadku szczepionek mRNA wprowadzono więc 2 (Pfizer) i 3 kodony STOP (Moderna). Pseudourydynu użyto, aby ograniczyć TLR (Toll-like receptor) zależną aktywację powodowaną przez standardowe RNA.
Inne zarzuty dotyczyły używania promotora SV-40 w czasie produkcji szczepionek. Miał on występować w plazmidach zanieczyszczających szczepionki. Plazmidowe DNA rozkłada się w ciągu 72 godzin w komórce. Wbudowanie się go do genomu jest nieprawdopodobne w takich warunkach. Promotor może kierować ekspresją genu leczniczego lub onkogenu. Wybór ten zależy od biotechnologów. Promotor SV-40 w opisanym plazmidzie, który miałby rzekomo trafiać do szczepionek, regulował ekspresję oczywiście nie onkogenu, nawet nie SPIKE, ale genu lekooporności wg niesprawdzonych, rozpowszechnianych przez antyszczepionkowców informacji. Badania NGS wykazują obecność DNA plazmidowego w bardzo krótkich fragmentach 3–100 bp.
Bardzo wiele emocji budził wpływ szczepień przeciw COVID-19 na ciążę. Tymczasem szczepienia okazały się bardzo korzystne zarówno dla matek, jak i ich dzieci. Doszukiwanie się podobieństwa białka SPIKE z syncytyną 1 w tym przypadku było bezpodstawne. Infekcja SARS-CoV-2 może dotyczyć jąder i jajników. Szczepienia mogą potencjalnie chronić płodność, a nie jej zagrażać. Szczepienia na COVID-19 nie zwiększyły prawdopodobieństwa poronienia. Komplikacje w trakcie ciąży występują natomiast z powodu COVID-19 [55–58].
Nie brakuje zarzutów absurdalnych, ale co ciekawe propagują je również osoby z wykształceniem medycznym i biologicznym, co samo w sobie jest intrygujące. Nie tylko stwierdzono, że skoro w plazmidzie wykorzystywanym na jakimś etapie produkcji szczepionek mRNA stosuje się promotor z wirusa SV40, to takie szczepionki mogą wywoływać nowotwory. Głoszono, że ponieważ w początkowych badaniach szczepionek wykorzystywano lucyferazę, to mamy do czynienia z dziełem szatańskim. Wydaje się, że zarzuty te są tak absurdalne, że nie powinno się ich tu wskazywać. Niestety były one podnoszone przez osoby ze stopniami naukowymi i tytułami zawodowymi.
Do ustalenia pH szczepionki użyto rozcieńczony NaOH i HCl, co miałoby wskazywać, że szczepionka zawiera ług i kwas solny.
Pomijając skrajne i absurdalne rozważania na temat potencjalnych zagrożeń graniczące z pseudonauką, należy podkreślić, że poważne analizy wskazują na przewagę korzyści vs szkody we wszystkich grupach wiekowych. Rząd wielkości na rzecz korzyści maleje wśród osób młodszych, ale nadal pozostaje ewidentny [59].
Nie wykryto zjawiska ADE (wzmocnienia zależnego od przeciwciał), które umożliwia infekowanie komórek. Są pewne podejrzenia, czy nie ma innych, mniej groźnych typów ADE w związku z infekcją. Problem ADE ułatwiającego infekowanie jest cały czas monitorowany, ponieważ istnieje niewielka szansa na to, że pojawi się szczep wirusa, który taki typ ADE będzie wykazywał [60–62].
Intrygujące, że w czasie badań klinicznych zaobserwowano zgłaszania NOP wśród osób, które były w grupie kontrolnej i otrzymały zastrzyk z soli fizjologicznej. Taka sytuacja miała miejsce w badaniu dotyczącym bezpieczeństwa i skuteczności szczepionki firmy Pfizer. Można więc skonstatować, że grupa placebo wykazała efekt nocebo [63–65].
Największym problemem szczepień przeciw COVID-19, podobnie jak w czasie wcześniejszych pandemii, jest odróżnienie poważnych NOP od działania samego wirusa. Zdarza się bowiem obecnie, że w ciągu kilku tygodni albo nawet kilku dni od szczepienia dochodzi do infekcji. Problemem dość typowym, kiedy szczepienia trwają w czasie pandemii, jest również odróżnienie zaszczepionych ozdrowieńców od nieozdrowieńców. Analiza takich zjawisk była już wcześniej utrudniona, a wpływa na precyzyjną ocenę zjawiska. Dodatkowym problemem może być szczepienie osoby, która właśnie uległa infekcji. Konsekwencje takiego zdarzenia są trudne do przewidzenia, zważywszy że COVID-19 wpisano na listę chorób autoimmunologicznych [66–68].
Generalnie obserwuje się problem, który zawsze miał miejsce, kiedy szczepiono w trakcie epidemii. Do tej pory są osoby, które będą twierdzić, że szczepienia nie wyeliminowały ospy, podobnie jak polio. Specyfika COVID-19 polega jednak na tym, że tu najpewniej niestety nie uda się osiągnąć eradykacji dzięki szczepieniom. Mimo wszystkich tych wątpliwości wyraźnie widać bardzo dobrą, ale przejściową skuteczność szczepień. W Szwecji, która nie rejestruje nadumieralności od czasu rozpoczęcia szczepień, osobom powyżej 60. roku życia rozpoczęto podawanie szóstej dawki [69–74].

Farmakologiczne terapie przeciwwirusowe w COVID-19 i long COVID-19

To, jakie terapie stosowano w COVID-19, zależało od fazy choroby. W trakcie ostrego COVID-19 można wyróżnić cztery fazy [75].
W pierwszej i drugiej fazie, kiedy trwa namnażanie SARS-CoV-2, skuteczne były terapie przeciwwirusowe. Intensywne namnażanie trwało jednak kilkanaście dni (warianty alfa, delta). Pierwsze 5 dni stanowi faza presymptomatyczna. W ciągu kolejnych 7–10 dni namnażania występowały objawy. Możliwe, że w przypadku wariantów omikron namnażanie trwało (trwa) kilka dni dłużej. Generalnie jednak, jeśli terapia przeciwwirusowa miała być skuteczna w ostrym COVID-19, musiałaby zostać zastosowana w pierwszych dniach od wystąpienia objawów [76].
W trzeciej i czwartej fazie COVID-19 terapia przeciwwirusowa nie mogła być właściwie skuteczna. W czasie tych faz skuteczne mogły być takie terapie, jak tocilizumabem, niwelujące negatywne efekty działania interleukiny 6 prowadzącej do sztormu cytokinowego. Na różnych etapach choroby rozważano również zastosowania leków steroidowych lub heparyny. Bez wątpienia pojawiały się powikłania bakteryjne, które powodowały dodatkowe komplikacje i zmniejszały szansę na przeżycie [77–80]. Dodatkowo są propozycje wyróżnienia long COVID-19 i post COVID-19.
SARS-CoV-2 jest wirusem podstępnym. Zagraża nie tylko w ciągu pierwszych 30 dni od ustalenia rozpoznania. Bardzo trudno jest przewidzieć konsekwencje long COVID-19 i post COVID-19. Long COVID-19 i post COVID-19 są dopiero definiowane [81].
W tej publikacji long COVID-19 to objawy utrzymujące się powyżej miesiąca po przebytej infekcji SARS-CoV-2 wykrywanej w nosogardzieli (test PCR z nosogardzieli daje negatywny wynik). Chociaż w literaturze spotyka się używanie tego terminu na różne sposoby, a fakt, że infekcja SARS-CoV-2 może być latenta, powoduje, że podział ten może zostać zmieniony.
Mechanizm long COVID-19 nie jest dobrze poznany. Pierwszorzędna rola wydaje się wynikać z faktu, że receptory ACE2 znajdują się w błonie komórkowej różnych komórek, przez co SARS-CoV-2 dociera do różnych tkanek i organów. W przypadku ośrodkowego układu nerwowego (OUN) może docierać do opuszki węchowej i następnie hipokampu bezpośrednio z nosogardzieli. Nie wiadomo, czy wirus ten jest wrażliwy na kwaśną treść żołądkową, natomiast infekcja wielu organów jest raczej pewna, w tym przewodu pokarmowego [82, 83].
Niestety mimo że nowe warianty z grupy omikron wykazują mniejszą śmiertelność w ciągu 30 dni od postawienia diagnozy, to ich infekcyjność w obrębie różnych tkanek jest większa niż wariantu z Wuhan. Wydaje się, że SARS-CoV-2 może mieć zdolność do wywoływania latentnych infekcji na zasadzie nieco podobnej do tych wywoływanych np. przez wirusy z rodzaju Herpes [84].
Oznaczałoby to, że takie osoby wykazują śladową, ale długotrwałą, replikację wirusa, która nawet nie jest wykrywalna w testach z nosogardzieli, bo toczy się w innych miejscach. Niektóre badania rzeczywiście wskazują, że wariant omikron nie jest tak agresywny w krótkim czasie, ale atakuje więcej tkanek i narządów w dłuższej perspektywie. Nie wiadomo więc, czy osoby z long COVID-19 mogą infekować w okresie nasilania się replikacji, chociaż już spekuluje się na ten temat i porównuje SARS-CoV-2 z wirusami z rodzaju Herpes. Jeśli ta luźna analogia do np. opryszczki jest zasadna, to nie jest wykluczone, że zdarzają się u nich takie okresy przejściowo. Dodatkowo rozważa się również zjawiska, takie jak indukcja zjawisk autoimmunologicznych lub reaktywacja wirusów latentnych u osób zainfekowanych. Dobrze udokumentowano występowanie mikrozakrzepów w czasie long COVID-19. Jest to prawdopodobnie przyczyna częstszych udarów i zawałów po przechorowaniu ostrego COVID-19. Nie ma pewności, czy w tych sytuacjach zastosowanie leków przeciwwirusowych przeciw SARS-CoV-2 może przynieść pozytywne efekty. Inna hipoteza mówi o tym, że SARS-CoV-2, prowadząc do limfopenii, powoduje reaktywację różnych innych uśpionych infekcji. Jeśli więc long COVID-19 wynika np. z reaktywacji uśpionych wirusów Herpes, to istnieją tu odpowiednie terapie. Prowadzone są badania kliniczne. Pierwsze doniesienia wskazują, że szczepienia przeciw COVID-19 poprawiają stan tych pacjentów, chociaż nie wszystkich. Bardzo dużą uwagę zwraca się w ostatnim czasie na tworzenie się mikrozatorów u osób z long COVID-19. W procesie tym nie uczestniczy raczej samo białko SPIKE. Wynika on najpewniej z uszkodzenia śródbłonka naczyń krwionośnych przez wiriony. Sugeruje to, że odpowiednie działania dotyczące układu krzepnięcia mogą stanowić jedną z metod terapeutycznych [85–87].

Poprawa świadomości zdrowotnej – krótkotrwały efekt pandemii

Nie ulega żadnym wątpliwościom, że pandemia zwróciła uwagę części pacjentów na ich problemy zdrowotne. Znaczna część chorych, poprzednio otyłych, schudła [88, 89]. Znacząco zmniejszyła się częstość występowania zakażeń przewodu pokarmowego, w tym biegunek infekcyjnych. Obserwowano również bardzo znaczące zmniejszenie częstości występowania rozmaitych zakażeń układu oddechowego [90]. Niestety siedzący tryb życia podczas lock-downów spowodował oczywiście, że duża grupa pacjentów przytyła od kilku do nawet kilkunastu kilogramów w czasie pandemii [91]. Zmniejszona dostępność do opieki zdrowotnej i to zarówno do podstawowej opieki zdrowotnej, jak i opieki onkologicznej skutkowała tak zwanym długiem zdrowotnym, który jest szeroko dyskutowany w czasopismach zajmujących się zdrowiem publicznym. Ten dług zdrowotny jest szczególnie dobrze widoczny w obszarze onkologii, gdzie dostępność do diagnostyki znacząco się zmniejszyła. Także obniżyła się dostępność do każdego lekarza, który zajmuje się rozpoznawaniem nowotworów. W konsekwencji stwierdzono znaczący wzrost liczby zgonów związanych z nowotworami, natomiast nie ulega żadnym wątpliwościom, że świadomość zdrowotna zwiększyła się. Ważne zmiany zaszły także w prewencji chorób. Dyskusja dotycząca szczepień spowodowała, że znaczna część pacjentów szczepi się wszystkim i na wszystko, a część chorych niestety twardo stoi na stanowisku, że nie należy się szczepić [92, 93].
Reasumując, wszystkie te pozytywne efekty związane ze wzrostem świadomości zdrowotnej okazały się niestety krótkotrwałe, jak większość społecznych zachowań pro­zdrowotnych. Brak stymulowania takiego postępowania w sposób zewnętrzny przez media lub przez polityków, a także brak programów rządowych, które stymulowałyby świadomość zdrowotną, spowodowały wtórnie znaczące zahamowanie poprawy świadomości zdrowotnej. Wydaje mi się, że tak naprawdę wróciliśmy do punktu wyjścia, jeśli chodzi o zdrowie publiczne. Brak jednoznacznych, powszechnych i trwałych przekazów prozdrowotnych spowodował utratę szansy poprawy zdrowia Polaków.

Wzrost zainteresowania społecznego i naukowego chorobami zakaźnymi

Choroby zakaźne od wielu lat były jednym z bardziej niedoinwestowanych obszarów zdrowia publicznego. Pandemia COVID-19 sprawiła wzrost zainteresowania znaczeniem chorób zakaźnych zarówno dla nauki, jak i zdrowia publicznego. Zwiększyły się dramatycznie nakłady na diagnostykę, leczenie i prewencję chorób zakaźnych. Wzrosło także zainteresowanie chorobami zakaźnymi. Obocznym efektem był dramatyczny, czasem 2–3-krotny wzrost wartości współczynników wpływu czasopism publikujących artykuły dotyczące COVID-19. Niestety znaczna część artykułów została potem wycofana. W dniu pisania tej publikacji wycofano 532 artykuły dotyczące COVID-19. W rzeczywistości liczba ta jest prawdopodobnie wielokrotnie większa.

Pandemia a nierówności związane z dostępem do opieki medycznej

Pandemia COVID-19 pogłębiła istniejące nierówności związane z dostępem do opieki medycznej i leków. Głównie dotyczyło to państw Afryki i Ameryki Południowej. Brakuje jednak wiarygodnych danych na ten temat ze względu na niedostępność dobrej jakości danych epidemiologicznych.

Inne aspekty pandemii

Pandemia przyniosła też szereg konsekwencji medycznych, o których należy pamiętać. Wielu pacjentów zmarło na skutek nieefektywnego stosowania leków przeciwko SARS-CoV-2, które okazały się nieskuteczne. Wynikało to bezpośrednio z braku doświadczenia, wiedzy oraz standardów klinicznych postępowania. Wydaje się, że było to nie do uniknięcia. Jednocześnie nagły wzrost liczby pacjentów krytycznie chorych zwiększył zapotrzebowanie na personel medyczny ze specjalnymi umiejętnościami. W związku z ich brakiem we wszystkich krajach do pracy na oddziałach intensywnej opieki medycznej zatrudniano osoby bez koniecznych kwalifikacji. Konsekwencją tego był wzrost liczby zgonów związanych z respiratorowym uszkodzeniem płuc (VLI) [94–99]. Niestety koszt ten prawdopodobnie był nieuchronny.
Bardzo ważnym aspektem pandemii jest szereg chorób psychicznych i zaburzeń zachowania, które są konsekwencją pandemii. Część z nich jest rezultatem izolacji, lęku przed zakażeniem, a część wynika wprost z utraconych więzi społecznych [100–102].

Podsumowanie

Pandemia COVID-19 była bardzo poważnym wyzwaniem. Nadal konsekwencje odległe i zmiany, które spowodują systematyczne zakażania, są niepewne. Kinetyka choroby i fakt, że około 10% osób potrzebowało pomocy specjalistycznej, sprawiły bardzo poważne zakłócenia w działaniu ochrony zdrowia. Umieralność COVID-19 była około
100 razy wyższa niż grypy w 2021 roku w takich krajach, jak Polska czy Stany Zjednoczone. Najlepsze testy diag­nostyczne oferujące czułość i specyficzność na poziomie 99%, aby postawić diagnozę, nie pozwalały i nie pozwalają odróżnić wirionów od pozostałości powirionowych, co komplikowało sytuację. Terapie przeciwwirusowe mogły być skuteczne tylko w początkowej fazie choroby (okres replikacji) i początkowo takie nie istniały. Z tego powodu, jak również z powodu masowości zakażeń konieczne były szczepienia. Szczepienia zaczęto stosować wcześniej, niż się spodziewano, i były skuteczniejsze, niż zakładano. Początkowo i przez krótki czas chroniły pewną część populacji nawet przed zakażaniem. Niestety taka ochrona była krótkotrwała, a szczepienia były nieskuteczne w przypadku kilku procent osób najbardziej zagrożonych COVID-19. Konsekwencje long COVID-19 są jeszcze nieznane, ale pierwsze dane są bardzo niepokojące.
Pandemia COVID-19 spowodowała wiele skutków ekonomicznych, zdrowotnych i naukowych. Mogła potencjalnie trwale zmienić zachowania prozdrowotne na wydłużające życie. Tak się jednak nie stało ze względu na brak konsekwentnego postępowania ze strony rządów, środowiska medycznego i naukowców. Mieliśmy unikalną szansę na zmianę polityki zdrowotnej i nie została ona wykorzystana. Nie ma wątpliwości, że pandemia spowodowała wzrost zainteresowania chorobami zakaźnymi, co w perspektywie pokolenia może umożliwić uniknięcie kolejnych epidemii chorób zakaźnych.
Spowodowała także niesłychany rozwój nowych leków biotechnologicznych – szczepionek. Czy zmieni to stan zdrowia społeczeństwa? Czas pokaże.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktów interesów.

Piśmiennictwo