The comparison of response to palliative chemotherapy with mitoxantrone + prednisone versus docetaxel + prednisone in patients with disseminated hormone-refractory prostate cancer

Wstęp
W leczeniu rozsianego raka stercza zasadniczą rolę odgrywa hormonoterapia. Po wyczerpaniu jej skuteczności u części pacjentów można rozważyć kwalifikację do chemioterapii. Wśród możliwych opcji terapeutycznych największe znaczenie mają schematy oparte o mitoksantron bądź docetaksel. Nie udało się wykazać wpływu chemioterapii opartej o mitoksantron na przeżycia całkowite, niemniej może wpływać pozytywnie na jakość życia chorych [1, 2]. Leczenie z użyciem docetakselu wpływa na wydłużenie przeżyć, ale wiąże się z możliwością wystąpienia istotnych objawów niepożądanych [3, 4].
Celem niniejszej pracy jest porównanie odpowiedzi na paliatywną chemioterapię wg schematu mitoksantron + prednizon vs docetaksel + prednizon, stosowanej w leczeniu rozsianego, hormonoopornego raka stercza (hormone-refractory prostate cancer – HRCP).

Materiał i metody
W latach 2004–2008 w Klinice Chorób Wewnętrznych leczono za pomocą chemioterapii 51 mężczyzn z HRCP. Wiek chorych mieścił się w przedziale 51–86 lat (mediana 69, średnia 68,4 roku). Najczęstszą lokalizacją przerzutów był kościec (43 chorych), w dalszej kolejności – węzły chłonne przestrzeni zaotrzewnowej lub pachwin (n = 13), płuca (n = 5), wątroba (n = 3) i CUN (n = 1). Stężenie PSA u wszystkich badanych przekraczało górną granicę normy (4 ng/ml), przyjmując wartości w zakresie 7–2700 ng/ml. Wyjściowy stopień sprawności pacjentów, oceniany wg kryteriów WHO, wahał się od 1 do 2. W grupie leczonej docetakselem 14,3% chorych miało stopień sprawności 2, a grupie leczonej mitoksantronem 43,3% chorych.
Do leczenia cytostatykami zakwalifikowano pacjentów w zadowalającym stanie ogólnym (PS wg WHO 1–2), po niepowodzeniu co najmniej 2 rzutów hormonoterapii, z trudnościami w opanowaniu objawów z użyciem wyłącznie leczenia objawowego i wykazujących dużą motywację do próby terapii cytostatycznej. Za kryterium hormonooporności uznano wystąpienie progresji choroby (50-procentowe zwiększenie stężenia PSA w stosunku do nadiru lub wystąpienie nowych ognisk przerzutowych) po co najmniej 2 rzutach hormonoterapii. Pomiar stężenia testosteronu w osoczu wykonywano jedynie u chorych (n = 3), u których istniały kliniczne przesłanki nieskuteczności kastracji farmakologicznej. Badanie stężenia testosteronu nie potwierdziło tego przypuszczenia.
Leczenie prowadzono wg dwóch programów leczenia:
• mitoksantron + prednizon – w dawkach odpowiednio 12 mg/m² i 10 mg/dobę;
• docetaksel + prednizon – w dawkach odpowiednio 75 mg/m² i 10 mg/dobę.
Program z mitoksantronem zastosowano u 30 chorych, program z docetakselem – u 21. Podano średnio 5,6 (mediana 6) cykli chemioterapii na pacjenta (od 1 do 12) otrzymującego chemioterapię mitoksantronem i 5,5 (mediana 6) cykli w przypadku programu z docetakselem (od 3 do 6). Podczas chemioterapii pacjenci byli poddani nadal farmakologicznej (n = 38) bądź chirurgicznej (n = 13) kastracji.
Z uwagi na małą liczebność grupy oraz specyfikę rozsiewu (przewaga zmian niemierzalnych – rozsiew do kośćca) w obu z analizowanych grup (leczonych docetakselem bądź mitoksantronem) wyróżniono chorych:
• nieodpowiadających na leczenie (zwiększenie stężenia PSA o ponad 25% lub wzrost zapotrzebowania na narkotyczne środki przeciwbólowe o co najmniej 25% lub pojawienie się nowych zmian mierzalnych/niemierzalnych lub progresja zmian mierzalnych zgodnie z kryteriami RECIST),
• odpowiadających na leczenie (pozostali). Ocenie poddano:
• uzyskanie odpowiedzi na leczenie w obu badanych grupach,
• wpływ wieku (< 65. roku życia vs > 65. roku życia) i stopnia sprawności przed leczeniem (PS 1 vs PS 2) na uzyskanie odpowiedzi,
• wpływ wyjściowego stężenia PSA (< 500 ng/ml vs > 500 ng/ml, punkt odcięcia ustalony na poziomie średniej wartości stężenia PSA wynoszącej 499 ng/ml) na uzyskanie odpowiedzi,
• wpływ wyjściowego stężenia hemoglobiny (punkt odcięcia zgodnie z definicją niedokrwistości wg WHO – 11 g%) na uzyskanie odpowiedzi,
• wpływ lokalizacji przerzutów na uzyskanie odpowiedzi.
Analizę statystyczną uzyskanych wyników przeprowadzono przy pomocy oprogramowania Statistica 6.0 (StatSoft®). Do oceny istotności różnic międzygrupowych użyto dokładnego testu Fishera (p < 0,05). Wyodrębniono czynniki predykcyjne uzyskania odpowiedzi, używając analizy logitowej z rozkładem dwumianowym. Istotność statystyczną przyjęto dla p < 0,05.

Wyniki
Odpowiedź na leczenie w obu badanych grupach
W grupie leczonej mitoksantronem stwierdzono 63,3% odpowiedzi, a w grupie leczonej docetakselem 76,2%. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odsetku odpowiedzi pomiędzy badanymi grupami (p = 0,2540).

Wpływ badanych parametrów na uzyskanie odpowiedzi terapeutycznej
Analizowano wpływ następujących parametrów na uzyskanie odpowiedzi: wiek i stopień sprawności przed leczeniem, wyjściowe stężenie PSA i hemoglobiny, lokalizację przerzutów. Żaden z powyższych parametrów nie wykazał statystycznie istotnego wpływu na uzyskanie odpowiedzi (p > 0,05).

Dyskusja
Chemioterapia u chorych na HRCP wiąże się z kilkoma istotnymi problemami. Po pierwsze, optymalizacją samego programu chemioterapii. Po drugie, próbą określenia czynników predykcyjnych pozwalających wybrać grupę chorych o maksymalnym prawdopodobieństwie odpowiedzi na leczenie, przy zaniechaniu obciążającej terapii u chorych z małym prawdopodobieństwem odpowiedzi. Po trzecie, minimalizacją działań ubocznych leczenia chemicznego [5].
W drugiej połowie lat 90. ubiegłego wieku udało się w badaniu III fazy [1] dowieść pozytywnego wpływu skojarzenia mitoksantronu z prednizonem na kontrolę bólu, jakość życia, wydłużenie czasu do progresji i redukcję stężenia PSA u chorych na HRPC. Autorzy uzyskali 29% pozytywnych odpowiedzi na leczenie, przy czym zasadniczym punktem końcowym badania była redukcja bólu o 2 stopnie w 6-stopniowej skali udostępnionej pacjentom. Podobne wyniki uzyskano w innym, nieco późniejszym (z 2002 r.) badaniu III fazy [2]. W analizowanym materiale uzyskano 63,3% odpowiedzi u chorych leczonych mitoksantronem w skojarzeniu z prednizonem. Na podkreślenie zasługują istotne trudności w obiektywizacji oceny na leczenie cytostatyczne osób z HRPC, wiążące się z przewagą zmian niemierzalnych (rozsiew do kośćca), rolą zmian stężenia PSA w surowicy w trakcie terapii oraz oceną bólu, będącego na tym etapie choroby niejednokrotnie głównym problemem pacjentów. Fakt ten utrudnia porównywanie wyników różnych autorów. Problem ten nie dotyczy porównywania przeżyć. W omawianych badaniach [1, 2] nie udało się wykazać wpływu leczenia chemicznego opartego o mitoksantron na przeżycia chorych. Cel ten został osiągnięty w badaniach oceniających docetaksel z prednizonem bądź estramustyną (w porównaniu z chemioterapią mitoksantron + prednizon) [3, 4]. Niedawno opublikowana długoletnia analiza przeżyć chorych z badania TAX 327 potwierdziła przewagę w przeżyciach całkowitych chorych leczonych z użyciem docetakselu w skojarzeniu z prednizonem w stosunku do leczonych z zastosowaniem mitoksantronu [6].
W badaniu TAX 327, stosując docetaksel, uzyskano redukcję stężenia PSA o przynajmniej 50% u prawie połowy chorych (odpowiednio dla mitoksantronu – 32%), natomiast poprawę kontroli bólu u ok. 1/3 chorych (vs 22% dla mitoksantronu) [4]. W materiale autorów niniejszej pracy stwierdzono w grupie leczonej mitoksantronem 63,3%, a w grupie leczonej docetakselem 76,2% odpowiedzi wg kryteriów podanych w metodyce. Różnica nie jest istotna statystycznie, co może jednak wynikać z małej liczebności badanych grup. Rozbieżność w obserwowanych w różnych badaniach odsetkach odpowiedzi na leczenie może być związana z odmiennym określeniem kryteriów odpowiedzi na leczenie. Na podkreślenie zasługuje fakt niezidentyfikowania przez autorów czynników predykcyjnych w badanej grupie chorych, co skłania do dalszych poszukiwań.

Wnioski
Chemioterapia u chorych na HRPC jest efektywnym postępowaniem terapeutycznym zarówno przy użyciu mitoksantronu, jak i docetakselu (w obu przypadkach w skojarzeniu z prednizonem). Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w odsetku odpowiedzi na leczenie z użyciem obu programów, co może wynikać z małej liczebności badanych grup.

Piśmiennictwo
1. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, et al. Chemiotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996; 14: 1756-64.
2. Berry W, Dakhil S, Modiano M, Gregurich M, Asmar L. Phase III study of mitoxantrone plus low-dose prednisone versus low-dose prednisone alone in patients with asymptomatic hormone refractory prostate cancer. J Urol 2002; 168: 2439-43.
3. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1513-20.
4. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, et al.; TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoksantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502-12.
5. Krzakowski M. Chemioterapia raka gruczołu krokowego. Onkol Prakt Klin 2005; 1: 72-5.
6. Berthold DR, Pond GR, Soban F, de Wit R, Eisenberger M, Tannock IF. Docetaksel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer updated survival in the TAX 327 study. J Clin Oncol 2008; 26: 242-5.

Adres do korespondencji
dr med. Marcin Ekiert
Katedra Onkologii, Akademia Medyczna we Wrocławiu
pl. Hirszfelda 12
53-413 Wrocław
tel. +48 71 368 93 63
e-mail: 111222333@epf.pl