The genetics of hereditary renal cancers

Najczęstszym nowotworem złośliwym nerki, występującym u dorosłych, jest rak komórkowy nerki (RCC – renal cell carcinoma), wywodzący się z nabłonka kanalików nerkowych. Stanowi on 85% wszystkich raków nerki i ok. 3% wszystkich guzów złośliwych występujących u dorosłych [1, 2]. Dominującym typem RCC jest rak jasnokomórkowy (CCRC – clear cell renal carcinoma). W Polsce w 2000 r. rozpoznano ok. 3400 przypadków RCC, który był przyczyną śmierci 1416 mężczyzn i 840 kobiet. U dzieci RCC występuje rzadko, stanowi 2,3–6,6% wszystkich raków nerki u dzieci [3]. W krajach zachodnich częstość występowania raków nerki pozostaje względnie wysoka i stanowi w przybliżeniu 30 tys. nowo zdiagnozowanych przypadków na rok, z czego ok. 12 tys. osób umiera z tego powodu [4]. Analiza zachorowalności na nowotwory złośliwe nerki wskazuje na wzrost liczby zachorowań wśród mężczyzn po 45. roku życia i kobiet między 55.–74. rokiem życia [1]. Prognoza zachorowalności na nowotwory złośliwe nerki wykazuje tendencję wzrostową (2–4% rocznie) dla obu płci [5, 6]. Rozwój raka nerki może być warunkowany zarówno wpływem szkodliwych czynników środowiskowych (palenia papierosów, azbestu, materiałów ciężkich, produktów paliwowych), jak i czynnikami genetycznymi. Szacuje się, że ok. 4% raków nerki to tzw. nowotwory dziedziczne, definiowane jako powstające na bazie ryzyka raka spowodowanego konstytucyjnymi zaburzeniami genetycznymi [7]. Kliniczne formy dziedziczne różnią się od sporadycznych tym, że liczba guzów jest zwykle większa i często występują one obustronnie. Charakterystyczne jest też występowanie form dziedzicznych w znacznie młodszym wieku w porównaniu do tzw. form sporadycznych, obserwowanych generalnie w 6. i 7. dekadzie życia. Franklin i Goldman podjęli próbę zdefiniowania cech charakterystycznych dla dziedzicznego raka nerki [8, 9]. Według przeprowadzonych przez nich analiz cechy te, to: • rodzinna agregacja zachorowań na raka nerki, • ww. wieloogniskowość i obustronność, • młodszy wiek zachorowania (średnio 45.–50. rok życia) oraz • transmisja pionowa. Maher i wsp. sformułowali wniosek, że kolejną cechą charakterystyczną dla dziedzicznego raka nerki jest obniżenie wieku zachorowania w kolejnych pokoleniach [10]. Horn zauważył również charakterystyczne współwystępowanie raków innych narządów, takich jak rak jelita grubego, skóry, trzustki, pęcherza moczowego czy sutka wśród krewnych osób ze zdiagnozowanym rakiem nerki [11]. W pracy Tołoczko-Grabarek podjęto próbę zidentyfikowania klinicznych kryteriów rozpoznania rodzin, u których z dużym prawdopodobieństwem można stwierdzić występowanie zespołu rodzinnego raka nerki [12]. Są to rodziny, w których poza wystąpieniem raka jasnokomórkowego nerki obserwuje się również jedną z wymienionych cech – zachorowanie na raka jasnokomórkowego nerki poniżej 55. roku życia, czy też zachorowanie na raka żołądka lub raka płuc u krewnego I stopnia osoby z rozpoznanym CCRC. Do dzisiaj opisano ponad 20 dziedzicznych zespołów, w przebiegu których może występować rak nerki, ale tylko w 4 – zespole VHL, dziedzicznym raku jasnokomórkowym nerki, dziedzicznym raku papilarnym nerki i zespole HLRCC – określono jednoznacznie genetyczną predyspozycję do powstawania raka nerki. Na temat genetycznego podłoża innych rodzinnych raków nerki niewiele wiadomo. Przegląd zespołów związanych z występowaniem nowotworów nerki przedstawia tab. 1. Podłoże genetyczne rodzinnego występowania raka nerki opisywano już w latach 70. [45]. Zauważono wtedy, iż występowanie raka nerki w tych rodzinach związane jest z występowaniem zrównoważonej translokacji pomiędzy chromosomami 3 i 8 [t(3;8) (p14,2;q24,1)] co sugerowało, iż gen odpowiedzialny za występowanie RCC zlokalizowany jest w miejscu 3p14 chromosomu. W miejscu tym zidentyfikowano gen FHIT. Przeprowadzone badania przez Gemmilla i wsp. wskazują, iż translokacja t(3,8) może prowadzić do fuzji genów FHIT i TRC8, z których powstaje gen odpowiedzialny za powstawanie raka nerki [46]. Do dzisiaj opisano również rodziny z konstytucyjną translokacją: t(3; 6) (p13;q25,1), t(2; 3) (q35;q21) i t(3; 12) (q13.2;q24.1) [16, 48, 49]. Najczęściej opisywanymi zmianami, powiązanymi z powstawaniem rodzinnego raka nerki są mutacje w obrębie genu VHL. Gen ten zlokalizowany jest na chromosomie 3p25, a kodowane przez niego białko jest modulatorem transkrypcji i produkcji czynników wzrostu. Funkcjonuje jako gen supresorowy. Zmiany opisywane w obrębie tego genu to zarówno mutacje missensowne, in frame, jak i nonsensowne. Niekontrolowany podział komórki powstaje w wyniku zaburzenia cyklu komórkowego czy nieprawidłowej angiogenezy. Związane jest to z procesami hydroksylacji czynników transkrypcyjnych indukowanych przez hipoksję (HIF1a i HIF2a). Czynniki te zdolne są do aktywacji transkrypcji szerokiego zakresu genów, które odgrywają kluczową rolę w procesach nowotworzenia. Wśród nich są geny kodujące czynniki wzrostu naczyniowo-śródbłonkowego (VEGF – vascular endothelial growth factor), płytkopochodnego (PDGF – platelet-derived growth factor), transformującego (TGFa – transforming growth factor) czy geny kodujące transporter glukozy (Glut-1) i erytropoetynę (Epo). Jednakże nie u wszystkich pacjentów z rodzinnym rakiem nerki wykryto zmiany w obrębie genu VHL czy translokacje. Sugeruje to istnienie innych niż ww. mechanizmów odpowiedzialnych za powstawanie raka nerki. Woodward i wsp. opisują 9 rodzin, w których obserwowano wystąpienie CCRC u co najmniej 2 krewnych I stopnia, przy jednoczesnym braku wystąpienia zmian w obrębie genu VHL [17]. Do dzisiaj nie zidentyfikowano jednak jednoznacznie genu stanowiącego podłoże molekularne tego typu raków. Dane literaturowe wskazują na istnienie genów kandydatów, których zmiany mogą w sposób bezpośredni czy pośredni wpływać na powstawanie raka nerki. Wśród nich są również polimorfizmy występujące w genach GSTT1, GSTM1, GSTP1, NAT2, CYP1A1 czy CYP1B1, kodujące enzymy odpowiedzialne m.in. za metabolizm ksenobiotyków, opisywane jako powiązanych z wystąpieniem podwyższonego ryzyka zachorowania na raka nerki [18]. Podłoża genetycznego dla raków nerki szukano również w grupie genów odpowiedzialnych za naprawę DNA – przykładem jest tutaj gen CHEK2. Cybulski i wsp. opisali związek pomiędzy występowaniem zmiany I157T a powstawaniem raka jasnokomórkowego nerki [50]. Rodzinne występowanie raka nerki związane jest również z rakiem brodawkowatym. Podłoże molekularne dla dziedzicznego raka papilarnego nerki (HPRC) stanowią zmiany w obrębie genu MET. Gen ten jest protoonkogenem zlokalizowanym na chromosomie 7q31. Występujące w przeważającej części (80%) mutacje nonsensowne w obrębie tego genu prowadzą do aktywacji białka MET, będącego powierzchniowym receptorem dla wątrobowego czynnika wzrostu (HGF – hepatocyte growth factor). Aktywacja całego ligandu receptora i czynnika wzrostu powoduje uruchomienie aktywności kinazy tyrozynowej, będącej częścią receptora, a tym samym całej kaskady reakcji prowadzących do inicjacji procesów mitotycznych, migracyjnych, jak i różnicujących komórek. Brak kontroli nad tymi mechanizmami jest przyczyną powstawania procesów nowotworowych [51]. Analiza cytogenetyczna raków nerki, związanych z zespołem HPRC, wskazuje na częste występowanie trisomii chromosomu 7, przy jednoczesnym obserwowaniu zmian w obrębie genu MET, w co najmniej jednej kopii tego chromosomu, co wskazuje na istnienie powiązań pomiędzy tymi mechanizmami. Może to świadczyć o dwustopniowej inicjacji procesów nowotworowych (teoria two hit) [51]. Zespół ten związany jest przede wszystkim z występowaniem raka brodawkowatego typu I, typ II charakterystyczny jest dla zespołu HLRCC. Raki związane z tym zespołem wykazują bardzo dużą agresywność i w krótkim czasie dają przerzuty. Podstawą genetyczną zespołu HLRCC są zmiany występujące w genie FH, będącym supresorem transformacji nowotworowej. W rakach nerki występujących u pacjentów z zespołem HLRCC obserwowano również utratę drugiego allela tego genu. Białko kodowane przez ten gen jest jednym z enzymów cyklu Krebsa – hydratazą fumaranową, prowadzącą do przemiany fumaranu w L-jabłczan. Analiza aktywności tego enzymu w badanych rakach nerki wskazuje na znaczne jej obniżenie. Ostatnio przedstawiono badania wyjaśniające związek pomiędzy zmianą aktywności FH a procesami nowotworzenia. Fumaran, będący substratem reakcji prowadzonej przez hydratazę fumaranową, odpowiada m.in. za hamowanie hydroksylazy propylowej, co wiąże się z zapobieganiem hydroksylacji czynników tranksrypcyjnych indukowanych przez hipoksję (HIF). W przypadku utraty aktywności hydratazy fumaranowej akumulacja fumaranu może powodować nadekspresję czynników HIF, co stwarza w otoczeniu komórkowym sprzyjające warunki dla procesów nowotworowych [51]. Rak nerki jest chorobą heterogenną, tj. obejmującą raki o różnym obrazie morfologicznym, przebiegu klinicznym i podłożu genetycznym. Prowadzone na szeroką skalę badania identyfikacji genetycznej predyspozycji do raka nerki mają ogromne znaczenie, gdyż wiedza o genetycznym podłożu choroby nie tylko wyjaśniłaby mechanizm powstawania i rozwoju nowotworu, ale również pozwoliłaby na zidentyfikowanie osób będących nosicielami mutacji, a co za tym idzie – o zwiększonym ryzyku wystąpienia raka i objęcie ich badaniami diagnostycznymi. Ważne jest to również ze względu na stosowane leczenie, gdyż podłoże genetyczne raków niejednokrotnie determinuje postępowanie terapeutyczne. Szybki rozwój genetyki molekularnej stwarza również możliwość identyfikacji genów w schorzeniach złożonych wielogenowych. Rozwój choroby zarówno w schorzeniach mendlowskich, jak i w chorobach wielogenowych jest modulowany przez specyficzne szlaki molekularne, np. układ renina-angiotensyna. Wiedza zdobyta odnośnie tej grupy raków może być również źródłem informacji na temat ogólnych założeń inicjowania procesów nowotworzenia.




Piśmiennictwo
1. Baumgarten DA, Smith JK, Kenney P. Renal Cell Carcinoma. [24 screens]. Available from: URL: http://www.emedicine.com/radio/topic601.htm. 2. Zieliński H. Wczesne wykrywanie raka nerki. Współcz Onkol 2005; 9: 98-100. 3. Castellanos RD, Aron BS, Evans AT. Renal adenocarcinoma in children: Incidence, therapy and prognosis. J Urol 1974; 111: 534-7. 4. Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease. Kumar V, Abbas AK, Fausto N (eds.). 7th ed. Elsevier Saunders 2005; 1116-9. 5. Fuhrman SA, Lasky LC, Limas C. Prognostic significance of morphologic parameters in renal cell carcinoma. Am J Surg Pathol 1982; 6: 655-3. 6. Książka A, Rutkowski B. Nowotwory nerek. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2002. 7. Campbell’s Urology. Walsh PC, Retik AB, Vaughan ED, Wein AJ (eds.). 8th ed. W.B. Saunders, Philadelphia 2002. 8. Franklin JR, Figlin R, Belldegrun A. Renal cell carcinoma: basic biology and clinical behavior. Semin Oncol 1996; 14: 208-15. 9. Goldman SM, Fishman EK, Abeshouse G, Cohen JH. Renal cell carcinoma diagnosed in three generations of a single family. South Med J 1979; 72: 1457-9. 10. Maher ER, Yates JRW. Familial renal cell carcinoma: clinical and molecular genetic aspects. Br J Cancer 1991; 63: 176-9. 11. Horn L, Horn HL. An immunological approach to the therapy of cancer? Lancet 1971; 28: 466-70. 12. Tołoczko-Grabarek A, Sikorski A, Brzosko M, Lubiński J. Nuclear pedigree criteria for the identification of individuals suspected to be at risk of an inherited predisposition to renal. Cancer Clin Pract 2005; 3: 129-34. 13. Takahashi M, Kahnoski R, Gross D, Nicol D, Teh BT. Familial adults renal neoplasia. J Med Genet 2002; 39: 1-5. 14. Iliopoulos O, Eng C. Genetic and clinical aspects of familial renal neoplasms. Semin Oncol 2000; 27: 138-49. 15. Hadaczek P, Siprashvili Z, Markiewski M, et al. Absence or reduction of fhit expression in most clear cell renal Carcinomas. Can Res 1998; 58: 2946-51. 16. Kovacs G, Brusa P, de Riese W. Tissue – specific expression of a constitutional 3; 6 translocation: development of multiple bilateral renal – cell carcinoma. In J Cancer 1989; 43: 422-7. 17. Woodward ER, Clifford SC, Astuti D, Affara NA, Maher ER. Familial clear cell renal cell carcinoma (FCRC): clinical features and mutaion analysis of the VHL, MET and CUL2 candidate genes. J Med Genet 2000; 37: 348-53. 18. Longuemaux S, Delomenie C, Gallou C, et al. Candidate genetic modifiers of individual susceptibility to renal cell carcinoma: a study of polymorphic human xenobiotic-metabolizing eznymes. Cancer Res 1999; 59: 2903-8. 19. Zbar B, Tory K, Merino M, et al. Hereditary papilary renal cell carcinoma. J Urol 1994; 151: 561-6. 20. Smitch L, Lubensky I, Linehan WM, Zbar B. Hereditary papillary renal carcinoma: pathology and pathogenesis. Contrib Nephrol 1999; 128: 11-27. 21. Linehan MW, Pinto PA, Srinivasan R, et al. Identification of the genes for kidney cancer: opportunity for disease-specific targeted therapeutics. Clin Cancer Res 2007; 13: 671-9. 22. Linehan WM, Vasselli J, Srinivasan R, et al. Genetic basis of cancer of the kindey: disease-specific approaches to therapy. Clin Can Res 2004; 10: 6282-9. 23. Ylisaukko-oja S, Cybulski C, Lehtonen R, et al. Germline fumarate hydratase mutations in patients with ovarian mucinous cystadenoma. Eur J Hum Genet 2006; 14: 880-3. 24. Osborne JP, Fryer A, Webb D. Epidemiology of tuberous sclerosis. Ann NY Acad Sci 1991; 615: 125-7. 25. Auerbach AD, Allen RG. Leukemia and preleukemia in Fanconi anemia patients. A review of literature and repor of the International Fanconi Anemia Registry. Cancer Genet Cytogenet 1991; 51: 1-12. 26. Haibach H, Burn TW, Carlson HE, Burman KD, Defos LJ. Multiple hamartoma syndrome (Cowden’s disease) associated with renal cell carcinoma and primary neuroendocrine carcinoma of the skin. Am J Clin Pathol 1992; 97: 705-12. 27. Goto M, Miller RW, Ishikawa Y, Sugano H. Excess of rare cancers in Werner syndrome (adult progeria). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1996; 5: 239-46. 28. Beales PL, Reid HAS, Griffiths MH, Maher ER, Flinter FA, Woolf AS. Renal cancer and malformations in relatives of patients with Bardet-Biedl syndrome. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: 1977-85. 29. Gorlin RJ. Nevoid basal-cell carcinoma syndrome. Medicine 1987; 66: 98-113. 30. Birt AR, Hogg GR, Dube WJ. Hereditary multiple fibrofolliculomas with trichodiscomas and acrochordons. Arch Dermatol 1977; 113: 1674-7. 31. Toro JR, Glenn G, Duray P et al. Birt-Hogg-Dube syndrome: a novel marker of kidney neoplasia. Arch Dermatol 1999; 135: 1195-1202. 32. Hoffman T, Chasko S, Safai B. Association of blue rubber bleb nevus syndrome with chronic lymphocytic leukemia and hypernephroma. John Hopkins Med J 1978; 142: 91-4. 33. Tomlinson I, Rahman N, Frayling I, et al. Inherited susceptibility to colorectal adenomas and carcinomas:evidence for a new predisposition gene on 15q14-q22. Gastroenterology 1999; 116: 789-95. 34. Park JG, Vasen HF, Park YJ, Peltomaki P, et al. Suspected HNPCC and Amsterdam criteria II:evaluation of mutation detection rate, an international collaborative study. Int Colorectal Dis 2002; 17: 109-14. 35. Kładny J, Moslein G, Myrhoj T, et al. Nuclear pedigree criteria of suspected HNPCC. Cancer Clin Pract 2003; 1: 34-8. 36. Carter BS, Bova GS, Beaty TH, et al. Hereditary prostate cancer:epidemiologic and clinical features. J Urol 1993; 150: 797-802. 37. Damber L, Gronberg H, Damber JE. Familial prostate cancer and possible associated malignancies:Nation-wide register cohort study in Sweden. Int J Cancer 1998; 78: 293-7. 38. Henske EP, Thorner P, Patterson K, Zhuang Z, Bernstein J. Renal cell carcinoma in children with diffuse cystic hyperplasia of the kidney. Pediatr Dev Pathol 1999; 2: 270-4. 39. Malchoff CD, Sarfarazi M, Tendler B, et al. Papillary thyroid carcinoma associated with papillary renal neoplasia: genetic linkage analysis of a distinct heritable tumor syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 1758-64. 40. Goedert JJ, McKeen EA, Fraumeni JF. Polymastia and renal adenocarcinoma. Ann Intern Med 1981; 95: 182-4. 41. Meggyessy V, Mehes K. Association of supernumerary nipples with renal anomalies. J Pediatr 1987; 111: 412-3. 42. Zbar B, Lerman M. Inherited carcinomas of the kidney. Adv Cancer Res 1998; 75: 164-201 43. Weirich G, Glenn G, Junker K, et al. Familial renal onkocytoma: clinicopathological study of 5 families. J Urol 1998; 160: 335-40. 44. Duquenne M, Weryha G, Leclere J, Duriez T, Schneegans O. Renal onkocytoma in multiple endocrine neoplasia type I gene locus is involved in the pathogenesis of type II gastric carcinoids. Gastroeneterology 1997; 113: 773-81. 45. Cohen AJ, Li FP, Berg S, Marchetto DJ, Tsai S, Jacobs SC, Brown RS. Hereditary renal-cell carcinoma associated with a chromosomal translocation. N Eng J Med 1979; 301: 592-5. 46. Gemmill RM, West JD, Boldog F, Tanaka N, Robinson LJ, Smith DI, Li F, Drabkin HA. Hereditary renal cell carcinoma 3; 8 translocation fuses FHIT to a pathed-related gene, TRC8. Proc Natl Acad Sci 1998; 95: 9572-7. 47. Koolen MI, van der Meyden PM, Bodmer D, Eleveld M. A familial case of renal cell carcinoma and a t(2;3) chromosome translocation. Kidney Int 1998; 53: 273-5. 48. Borówka A, Zajączek S. Rodzinne występowanie raka jasnokomórkowego nerki. Doniesienie zjazdowe: 26 Kongres PTU, Poznań 1996 49. Kovacs G, Hoene E. Loss of der (3) in renal carcinoma cells of patients with constitutional t(3;12). Hum Genet 1988; 78: 148-50. 50. Cybulski C, Górski B, Huzarski T, et al. CHEK2is a multiorgan cancer susceptibility gene. Am J Hum Genet 2004; 75: 1131-5. 51. Sudarshan S, Linehan WM. Genetic basis of cancer of the kidney. Semin Oncol 2006; 33: 544-51.
Adres do korespondencji
mgr Joanna Matyjasik Zakład Genetyki i Patomorfologii Pomorska Akademia Medyczna ul. Połabska 4 70-115 Szczecin