The efficacy and the tolerance of postoperative radiochemotherapy in gastric cancer

Wstęp
Rak żołądka pozostaje jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych w Polsce. W 2006 r. zarejestrowano 5317 przypadków zachorowań i 5513 przypadków zgonów [1].
W Polsce rak żołądka jest 3. u mężczyzn i 7. u kobiet przyczyną zgonu z powodu nowotworów. Zasadniczą metodą terapii chorych na raka żołądka pozostaje leczenie chirurgiczne. Tematem dyskusji jest zakres wycięcia żołądka i regionalnych węzłów chłonnych [2]. Rozwój technik chirurgicznych i opieki okołooperacyjnej sprawił, że odsetek resekcyjności wynosi obecnie 60–80%, a ryzyko zgonu okołooperacyjnego mniej niż 5% [3]. Samodzielny zabieg chirurgiczny jest w wielu przypadkach nieskuteczny, dlatego trwają poszukiwania metod leczenia uzupełniającego w celu zwiększenia skuteczności miejscowej i zmniejszenia ryzyka wystąpienia rozsiewu. Jedną z form leczenia uzupełniającego jest skojarzenie pooperacyjnej radioterapii z leczeniem systemowym. Przełomem w jej zastosowaniu okazało się opublikowanie w 2001 r. na łamach New England Journal of Medicine badanie SWOG 9009/ INT–0116, w którym porównywano wyniki chirurgicznego leczenia chorych na raka żołądka do leczenia skojarzonego (pooperacyjna radiochemioterapia) [4]. Uzyskano znaczący wzrost odsetka wieloletnich przeżyć i zmniejszenie ryzyka wznowy miejscowej. Zanotowano ponadto wzrost przeżyć 3-letnich o 17%. Wyniki tego badania skłoniły wiele ośrodków do zastosowania pooperacyjnej radiochemioterapii u chorych na raka żołądka jako postępowania z wyboru. W Świętokrzyskim Centrum Onkologii w Kielcach od 2003 r. stosuje się uzupełniającą radiochemioterapię u wszystkich chorych po radykalnym leczeniu operacyjnym.
Cel pracy
Celem pracy jest ocena skuteczności i tolerancji pooperacyjnej radiochemioterapii u chorych na raka żołądka po radykalnej operacji.
Materiał i metody
Materiał kliniczny
Materiał kliniczny stanowiła grupa 66 chorych leczonych pooperacyjnie za pomocą radiochemioterapii z powodu miejscowo zaawansowanego raka żołądka w Świętokrzyskim Centrum Onkologii w Kielcach w latach 2003–2006.
Charakterystyka kliniczna chorych
W grupie analizowanej było 47 mężczyzn, co stanowiło 71%, oraz 19 kobiet (29%), co daje stosunek K : M jak 1 : 2,5. Wiek chorych mieścił się w przedziale 35–74 lat, mediana wieku wyniosła 57 lat. Stopień sprawności wg skali WHO oceniono na 0 u 23 (35%), na 1 u 40 (60%), a na 3 u 3 chorych (5%). Guz nowotworowy najczęściej był zlokalizowany we wpuście żołądka – u 24 chorych (36%), w trzonie u 23 chorych (35%), obecność guza w odźwierniku rozpoznano u 19 chorych (29%) (tab. 1.).
Dwudziestu pięciu chorych (38%) było operowanych w Świętokrzyskim Centrum Onkologii (ŚCO), pozostałych 41 (62%) operowano poza ŚCO. Gastrektomię całkowitą wykonano u 49 osób (74%), natomiast częściową u 17 chorych (26%). Operację o zakresie R0 wykonano u większości chorych – 59 (89%), natomiast u 7 chorych (11%) naciek raka dochodził do marginesu chirurgicznego (R1). Limfadenektomię D1 wykonano u 29 chorych (44%), natomiast limfadenektomię D2 u 37 chorych (56%). W materiale pooperacyjnym zidentyfikowano 0–50 węzłów chłonnych, mediana usuniętych węzłów chłonnych wyniosła 19. Więcej niż 15 węzłów chłonnych usunięto u 36 chorych (55%), u pozostałych (45%) mniej niż 15. Jedynie u 16 chorych usunięto więcej niż 25 węzłów chłonnych. Przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych stwierdzono u 52 chorych (79%), u 14 chorych nie było przerzutów w usuniętych węzłach chłonnych (tab. 2.).
W ocenie materiału pooperacyjnego u 65 chorych rozpoznano raka gruczołowego, u jednego raka gruczołowo-płaskonabłonkowego. Przeważały przypadki pT2–T3 (88%), pN1–N2 (75%). W zakresie stopnia złośliwości przypadki G2–G3 stanowiły 74%. U 40% chorych stopień zaawansowania choroby wg AJCC ustalono na III (tab. 3.).
W analizowanym materiale klinicznym nie odnotowano poważnych powikłań chirurgicznych. Przerwa między leczeniem chirurgicznym a leczeniem uzupełniającym wyniosła 21–98 dni, średnio 49 dni.
Metoda leczenia uzupełniającego
Uzupełniającą radiochemioterapię zastosowano u wszystkich chorych. Leczenie uzupełniające rozpoczynano od 1 kursu chemioterapii, podając 5-fluorouracyl (5-Fu) w dawce 425 mg/m² i leukoworynę w dawce 20 mg/m² w dniach 1.–5. Radioterapię skojarzoną z 2 cyklami chemioterapii, w których zastosowano te same leki, rozpoczynano w 29. dniu leczenia uzupełniającego. Chorzy otrzymywali dawkę 45 Gy w 25 frakcjach w skojarzeniu z 5-Fu w dawce 400 mg/m² i leukoworyną w dawce 20 mg/m² w 1. i 5. tygodniu radioterapii.
Planowanie napromieniania odbywało się na podstawie obrazów (co 1 cm) z tomografii komputerowej wykonanej przed leczeniem w pozycji terapeutycznej. W objętości napromienianej znalazły się: loża po żołądku oraz regionalne węzły chłonne: wzdłuż krzywizn żołądka, położone wzdłuż tętnic: żołądkowej lewej, wątrobowej wspólnej, śledzionowej, pnia trzewnego, więzadła wątrobowo-dwunastniczego, węzły trzustkowo-dwunastnicze i okołoaortalne do poziomu tętnicy krezkowej dolnej. Do obszaru klinicznego napromieniania (clinical target volume – CTV) dodawano 1 cm marginesu, uzyskując zaplanowany obszar do napromieniania (planning target volume – PTV). W obrazach z tomografii komputerowej konturowano także narządy krytyczne znajdujące się sąsiedztwie objętości napromienianej: nerki, wątrobę, lewe płuco, serce i rdzeń kręgowy. Po zakończeniu napromieniania chorzy otrzymywali 2 kursy chemioterapii z podawaniem 5-Fu i leukoworyny w takich dawkach, jak w 1. cyklu.
Wyniki
Pierwszy cykl chemioterapii otrzymali wszyscy chorzy. Dwa cykle chemioterapii podczas napromieniania otrzymało 52 chorych (79%), 1 cykl 12 (18%), 2 chorych nie otrzymywało chemioterapii w trakcie radioterapii. Średni czas leczenia napromienianiem wyniósł 32 dni. Po zakończeniu radioterapii 54 chorych (82%) otrzymało 2 kursy leczenia systemowego. Cały zaplanowany schemat leczenia uzupełniającego – 5 cykli chemioterapii i napromienianie – zrealizowało 53 chorych, co stanowi 80% wszystkich obserwowanych.
W analizowanej grupie w średnim okresie obserwacji wynoszącym 2 lata i 7 miesięcy (min. 5,5 miesiąca, maks. 75,6 miesiąca) zanotowano 29 zgonów (44%), 37 chorych (56%) żyje. Przyczynami zgonu były: wznowa lokoregionalna u 6 chorych, wznowa lokoregionalna połączona z rozsiewem u 3 chorych, rozsiew choroby u 20 chorych. Rozsiew choroby najczęściej występował do kości, wątroby i płuc (tab. 4.).
Prawdopodobieństwo przeżycia całkowitego i bezobjawowego określono metodą Kaplana-Meiera. Analizie poddano następujący zestaw cech: wiek, stan ogólny, stopień zaawansowania T, liczba zajętych węzłów chłonnych, stopień zaawansowania, stopień złośliwości histopatologicznej, liczbę kursów chemioterapii, odczyn popromienny ze strony jelit, nawrót i radykalność mikroskopową. Obliczeń dokonano za pomocą oprogramowania STATA wer. 9.
W badanej grupie po leczeniu uzupełniającym przeżycia całkowite 1-, 2- i 5-letnie wyniosły odpowiednio 83, 62 i 50%. Przeżycia bezobjawowe 1-, 2- i 5-letnie wyniosły 75, 59 i 48% (ryc. 1. i 2.).
Na przeżycia całkowite istotny statycznie wpływ miała ilość zajętych węzłów chłonnych (p = 0,001), stopień zaawansowania choroby nowotworowej (p = 0,006) i nawrót (p < 0,001). Nie zidentyfikowano czynników istotnych statycznie dla przeżycia bezobjawowego. Bliskie istotności były: liczba zajętych węzłów chłonnych (p = 0,056), stopień zaawansowania choroby nowotworowej (p = 0,077) i radykalność leczenia chirurgicznego (p = 0,090).
Ocena toksyczności
Wczesną toksyczność leczenia pooperacyjnego oceniano na podstawie skali WHO (szpik kostny) i skali EORTC/RTOG (jelita, wątroba, płuco, serce). Leukopenię 1. stopnia zanotowano u 3 (4,5%), 2. stopnia u 13 (20%), 3. stopnia u 3 (4,5%), a 4. stopnia u 1 chorego. Leukopenia była przyczyną odstąpienia od podania chemioterapii (1 lub 2 kursów) w trakcie radioterapii u 14 chorych. Trombocytopenię 1. i 2. stopnia odnotowano u 2 chorych. Ostry odczyn popromienny ze strony jelit wystąpił u 20 chorych, u 19 w stopniu 1., u jednego w stopniu 2. Nie obserwowano wczesnej toksyczności ze strony wątroby, płuc i serca.
Dyskusja
W ciągu ostatniego dziesięciolecia podejście do leczenia chorych na raka żołądka się zmieniło. Rozwój technik radioterapii spowodował, że zastosowanie radioterapii konformalnej pozwala na eskalację dawki z jednoczesnym za­oszczędzeniem struktur zdrowych. Badania nad efektywnym wykorzystaniem chemioterapii, szczególnie w skojarzeniu z napromienianiem, pozwoliły na zwiększenie odsetka wyleczonych chorych.
Rak żołądka występuje częściej u mężczyzn, ze szczytem zachorowań w 5. i 6. dekadzie życia [1, 5]. Materiał własny potwierdził ten trend. Chorobę tę nadal rozpoznaje się najczęściej w wysokim stopniu zaawansowania klinicznego, pomimo znaczącego postępu w diagnostyce. W analizowanym materiale chorzy na raka w I stopniu zaawansowania stanowili jedynie 5%. W grupie analizowanej przez Macdonalda i wsp. u 62% chorych rozpoznano raka w stopniu T3 [4]. Wydmański, analizując grupę 386 chorych, jedynie u 1 chorego rozpoznał raka w stopniu T1, natomiast u 71% stwierdził raka w stopniu T3 [5].
Lokalizacja guza pierwotnego wpływa na rokowanie. W analizowanym materiale położenie guza pierwotnego było równomierne we wpuście, trzonie i odźwierniku i nie miało znaczenia w odniesieniu do przeżycia. Wyniki leczenia chorych na raka zlokalizowanego we wpuście są gorsze w porównaniu z uzyskanymi u chorych z guzem o innym umiejscowieniu [6].
Jakość leczenia chirurgicznego wpływa na odległe wyniki leczenia. Resekcje R0 dają większe szanse na długoletnie przeżycia, szczególnie we wczesnych stopniach zaawansowania. Obecnie dzięki odpowiedniej diagnostyce przedoperacyjnej rzadko przeprowadza się operacje R2. W analizowanym materiale operację R0 wykonano u 89% chorych. Inni autorzy potwierdzają te wyniki [5, 7].
Także zakres wykonanej limfadenektomii wpływa na rokowanie. W zależności od lokalizacji guza w obrębie żołądka zabiegiem zalecanym jest całkowita lub prawie całkowita resekcja żołądka z limfadenektomią D2, która obejmuje usunięcie węzłów chłonnych krzywizny większej i mniejszej (zakres limfadenektomii D1) oraz dodatkowo węzłów wzdłuż przebiegu pnia trzewnego, tętnicy wątrobowej wspólnej, tętnicy śledzionowej, wnęki śledziony, tętnicy żołądkowej lewej. Zasięg limfadenektomii D2 w najmniejszym stopniu zależy od lokalizacji guza. Adekwatny zabieg w zakresie regionalnego układu chłonnego wymaga wypreparowania i oceny minimum 25 węzłów chłonnych. W krajach zachodnich nie udało się wykazać przewagi limafadenektomii D2 nad D1. W dwóch dużych badaniach – holenderskim i brytyjskim – nie wykazano dłuższych przeżyć u chorych, którzy mieli wykonaną resekcję węzłową w zakresie D2 [8, 9]. W analizowanej grupie resekcję D2 wykonano u większej liczby chorych, natomiast u 25% chorych znaleziono w preparacie histopatologicznym więcej niż 25 węzłów chłonnych.
Wyniki samodzielnego leczenia chirurgicznego raka żołądka są złe. Przeżycia 5-letnie chorych z guzem w stopniu T1–T2N0 wynoszą 70–90%, natomiast w chorobie zaawansowanej w stopniu T3–T4 lub N+ zawierają się w przedziale 20–30%.
W wielu ośrodkach onkologicznych standardem postępowania po radykalnym zabiegu chirurgicznym z powodu raka żołądka jest pooperacyjna skojarzona radiochemioterapia, dla której podstawą stały się wyniki amerykańskiego badania SWOG/INT0116 opublikowanego w 2001 r. [4]. Na dużej grupie chorych porównywano skuteczność samodzielnego leczenia operacyjnego z uzupełniającym leczeniem skojarzonym. Wyniki tego badania potwierdziły, że zastosowanie skojarzonego leczenia uzupełniającego po leczeniu operacyjnym wydłuża zarówno całkowity czas przeżycia, jak i okres wolny od nawrotu choroby.
Badanie Macdonalda i wsp. wykazało większą skuteczność skojarzonego leczenia pooperacyjnego w porównaniu z samodzielnym leczeniem chirurgicznym. Trzyletnie przeżycia w grupie z pooperacyjną radiochemioterapią wyniosły 50% w porównaniu z uzyskanymi w grupie leczonej operacyjnie (41%). W materiale własnym przeżycia 2-letnie wyniosły 62%, a 5-letnie 50%. W badaniu Wydmańskiego 2-letnie przeżycia wyniosły 50%, natomiast w grupie 31 chorych analizowanej przez Ochenduszko i wsp. 3- letnie przeżycia stanowiły 25% [10].
W badaniu kanadyjskim opublikowanym w 2006 r. Kassam i wsp. zastosowali w leczeniu uzupełniającym podobny schemat skojarzenia radioterapii z leczeniem systemowym w oparciu o 5-Fu i leukoworynę. Do badania włączono 82 chorych w stopniu zaawansowania choroby Ib–IV (M0). Radioterapia była przeprowadzona techniką konformalną, z zastosowaniem fotonów o energii 10–18 MV. Schemat chemioterapii był podobny do użytego w badaniu Macdonalda i wsp. Średnia obserwacja chorych trwała 23 miesiące. Dwuletnie przeżycia całkowite wynosiły 88%, a 3-letnie 69%. Dwa lata wolne od nawrotu choroby przeżyło 64%, a 3 lata 54% chorych [11]. W materiale własnym 2 lata bez nawrotu choroby nowotworowej przeżyło 59% chorych.
Pooperacyjna radiochemioterapia może być obarczona wysoką toksycznością. W analizowanym materiale prawie u połowy chorych nie odnotowano toksyczności ze strony szpiku kostnego. Leukopenię 3. stopnia rozpoznano u 3 chorych, a 4. stopnia u 1 chorego. Nie odnotowano przypadków trombocytopenii i anemii 3. i 4. stopnia. W grupie analizowanej przez Wydmańskiego także nie odnotowano nasilonych powikłań hematologicznych [5].
W badaniu SWOG/INT0116 powikłania w postaci leukopenii w 3. i 4. stopniu były udziałem 54% chorych. Ostry odczyn popromienny ze strony jelit wystąpił u 20 chorych, u 19 w stopniu 1., u 1 w stopniu 2. Nie odnotowano wczes­nej toksyczności ze strony wątroby, płuc i serca. W grupie chorych analizowanych przez Ochenduszkę powikłania w 3. i 4. stopniu nasilenia ze strony śluzówki przewodu pokarmowego były udziałem ponad 19% chorych, w grupie analizowanej przez Macdonalda i wsp. poważną dysfunkcję przewodu pokarmowego odnotowano u 33% chorych [4, 10]. Zła tolerancja pooperacyjnej radiochemioterapii jest niewątpliwie związana z częściową lub całkowitą resekcją żołądka, w wyniku której w loży pooperacyjnej znajdują się pętle jelita cienkiego, a ich napromienianie wywołuje wiele objawów znacznie pogarszających tolerancję leczenia. Zastosowanie konformalnych technik napromieniania może wpływać na zmniejszenie toksyczności leczenia. Czynnikiem wpływającym na toksyczność radioterapii w badaniu SWOG było zastosowanie techniki dwóch pól przeciwległych. W ośrodku w Melbourne podjęto próbę porównania planów leczenia napromienianiem chorych na raka żołądka po zabiegu chirurgicznym techniką konformalną wielopolową oraz metodą dwóch pól przeciwległych AP-PA stosowaną w badaniu MacDonalda i wsp. Wyniki badania potwierdziły, że zastosowanie techniki konformalnej pozwala uzyskać bardziej jednorodny rozkład dawki w objętości napromienianej oraz redukuje dawkę, jaką otrzymują zdrowe tkanki sąsiadujące z obszarem napromienianym [14]. Wybór metody leczenia powinien uwzględniać analizę czynników prognostycznych. Czynniki prognostyczne można podzielić na 3 grupy: zależne od chorego, zależne od nowotworu i zależne od sposobu leczenia. W analizowanym materiale analizie wielowymiarowej poddano następujące czynniki: wiek, stan ogólny, stopień zaawansowania T, liczbę zajętych węzłów chłonnych, stopień zaawansowania, stopień złośliwości histopatologicznej, liczbę kursów chemioterapii, odczyn popromienny ze strony jelit, nawrót i radykalność mikroskopową. Na podstawie tej analizy zidentyfikowano czynniki prognostyczne dla przeżycia całkowitego. Były to: stopień zaawansowania choroby nowotworowej, liczba zajętych węzłów chłonnych oraz nawrót. Badania przeprowadzone przez Kim i Bonenkamp potwierdziły znaczenie zaawansowania guza pierwotnego i liczby zajętych węzłów chłonnych [8, 13]. Obecnie patologiczny stopień zaawansowania raka jest podstawą do kwalifikowania chorych do radiochemioterapii uzupełniającej. Według innych autorów wpływ na rokowanie mogą mieć: wiek, stan ogólny, stężenie hemoglobiny w surowicy oraz lokalizacja guza pierwotnego [6, 12, 13].
Podsumowując:
1. Skojarzone leczenie chorych na raka żołądka jest leczeniem skutecznym.
2. Tolerancja pooperacyjnej radiochemioterapii jest dobra.
3. Niezależnymi czynnikami prognostycznymi przeżycia całkowitego dla leczenia skojarzonego są: stopień zaawansowania choroby nowotworowej i liczba zajętych węzłów chłonnych oraz nawrót choroby.

Piśmiennictwo  
1. Wojciechowska U, Didkowska J, Tarkowski W i wsp. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej Curie, Warszawa 2006.  
2. Cunningham D. Gastric cancer ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007; 18 (Suppl 2): 17-8.  
3. Degiuli M, Sasako M, Calgaro M, et al.; Italian Gastric Cancer Study Group. Morbidity and mortality after D1 and D2 gastrectomy for cancer: interim analysis of the Italian Gastric Cancer Study Group (IGCSG) randomised surgical trial. Eur J Surg Oncol 2004; 30: 303-8.  
4. MacDonald JA, Smalley S, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. New Engl J Med 2001; 345: 725-30.  
5. Wydmański J. Zbadanie skuteczności i tolerancji przedoperacyjnej i pooperacyjnej radiochemioterapii u chorych na raka żołądka. Nowotwory 2008; 58 (supl. 5).  
6. Kattan MW, Karpeh MS, Mazumdar M, Brennan MF. Postoperative nomogram for disease specific survival after an R0 resection for gastric carcinoma J Clin Oncol 2003; 21: 3647-50.  
7. Popiela T, Kulig J, Kolodziejczyk P, Sierzega M; Polish Gastric Cancer Study Group. Long term results of surgery for early gastric cancer. Br J Surg 2002; 89: 1035-42.  
8. Bonenkamp JJ, Songun I, Hermans J, et al. Randomised comparison of morbidity after D1 and D2 dissection for gastric cancer in 996 Dutch patients. Lancet 1995; 345: 745-8.  
9. Cuschieri A, Weeden S, Fielding J, Bancewicz J, Craven J, Joypaul V, Sydes M, Fayers P. Patients survival after D1 and D2 resection for gastric cancer, long- term results of the MRC randomized surgical trial. Br J Cancer 1999; 79: 1522-30.
10. Ochenduszko S, Chłosta M, Pawlęga J. Tolerancja oraz skuteczność uzupełniającej chemioradioterapii w raku żołądka – doniesienie wstępne. Nowotwory 2008; 58: 413-7.
11. Kassam Z, Lockwood G, O'brien C, et al. Conformal radiotherapy in the adjuvant treatment of gastric cancer: review of 82 cases. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2006; 65: 713-9.
12. Bleiberg H, Goffin JC, Dalesio O, et al. Adjuvant radiotherapy and chemotherapy in resectable gastric cancer. A randomized trial of the gastro-intestinal tract cancer cooperative group of the EORTC. Eur J Surg Oncol 1989; 15: 535-43.
13. Kim JP, Lee JH, Kim SJ, Yu HJ, Yang HK. Clinicopathologic characteristics and prognostic factors in 10 783 patients with gastric cancer. Gastric Cancer 1998; 1: 125-33.
14. Leong T, Willis D, Joon DL, Condron S, Hui A, Ngan SY. 3D conformal radiotherapy for gastric cancer – results of a comparative planning study. Radiother Oncol 2005; 74: 301-6.