Wstęp
W ciągu ostatnich kilkudziesięciu lat niepokojąco wzrasta liczba chorych z rakiem połączenia przełykowo-żołądkowego PPŻ [1]. Rak wpustu to nowotwór, którego epicentrum znajduje się 1 cm powyżej lub 2 cm poniżej anatomicznej granicy pomiędzy żołądkiem a przełykiem [2]. Raki te, ze względu na bezobjawowy początek choroby, ewentualność rozległego zabiegu operacyjnego oraz złe rokowanie stanowią poważny problem leczniczy i przez wielu autorów są opisywane jako oddzielna jednostka chorobowa [3]. Lokalizacja nowotworu na granicy dwóch jam ciała powoduje szerzenie się go zarówno w kierunku śródpiersia, jak i jamy brzusznej, naciekanie tkanek okolicznych oraz wysoki odsetek przerzutów [4]. Jedyną metodą leczenia raka wpustu z zamiarem wyleczenia jest wykonanie resekcji mikroskopowo radykalnej (R0) [1]. Wyniki leczenia raka wpustu nie są zadowalające, odsetek przeżyć 5-letnich wynosi od 16 do 33 proc. [4, 5]. Do uznanych czynników rokowniczych zalicza się te związane z biologią nowotworu (typ histologiczny, stopień zróżnicowania/złośliwości, stopień zaawansowania) oraz czynniki zależne od chirurga, m.in. radykalność resekcji [6, 7]. Obecność komórek nowotworowych w linii cięcia istotnie zmniejsza odsetek przeżyć 5-letnich [7–10].
Celem pracy jest analiza przeżyć chorych z rakiem wpustu w zależności od czynników związanych z biologią nowotworu oraz czynników zależnych od chirurga.
Materiał i metodyka
W latach 1988–2000 w II Katedrze i Klinice Chirurgii Ogólnej AM w Lublinie leczono 349 chorych z rakiem PPŻ, u 168 (48 proc.) chorych wykonano zabieg resekcyjny. Chorzy ci byli leczeni w ramach ogólnopolskiego wieloośrodkowego projektu badawczego leczenia raka żołądka (KBN 4P05C0601P06).
Do celów pracy zastosowano klasyfikację guzów PPŻ podaną przez Siewerta, której dokonano na podstawie oceny śródoperacyjnej oraz badania histopatologicznego materiału operacyjnego po co najmniej 24-godzinnym utrwalaniu w formalinie, wykonanego w Zakładzie Patomorfologii Klinicznej AM w Lublinie [2, 11]. Do analizy włączono 59 chorych z rakiem typu II wg klasyfikacji Siewerta. Po wyłączeniu z dalszej analizy 2 chorych, u których doszło do zgonu pooperacyjnego oraz 4 chorych, którzy nie zgłosili się na badania kontrolne lub braku informacji o dalszych losach chorych, ocenę czasu przeżycia przeprowadzono u 53 (53/59; 89 proc.) chorych.
W badanej grupie było 41 (77 proc.) mężczyzn i 12 (23 proc.) kobiet. Wskaźnik mężczyźni/kobiety wyniósł 3,4/1. Wiek chorych wahał się od 26 do 76 lat (średnia wieku ±SD: 56,6±10,6). U wszystkich chorych wykonano całkowite wycięcie żołądka rozszerzone o dolny odcinek przełyku. U 29 (55 proc.) chorych operację wykonano z dostępu brzusznego, a u 24 (45 proc.) z dostępu brzusznego i piersiowego. W 52 (98 proc.) przypadkach ciągłość przewodu pokarmowego odtworzono, wykonując esofago-jejunostomię koniec do boku metodą Roux-en-Y. U 1 chorego (2 proc.) do rekonstrukcji przewodu pokarmowego wykorzystano okrężnicę z powodu resekcji żołądka przed wieloma laty.
Określenie stopnia zaawansowania oparto na V edycji klasyfikacji UICC dla raka żołądka [12]. Do II, IIIa, IIIb oraz IV stopnia zaawansowania zakwalifikowano odpowiednio 2 (4 proc.), 23 (43 proc.), 10 (19 proc.) oraz 18 (34 proc.) chorych. W badanej grupie nie było guzów, których naciek ograniczał się do błony śluzowej lub warstwy podśluzowej (pT1).
Zakres wycięcia węzłów chłonnych określono na podstawie klasyfikacji JGCA (Japanese Gastric Cancer Association) [13]. Limfadenektomię D2 (stacje węzłów chłonnych 1–11) wykonano u 18 chorych, limfadenektomię D3 (stacje węzłów chłonnych 1–16) u 32 chorych. Liczba usuniętych i zbadanych histopatologiczne węzłów chłonnych wahała się od 10 do 59 (mediana 18, średnia ±SD: 19±12). U 3 chorych odstąpiono od usunięcia węzłów chłonnych, ponieważ stwierdzono przerzuty odległe oraz brak możliwości wykonania operacji radykalnej z powodu znacznego stopnia zaawansowania nowotworu. Obliczono również wskaźnik zajętych węzłów chłonnych, odzwierciedlający stosunek liczby węzłów chłonnych zajętych przerzutami do wszystkich badanych węzłów chłonnych (średnia ±SD: 0,43±0,27).
Dla oceny radykalności wykonanych zabiegów wykorzystano klasyfikację R. Resekcję mikroskopowo radykalną (R0) wykonano u 15 (28 proc.), mikroskopowo nieradykalną (R1) u 32 (60 proc.) oraz resekcję makroskopowo nieradykalną u 6 (11 proc.) chorych. Badanie śródoperacyjne marginesów resekcji wykonywano od 1998 r., z reguły gdy stwierdzano: makroskopowy margines resekcji przełyku mniejszy niż 3 cm, znaczne zaawansowanie zmiany pierwotnej (T3/T4), typ rozlany lub mieszany raka wg klasyfikacji Lauréna w badaniach przed operacją.
Ocena histopatologiczna została oparta na klasyfikacji Lauréna. Raka typu jelitowego stwierdzono u 28 (53 proc.), typu rozlanego u 13 (25 proc.), typu mieszanego u 12 (23 proc.) chorych. Ze względu na to, że typ mieszany jest zbliżony do typu rozlanego, w dalszej analizie połączono te grupy chorych – 25 (47 proc.). Analizowano również stopień zróżnicowania (złośliwości) raka. Niski stopień złośliwości (G1) stwierdzono u 6 (11 proc.), średni (G2) u 23 (43 proc.) oraz wysoki (G3) u 24 (46 proc.) chorych.
Dane demograficzne chorych oraz stopień zaawansowania i cechy histopatologiczne nowotworów wpustu przedstawiono w tab. 1.
W pracy przyjęto 5-proc. ryzyko błędu wnioskowania. Analizę czasu przeżycia przeprowadzono metodą Kaplan-Meiera. Do jednoczynnikowej analizy czynników rokowniczych kategoryzowanych posłużono się testem log-
-rank. Do analizy wieloczynnikowej został wykorzystany model regresji Coxa. Analizę przeprowadzono przy użyciu oprogramowania STATISTICA 6.0.
Wyniki
Czas obserwacji wahał się od 3 do 107 mies. (średnia ±SD: 28,5±26,3). Mediana czasu przeżycia chorych w badanej grupie wynosiła 18 mies. Po upływie średniego czasu obserwacji 66 proc. chorych zmarło z powodu nawrotu choroby nowotworowej. Odsetek przeżyć 3- i 5-letnich wyniósł odpowiednio 33 i 17 proc. W badanej grupie przeprowadzono analizę przeżyć w zależności od poszczególnych czynników. Przeanalizowano następujące zmienne kategoryzowane: płeć, typ histologiczny wg Lauréna, stopień zaawansowania wg UICC, cechę pT i pN, stopień zróżnicowania, radykalność resekcji, zakres wycięcia węzłów chłonnych, dostęp operacyjny oraz niekategoryzowane: wiek, wskaźnik zajętych węzłów chłonnych.
Po przeprowadzeniu analizy jedynie stopień zaawansowania wg UICC, cecha pT, radykalność resekcji oraz wskaźnik zajętych węzłów chłonnych miały statystycznie istotny wpływ na przeżycia 5-letnie (tab. 2. i 3.).
Stopień zaawansowania miał istotny wpływ na przeżycia 5-letnie (II/IIIa wobec IIIb/IV; p=0,02; log-rank test). Mediana przeżycia chorych z guzem pT2/pT3 wynosiła 24 mies., podczas gdy w grupie chorych pT4 – 11 mies. (p=0,009; log-rank test). Odsetek przeżyć 5-letnich chorych z cechą pT4 wyniósł 0 proc.
Odsetek przeżyć 5-letnich w grupie chorych, u których wykonano resekcję mikroskopowo radykalną (R0) wyniósł 35 proc. i był istotnie wyższy (p=0,03; log-rank test) niż w grupie chorych, u których wykonano resekcję nieradykalną (R1/R2 – 10 proc.).
U chorych bez zmian przerzutowych (pN-) mediana przeżycia wynosiła 66 mies., podczas gdy u chorych z przerzutami (pN+) 18 mies. Analiza statystyczna w tej grupie chorych nie została przeprowadzona z powodu małej liczby chorych bez przerzutów do węzłów chłonnych. Po przeprowadzeniu jednoczynnikowej analizy zmiennych niekategoryzowanych stwierdzono zależność pomiędzy wskaźnikiem zajętych węzłów chłonnych a przeżyciem (p=0,05; model regresji Coxa) (tab. 3.).
Czynniki, które miały istotny wpływ na przeżycia w analizie jednoczynnikowej zostały włączone do analizy wieloczynnikowej stosując metodę regresji krokowej – model Coxa. Jedynie głębokość naciekania nowotworu (cecha pT wg klasyfikacji UICC) miała istotny wpływ na odsetek przeżyć 5-letnich w badanej grupie (p=0,02; model regresji Coxa) (tab. 4.).
Następnie przeprowadzono analizę przeżyć w zależności od cechy pT i radykalności wykonanej resekcji. Radykalność wykonanej resekcji miała istotny wpływ na przeżycia jedynie w grupie chorych z cechą pT2 i pT3 (p=0,036; log-
-rank test) (ryc. 1.).
Omówienie
Wyniki leczenia chorych z tzw. prawdziwym rakiem wpustu (typ II wg klasyfikacji Siewerta) nie są zadowalające. W naszej pracy odsetek przeżyć 5-letnich wyniósł 17 proc. W pracach innych autorów odsetek przeżyć 5-letnich w podobnych grupach chorych waha się od 16 do 32 proc. [14]. Niezaprzeczalnym czynnikiem decydującym o czasie przeżycia jest radykalność wykonanej resekcji. W rakach PPŻ typu II wycięcie dolnego odcinka przełyku, połączone z całkowitym usunięciem żołądka eliminuje problem dalszego (dystalnego) marginesu resekcji, który z reguły jest bardzo duży.
Odsetek zabiegów radykalnych w naszym materiale wyniósł (wyłączając zabiegi R2) 32 proc. (15/47). Jedną z zasadniczych tego przyczyn jest bardzo wysoki odsetek chorych z zaawansowanym nowotworem (96 proc. chorych
łIIIo zaawansowania). W doświadczeniu innych autorów odsetek chorych operowanych w I i II stopniu zaawansowania wynosi ponad 30 proc., a w pracach autorów japońskich sięga 75 proc. [7, 15].
Wykonywanie śródoperacyjnego badania histopatologicznego linii cięcia może zmniejszyć ryzyko pozostawienia tkanki nowotworowej. Odsetek wyników fałszywie ujemnych, szczególnie w nowotworach typu rozlanego wynosi jednak 20 proc. [16].
Odsetek przeżyć 5-letnich w grupie chorych, u których wykonano resekcję mikroskopowo radykalną, był istotnie wyższy w porównaniu do grupy chorych, u których wykonano resekcję nieradykalną. W pracach innych autorów odsetek przeżyć 5-letnich po resekcji R0 wynosił od 38,7 do 40 proc., natomiast od 11,1 do 13 proc. po resekcjach nieradykalnych. We wszystkich publikacjach różnica ta była istotna statystycznie [4, 8, 17].
Brak utkania nowotworowego w bliższej linii cięcia miał wpływ na przeżycia 5-letnie jedynie w grupie chorych z cechą pT2/T3. Papachristou i wsp. uważają, że resekcja mikroskopowo radykalna (R0) jest szczególnie ważna u chorych w I i II stopniu zaawansowania, ponieważ w przypadkach bardziej zaawansowanych przyczyną zgonu w większości nie jest wznowa miejscowa, lecz przerzuty odległe [16].
Obecność przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych ma istotny wpływ na przeżycia 5-letnie. Przeżycia u chorych z obecnością przerzutów do węzłów chłonnych i utkaniem nowotworowym w linii cięcia są podobne do przeżyć u chorych z obecnością przerzutów do węzłów chłonnych i wolną linią cięcia [18]. Castinu i wsp. uważają, że relaparotomia z powodu obecności komórek w linii cięcia powinna być wykonana jedynie u chorych z brakiem przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (pN0) [19].
Odsetek chorych na raka PPŻ, u których stwierdza się przerzuty do węzłów chłonnych waha się od 45 do 74 proc. i jest znacznie wyższy w porównaniu do chorych z rakiem żołądka o innej lokalizacji, gdzie wynosi on od 25 do 40 proc. [4, 7, 20]. W niniejszej pracy odsetek chorych z przerzutowo zmienionymi węzłami chłonnymi wyniósł 96 proc. Tylko u 2 chorych nie stwierdzono przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych.
Zakres wycięcia węzłów chłonnych w leczeniu chirurgicznym raka wpustu, ewentualne korzyści oraz ryzyko z tym związane, wzbudza wiele kontrowersji [21]. Poszerzone wycięcie węzłów chłonnych u chorych na raka okolicy PPŻ nie powoduje zwiększenia utraty krwi w trakcie operacji, liczby dni pobytu na oddziale intensywnej terapii ani śmiertelności pooperacyjnej. Odległe wyniki są lepsze w grupie, gdzie wykonano poszerzone wycięcie węzłów chłonnych w porównaniu z grupą chorych, u których została wykonana limfadenektomia D0/D1, aczkolwiek różnica ta nie jest istotna statystycznie [22]. Inni autorzy obserwowali większą liczbę powikłań w trakcie i po operacji z poszerzoną limfadenektomą (D3/D4). Mimo to jednak uważają, że poszerzona limfadenektomia, niski stopień zaawansowania nowotworu oraz radykalność wykonanej resekcji mogą zwiększyć odsetek przeżyć 5-letnich u chorych z rakiem PPŻ [23].
Wnioski
1. U chorych z tzw. prawdziwym rakiem wpustu leczonych operacyjnie jedynym niezależnym czynnikiem rokowniczym jest stopień zaawansowania nowotworu.
2. Radykalność resekcji ma znaczenie rokownicze jedynie w mniej zaawansowanych rakach wpustu (
Piśmiennictwo
1. Mariette C, Castel B, Toursel H, Fabre S, Balon JM, Triboulet JP. Surgical management of and long-term survival after adenocarcinoma of the cardia. Br J Surg 2002; 89 (9): 1156-63.
2. Siewert JR, Stein HJ. Classification of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction. Br J Surg 1998; 85 (11): 1457-9.
3. Ichikura T, Ogawa T, Kawabata T, Chochi K, Sugasawa H, Mochizuki H. Is adenocarcinoma of the gastric cardia a distinct entity independent of subcardial carcinoma? World J Surg 2003; 27 (3): 334-8.
4. Siewert JR, Feith M, Werner M, Stein HJ. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: results of surgical therapy based on anatomical/topographic classification in 1,002 consecutive patients. Ann Surg 2000; 232 (3): 353-61.
5. Bosing NM, Heise JW, Goretzki PE, Sarbia M, Roher HD. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: prognostic factors and results of primary surgery. Chirurg 2004; 75 (11): 1088-97.
6. Borch K, Jonsson B, Tarpila E, Franzen T, Berglund J, Kullman E, Franzen L. Changing pattern of histological type, location, stage and outcome of surgical treatment of gastric carcinoma.
Br J Surg 2000; 87 (5): 618-26.
7. Jakl RJ, Miholic J, Koller R, Markis E, Wolner E. Prognostic factors in adenocarcinoma of the cardia. Am J Surg 1995; 169 (3): 316-9.
8. Mariette C, Castel B, Balon JM, Van Seuningen I, Triboulet JP. Extent of oesophageal resection for adenocarcinoma of the oesophagogastric junction. Eur J Surg Oncol 2003; 29 (7): 588-93.
9. Kim SH, Karpeh MS, Klimstra DS, Leung D, Brennan MF. Effect of microscopic resection line disease on gastric cancer survival.
J Gastrointest Surg 1999; 3 (1): 24-33.
10. Siewert JR, Stein HJ, Sendler A, Fink U. Surgical resection for cancer of the cardia. Semin Surg Oncol 1999; 17 (2): 125-31.
11. Mielko J, Polkowski W, Skomra D, Dąbrowski A, Szumiło J, Korobowicz E, Wallner G. Retrospektywna analiza radykalności resekcji gruczolakoraka wpustu. Pol Przeg Chir 2002; 74 (7): 599-610.
12. Sobin LH. Frequently asked questions regarding the application of the TNM classification. TNM/Prognostic Factors Project (International Union Against Cancer [UICC]). Cancer 1999; 85 (6): 1405-6.
13. Aikou T, Hokita S, Natsugoe S. [Japanese Classification of Gastric Carcinoma (the 13th edition, June 1999): points to be revised]. Nippon Rinsho 2001; 59 Suppl 4: 159-65.
14. Hulscher JB, Van Sandick JW, Offerhaus GJ, Tilanus HW, Obertop H, Van Lanschot JJ. Prospective analysis of the diagnostic yield of extended en bloc resection for adenocarcinoma of the oesophagus or gastric cardia. Br J Surg 2001; 88 (5): 715-9.
15. Kodera Y, Yamamura Y, Shimizu Y, Torii A, Hirai T, Yasui K et al. Adenocarcinoma of the gastroesophageal junction in Japan: relevance of Siewert’s classification applied to 177 cases resected at a single institution. J Am Coll Surg 1999; 189 (6): 594-601.
16. Papachristou DN, Agnanti N, D’Agostino H, Fortner JG. Histologically positive esophageal margin in the surgical treatment of gastric cancer. Am J Surg 1980; 139 (5): 711-3.
17. Ito H, Clancy TE, Osteen RT, Swanson RS, Bueno R, Sugarbaker DJ et al. Adenocarcinoma of the gastric cardia: what is the optimal surgical approach? J Am Coll Surg 2004; 199 (6): 880-6.
18. T, Mudan SS. No advantage of reoperation for positive resection margins in node positive gastric cancer patients? Jpn J Clin Oncol 1999; 29 (6): 283-4.
19. Cascinu S, Giordani P, Catalano V, Agostinelli R, Catalano G. Resection-line involvement in gastric cancer patients undergoing curative resections: implications for clinical management.
Jpn J Clin Oncol 1999; 29 (6): 291-3.
20. Rohde H, Bauer P, Stutzer H, Heitmann K, Gebbensleben B. Proximal compared with distal adenocarcinoma of the stomach: differences and consequences. German Gastric Cancer TNM Study Group. Br J Surg 1991; 78 (10): 1242-8.
21. Stein HJ, Sendler A, Fink U, Siewert JR. Multidisciplinary approach to esophageal and gastric cancer. Surg Clin North Am 2000; 80 (2): 659-82; discussions 683-6.
22. Schmid A, Thybusch A, Henne-Bruns D, Kremer B. Gastrectomy with radical D2 lymph node excision–effective and economically standardized therapy of adenocarcinoma of the stomach. Langenbecks Arch Chir Suppl Kongressbd 1997; 114: 1066-8.
23. Hsu CP, Wu CC, Chen CY, Hsu NY, Jiun-Yi-Hsia, Wang PY. Clinical experience in radical lymphadenectomy for adenocarcinoma of the gastric cardia. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114 (4): 544-51.
Adres do korespondencji
dr med. Jerzy Mielko
Klinika Chirurgii Onkologicznej
Akademia Medyczna im. prof. Feliksa Skubiszewskiego
ul. Staszica 11
20-081 Lublin
tel. +48 81 534 43 21
faks +48 81 534 43 13
e-mail: jerzy. mielko@am.lublin.pl
www.onkochirurgia.am.lublin.pl
