The history of pellagra

Introduction

The symptoms of pellagra develop as a result of a deficiency of niacin (vitamin B3; nicotinic acid, niacinamide), also known as vitamin PP (pellagra preventing factor) and L-tryptophan (Trp), an essential amino acid that is converted into niacin by the liver. Currently, in highly developed countries pellagra is a rare disease, diagnosed almost exclusively among patients from risk groups (table 1) [1]. However, pellagra epidemics remain a real problem in developing countries and in areas of ongoing conflicts, because of limited access to adequate sources of nutritious food [2, 3]. The disease manifests itself with numerous symptoms from various organs and systems (table 2). Late diagnosis and incorrect treatment may be fatal [4–7].
Pellagra is often referred to as the “3D disease” – dermatitis, diarrhea and dementia” (sometimes the fourth D – death is added), which perfectly reflects the natural course of the disease, repeatedly described in the 19th and 20th centuries [3].
The factor contributing to the development of the pellagra epidemic in Europe and North America was the prevalence of corn (Zea mays) cultivation and the diet based on its consumption. This plant contains niacin in a non-digestible form (and a small amount of Trp) [8]. A properly carried out process of corn processing (so-called nixtamalization) increases the bioavailability of niacin.

Corn as the cause of the pellagra epidemic
Archaeological evidence shows that maize was grown in what is now Mexico around 7,000 B.C. [8]. Aztec and Maya cultures were strongly associated with the cultivation of this grain, as it was not only the main source of calories, but was also an object of religious worship [9]. Simplicity of cultivation, low soil quality requirements, high yields and durability during the storage process made it popular among the native inhabitants of America, and after Columbus’ second expedition in 1494 – also Europeans (the first European corn crops were established in Spain in 1498) [8].
Corn, along with other crops imported from America, quickly spread throughout the Iberian Peninsula, then Italy and throughout Europe [10] and became the main source of food, especially for the poor. Unfortunately, although it provides significant amounts of high-energy substances, it contains a low concentration of protein and other nutrients (table 3) [11]. Due to the low content of Trp and bioavailable niacin, it has become the cause of the development of pellagra in the areas of the Old World [3]. Symptoms of the disease were also found in people whose diet was based on sorghum (Sorghum vulgare), as was the case among the poor people of Hyderabad in India in the 1950s [12, 13].

First descriptions of pellagra

The first known description of the disease was made in 1735 by the Spaniard Don Gaspar Casal, court physician of King Philip V, on the basis of recorded cases among poor peasants in the Spanish region of Asturias. This researcher presented the exact clinical characteristics of the disease, considering it a manifestation of leprosy. At that time, however, he noticed that the patients’ diets included mainly corn (and little meat), indicating a relationship between the diet and the occurrence of symptoms [14]. Casal described the disease as mal de la rosa (Spanish: “rose disease”), which referred to pink-red scars resulting from healing of wounds caused by sunlight on the skin of patients [15].
Casal’s description was not disseminated until his friend Juan Sevillano published it in 1762 (3 years after Casal’s death) in the “Natural and Medical History of the Principality of Asturias”. This was the second published treatise on pellagra. The first, by Francois Thieri, was published in 1755 (it should be emphasized, however, that most of his knowledge Thieri derived from discussions with Casal about pellagra).
To commemorate the role of the Spanish physician in the work on characterization of pellagra, one of the typical skin symptoms of the disease was named after him [3, 16].
Soon, with the spread of corn cultivation, pellagra appeared in other regions of the world. Through southern France and Italy, it found its way to other European countries, eventually reaching Africa (causing the first epidemics in Egypt). It was called a “spring disease” because of the high incidence and severity of symptoms in patients at this time of the year – as corn remained the only grain left in granaries after the previous harvest season [16].
Another description of pellagra cases was made in 1771 in Italy. It was then that the disease got its present name from the words pella agra, which means ”rough skin”. This name was invented by Francesco Frapolli. The epidemic, which lasted more than a century, developed with significant intensity in the Lombardy region, where 39 thousand cases were recorded in 1862 alone. The total population of that area was 2.5 million. Through the events of that period, another name of the disease became established – ”Lombard erythema” [17].

Pellagra epidemics

The first country commonly affected by pellagra was Italy. The reason is the increase in consumption of corn flour after 1740. The flour was used to prepare the traditional Italian dish of polenta (originally chestnut flour was used for this purpose) [18]. After 1771, epidemics were registered there regularly every spring. At the end of the 19th century, despite the frightening number of patients (100,000), the Italian government did not take effective preventive measures. The situation changed when, after 1902, the Permanent Interprovincial Pellagrological Committee was established, which made it possible to record pellagra cases and ensure hospitalization for patients with the most severe course of the disease. Only the outbreak of World War I had a decisive influence on the decrease in the number of pellagra cases. For strategic reasons, the Italian government imported large quantities of wheat and sold it to the people at low prices. As a result, after 1920, pellagra was practically eliminated from the territory of Italy [19].
The pellagra epidemic that hit the southern part of the United States at the beginning of the 20th century was particularly important for the understanding of the disease. In the years 1906–1940, about 3 million cases and 100,000 deaths were recorded [16]. Most of the patients were previously healthy women, most often housewives [12]. One of the reasons for the emergence of a large number of cases during this period was the introduction of a corn cleaning process, called degermation. The process consisted in removing the nutrient-rich corn embryos to obtain pure corn flour (which, however, lowered its nutritional value). In the southern part of the country, where cotton used for industrial purposes remained the main crop, corn (growing in fields unsuitable for cotton cultivation) became the main source of food. The fall in cotton prices at the beginning of the 20th century affected the financial situation of the inhabitants of these areas, and consequently made access to other types of food even more difficult [16, 20].
The first well-described case of pellagra in the USA was recorded in 1902 in a farmer living in Georgia. When analyzing the clinical symptoms occurring among soldiers retrospectively, it was found that pellagra appeared among Americans since the Civil War [21].
Since 1912, concerns about the increasing number of cases in the United States have contributed to the intensification of research into its causes and effective treatment [16]. Between 1930 and 1933 there was a significant decrease in the incidence of pellagra, mainly due to the improved economic situation in this country [12].
A significant increase in the number of pellagra cases took place during the Second World War. Cases of the disease were described among the British prisoners in the Far East and among American soldiers who ended up in Japanese POW camps in the Philippines [22]. Estimated data indicate that pellagra was present in about 10% of American soldiers fighting on land (European front) and 50% in the navy [23]. In the 1960s and 1970s, outbreaks of pellagra occurred in the countries of Africa and Asia [12]. At present times, pellagra is most often described in populations inhabiting refugee camps and in the areas of war. Examples from the turn of the 20th and 21st centuries include the areas of Malavia (refugees from Mozambique) [12, 24], Nepal (refugees from Bhutan) and Angola (civil war) [2]. Most of the population in West and East Africa today remains at risk of developing the disease, especially during the so-called ”hunger season”.
In Poland, there was no epidemic of pellagra, which is attributed to the high consumption of vegetables, especially potatoes (as a source of calories, they were the equivalent of corn consumed in Italy or the USA) [25]. According to a single report, cases of pellagra were observed in the post-war period, but the scale of the problem was not specified [26].

History of research on pellagra

The first observations linking the development of pellagra with consumption of corn and a small amount of meat in the diet should be attributed to the discoverer of this disease, Gaspar Casal. Already in 1795, the Italian Giuseppe Cerri conducted a 2-year study on a small cohort of farmers (two groups of 10 subjects). The first group remained in the countryside with the existing diet (high consumption of corn), while the second group was given the opportunity to live in the city with access to a relatively more meat-rich diet. Pellagra developed in a few people in the first group, but none in the second group. Some of them developed the disease after one year of living in rural areas [27]. In 1810, the Italian, Giovanni Battista Marzari, put forward the hypothesis that corn lacked a certain vital ingredient, which was denied by most medical authorities.
At the end of the nineteenth century, the theory that pellagra is caused by an infectious factor gained the greatest number of supporters, which was associated with the introduction of Koch’s postulates (1892) and the fashion to search for new, unknown microorganisms responsible for development of diseases. The Italian Cesare Lombroso postulated the existence of a fungus, Sporisorium maidis, which infected corn and then produced a pellagra-inducing toxin (analogous to ergotism caused by contamination of rye with alkaloids produced by Claviceps purpurea) [16, 28]. Louis Sambon of the London School of Tropical Medicine formulated the hypothesis that pellagra was a disease transmitted by insects (Simulium reptans) living in cotton fields. The researcher soon refuted this hypothesis himself after making observations during a trip to India (and the island isolated from the American continent), where he found the endemic occurrence of pellagra, despite the fact that no flies of the Simulium species occurred in these areas [28]. In 1892, Osler, in a book entitled “The Principles and Practice of Medicine,” linked the occurrence of pellagra with a high consumption of corn, considering fermented or diseased grains to be the cause of the disease [29].
In 1909, Dr. Claude Hervey Lavinder, inspired by the hypothesis of the infectious etiology of pellagra (whose alleged etiological agent was called Streptobacillus pellagrae in Italy) created a small laboratory at the ”Hospital for the Insane” (original term) in South Carolina. He conducted intensive research, administering blood, cerebrospinal fluid and spleen extract of sick people to experimental animals. He failed to induce pellagra symptoms in any of the animals [16]. Lavinder’s experiments were the first stage of intense research work, culminating in the rejection of the infectious hypothesis.
A biochemist Kazimierz Funk, the son of a Polish dermatologist, made an extremely significant contribution to the research on the pathogenesis of pellagra. Funk distinguished a group of deficiency diseases and classified pellagra as one of them. The researcher introduced the term ”vitamin” (from the Latin words vita, meaning ”life” and amine, meaning ”nitrogen-containing substance” necessary for life). This concept was declared obligatory in 1912 [30]. The theory of vitamin deficiency postulated by Funk was received positively and supported by, among others representatives of the American Clinical and Climatological Society [8]. In 1912, Stewart Ralph Roberts published the book ”Pellagra: History, Distribution, Diagnosis, Prognosis, Treatment, Etiology”, based on the observation of patients in Italy. He emphasized that the disease is best treated with a balanced diet based on milk and dairy products, eggs, meat, fruit and vegetables [29]. Significant progress in the research on the pathogenesis of pellagra took place thanks to the Joseph Goldberger’s epidemiological studies. Dr Goldberger was born in 1874 in Hungary, in a Jewish family. At the age of 6, he emigrated to the United States with his family [31]. Due to the experience gained in the field of infectious diseases, he began to study pellagra – another epidemic disease considered contagious at that time [32]. In 1914, following the resignation of Claude H. Lavinder, Goldberger was appointed president of the National Association for the Study of Pellagra. One of his closest collaborators was Edgar Sydenstricker, who later published numerous epidemiological studies on pellagra [33]. Goldberger and Sydenstricker proposed the theory that the disease of the poor people of the southern US states was caused by a poor diet. The way to eliminate pellagra was to improve the socio-economic situation of these regions [16]. The suggested solution to the epidemic met with fierce criticism from the authorities, as it hampered the implementation of assumptions regarding the industrial development of the southern states, and was also difficult to implement in the economic and logistical terms.
Goldberger conducted his research in numerous institutions, including hospitals for people suffering from pellagra, orphanages and prisons. There, he made an observation that the personnel, among whom pellagra did not occur, always eat first (they could choose the most valuable components of meals and supplemented their diet outside the facility) [16]. The employees regularly contacted patients, which ruled out the potential contribution of an infectious agent [34]. At one facility (”Georgia State Sanitarium”), patients were given occasional milk, and only the inmates receiving it twice a week were free from pellagra. In orphanages, children between 6 and 12 years old suffered from pellagra, while the disease did not affect infants and older children. Babies received milk regularly, while older children worked and were therefore fed slightly better. Diets of prisoners, very similar to those of the poor inhabitants of the southern states, were abbreviated as 3M: meat (mainly very fatty pork, e.g., lard), meal (most often corn meal) and molasses.
The assessment of the above-mentioned circumstances, strongly predisposing to the development of pellagra, gave Goldberger further evidence that the cause of the disease was not an infection. To confirm his observations, he introduced a more valuable diet containing milk and meat in two orphanages. This resulted in elimination of the disease in these facilities. Unfortunately, when despite the publication of the research results, federal funds allocated to additional nutritional products were withdrawn and the children’s diet returned to the previous pattern, the mortality rate among orphans raised there reached 40% [16, 18]. Another stage of Goldberger’s research, often criticized for ethical reasons, was an experiment involving an attempt to induce pellagra in previously healthy prisoners using a specially composed diet. The ”Rankin Prison Farm” in Mississippi was designated as the trial site because no cases of the disease had previously been registered there. Twelve volunteers (!), who were promised a pardon for participating in the study, were isolated in clean rooms to reduce the risk of exposure to a potential infectious agent. Prisoners took meals consisting of cornbread, rice, groats, gravy, cabbage, yam, biscuits and syrup. The experiment lasted from February 4 to October 31, 1915 [21, 29]. During this period, 6 out of 11 subjects (one of the prisoners fell ill with prostatitis and did not continue to participate in the experiment) developed pellagra. It is noteworthy that some of them pleaded with the doctor to kill them in order to avoid further suffering caused by the disease.
Despite spectacular results of these observations, Goldberger failed to convince numerous supporters of the infectious theory about the deficient etiology of the disease. Therefore, he moved to the next, even more controversial stage of research. He injected himself, his wife and colleagues with blood taken from patients with pellagra. They then wrapped the feces, dried urine, and skin scales from those affected by the ailment in cake and consumed them. None of the researchers developed pellagra symptoms, however, the response of the contemporary coryphaeuses of medicine was only the accusation that Goldberger selected for the study people resistant to the hypothetical pathogen [16, 34].
In 1916, Russell Henry Chittenden and Frank Pell Underhill, conducted research on dogs with induced qualitative malnutrition (fed with crackers, boiled peas and cottonseed oil). Animals developed symptoms similar to pellagra. The disease was called the ”black tongue”. At that time, attention was drawn to the epidemic nature of the ”black tongue” – occurring in animals in areas where pellagra epidemics occurred. Autopsies of dead animals in southern states of America confirmed that also there dogs suffered from the ”black tongue”. Thus, another important discovery was made, consistent with the findings of Goldberger. Test animals were given yeast to stimulate their appetite (they had severe swallowing problems due to oral lesions). This resulted in a reduction in the severity of the symptoms of the disease, but to a disproportionately high degree in relation to the increased food supply. The conclusion that yeast contains a substance that inhibits the development of the ”black tongue” (and therefore possibly also pellagra) seemed obvious at the time.
In 1926, yeast was started to be administered to people suffering from pellagra, which resulted in disappearance of symptoms of the disease. It was an effective and cheap method, which was particularly important because of the prevalence of the disease in the poorest social groups. The next stage of the research was administering liver extracts – both to sick dogs and people – which led to a quick recovery. Participation in these studies was the latest contribution by Joseph Goldberger to understanding the pathogenesis of pellagra. The researcher died in 1929 of kidney cancer and never found out the exact cause of the disease that he was studying with such great dedication [16]. This extremely inquisitive doctor was nominated for the Nobel Prize in physiology or medicine four times, the last time shortly before his death [35].
In 1937, Dr. Conrad Arnold Elvehjem and his colleagues in a short letter to the editors of the ”Journal of the American Chemical Society” described that the cause of the formation of ”black tongue” was a deficiency of nicotinic acid [36]. They conducted further studies in which they administered nicotinic acid to sick animals. The result was a quick and complete regression of disease symptoms [36].
In 1938, Tom Spies began giving people suffering from pellagra nicotinic acid, achieving numerous recoveries. This was the definitive proof that niacin deficiency was responsible for the etiology of the disease [29]. Knowledge of available sources of niacin (table 4) allowed for effective nutritional prophylaxis, explaining at the same time the specific pattern of epidemics developing only in some regions of the world [37].
Willard Arthur Krehl, Lester Tepley and Conrad A. Elvehjem in 1945 showed that rats could synthesize niacin from tryptophan. It was a result of the fact that a sufficiently high supply of this amino acid reduced the daily dose of niacin that should be taken to avoid the development of pellagra. In addition, they proved that corn consumption was associated with a significant deficiency of this vitamin. The same relationship was also demonstrated for other animals.
In 1949, Richard Vilter confirmed existence of the above-mentioned relationships in humans, which was further confirmed by Grace Goldsmith and Sam Singal. The last step in understanding the disease was to prove that pyridoxine and riboflavin were necessary for the proper metabolism of tryptophan [18]. Subsequent studies also explained the significant disproportions in the diagnosis of the disease in men and women, which was caused by the disturbance of the conversion of tryptophan to niacin by estrogens [38]. This ended the history of research into the etiology of pellagra.

Conclusions

Since the first descriptions and reports of pellagra were published, etiology of the disease has been a mystery and a challenge for doctors and scientists. More than a century and a half was necessary to establish the real cause of symptoms observed among patients. Although nowadays pellagra is usually the subject of case reports, it is worth realizing the time and commitment of researchers necessary to understand the basics of the pathophysiology of the disease and its effective treatment. The history of pellagra in the world is unfortunately a still-open topic – especially where war, poverty and hunger reign.

Conflict of interest

The authors declare no conflict of interest.

WPROWADZENIE

Objawy pelagry pojawiają się jako rezultat niedoboru niacyny (witaminy B3; kwasu nikotynowego, niacynamidu), znanej również jako witamina PP (pelagra preventing factor; czynnik zapobiegający pelagrze) oraz L-tryptofanu (Trp), egzogennego aminokwasu ulegającego wątrobowej konwersji do niacyny. Obecnie w krajach o wysokim poziomie rozwoju pelagra jest chorobą rzadką, rozpoznawaną niemal wyłącznie u pacjentów z grup ryzyka (tab. 1.) [1]. Epidemie pelagry są jednak realnym problemem w krajach rozwijających się oraz na terenach toczących się konfliktów zbrojnych z powodu ograniczonego dostępu do odpowiednich źródeł pełnowartościowego pożywienia [2, 3]. Choroba manifestuje się licznymi objawami z różnych narządów i układów (tab. 2.), a późno rozpoznana i nieprawidłowo leczona prowadzi do zgonu pacjenta [4–7].
Wśród określeń pelagry powszechny stał się akronim ,,choroba 3D – dermatitis, diarrhea oraz dementia (dodawane jest niekiedy także czwarte D – death), który doskonale oddaje przebieg naturalny choroby, wielokrotnie opisywany w XIX i XX wieku [3].
Czynnikiem, który spowodował rozwój epidemii pelagry w Europie i w Ameryce Północnej, było rozpowszechnienie upraw kukurydzy (Zea mays) i dieta na niej oparta. Roślina ta zawiera niacynę w nieprzyswajalnej formie (oraz niewielką ilość Trp) [8]. Właściwie przeprowadzony proces obróbki kukurydzy (tzw. nikstamalizacja) zwiększa biodostępność niacyny.

KUKURYDZA JAKO PRZYCZYNA EPIDEMII PELAGRY

Dowody archeologiczne wskazują, że kukurydza była uprawiana na obszarach obecnego Meksyku około 7000 lat p.n.e. [8]. Kultury Azteków oraz Majów silnie wiązały się z uprawą tego zboża, gdyż stanowiło ono nie tylko główne źródło kalorii, lecz także było obiektem kultu religijnego [9]. Łatwość uprawy, niewielkie wymagania w zakresie jakości gleby, wysokie plony oraz wytrzymałość w trakcie procesu przechowywania zadecydowały o jej rozpowszechnieniu wśród pierwotnych mieszkańców Ameryki, a po drugiej wyprawie Kolumba w 1494 roku – również Europejczyków (pierwsze europejskie uprawy kukurydzy założono w Hiszpanii w 1498 roku) [8].
Kukurydza, wraz z innymi roślinami uprawnymi przywiezionymi z Ameryki, szybko rozpowszechniła się na terenie Półwyspu Iberyjskiego, następnie Włoch oraz całej Europy [10] i stała się głównym źródłem pożywienia, zwłaszcza dla ubogich warstw społecznych. Niestety chociaż dostarcza ona znacznych ilości substancji wysokoenergetycznych, zawiera niskie stężenie białka oraz innych składników odżywczych (tab. 3.) [11]. Z powodu małej zawartości Trp oraz biodostępnej niacyny stała się przyczyną rozwoju pelagry na obszarach Starego Świata [3]. Objawy choroby stwierdzono również u osób, których dieta opierała się na spożyciu sorga (Sorghum vulgare), jak miało to miejsce wśród ubogich mieszkańców Hyderabadu w Indiach w latach 50. XX wieku [12, 13].

PIERWSZE OPISY PELAGRY

Pierwszy znany opis choroby sporządził w 1735 roku Hiszpan Don Gaspar Casal, nadworny lekarz króla Filipa V, na podstawie stwierdzonych przypadków wśród ubogich chłopów w hiszpańskim regionie Asturia. Badacz ten przedstawił dokładną charakterystykę kliniczną choroby i uznał ją za manifestację trądu. Już wówczas spostrzegł jednak, że dieta chorych obejmowała przede wszystkim kukurydzę (zawierała natomiast niewiele mięsa), wskazując na zależność między sposobem odżywiania a wystąpieniem objawów [14]. Casal określił chorobę mianem mal de la rosa (hiszp. ,,choroba róży”), co odnosiło się do różowoczerwonych blizn, powstających jako efekt gojenia ran powstałych wskutek działania promieni słonecznych na skórę chorych [15].
Opis Casala został rozpowszechniony dopiero, gdy jego przyjaciel, Juan Sevillano, opublikował go w 1762 roku (3 lata po śmierci Casala) w „Natural and Medical History of the Principality of Asturias”. Był to drugi w kolejności opublikowany traktat dotyczący pelagry. Pierwszy, autorstwa Francoisa Thieri, ukazał się w 1755 roku (należy jednak podkreślić, że większość swojej wiedzy Thieri wywodził z dyskusji prowadzonych na temat pelagry z Casalem).
Dla upamiętnienia roli hiszpańskiego lekarza w pracach nad charakterystyką pelagry jeden z typowych skórnych objawów schorzenia nazwano jego imieniem [3, 16].
Wkrótce, wraz z rozpowszechnieniem upraw kukurydzy, pelagra pojawiła się w kolejnych regionach świata. Poprzez południową Francję oraz Włochy trafiła do innych krajów Europy, docierając ostatecznie do Afryki (wywołując pierwsze epidemie w Egipcie). Nazywana była ,,chorobą wiosenną” z powodu wysokiej zapadalności i nasilenia objawów u chorych o tej porze roku – kukurydza pozostawała jednym zbożem zachowanym w spichlerzach po poprzednim sezonie zbiorów [16].
Kolejny opis przypadków pelagry powstał w 1771 roku we Włoszech. Wówczas choroba ta otrzymała swoją obecną nazwę pochodzącą od słów pella agra, co oznacza ,,szorstka skóra”, po raz pierwszy sformułowaną przez Francesco Frapolliego. Trwająca ponad wiek epidemia rozwinęła się ze znacznym nasileniem w rejonie Lombardii, gdzie w samym 1862 roku zanotowano 39 tysięcy przypadków na 2,5 miliona mieszkańców tego obszaru. Przez wydarzenia z tego okresu utrwaliła się jeszcze jedna nazwa choroby – rumień lombardzki [17].

EPIDEMIE PELAGRY

Pierwszym krajem powszechnie dotkniętym pelagrą były Włochy. Za przyczynę uznaje się wzrost spożycia mąki kukurydzianej po 1740 roku, wykorzystywanej do przyrządzania tradycyjnej włoskiej potrawy polenty (pierwotnie w tym celu wykorzystywano mąkę kasztanową) [18]. Po 1771 roku epidemie choroby stwierdzano tam regularnie każdej wiosny.
Pod koniec XIX wieku, pomimo zastraszającej liczby chorych (100 tysięcy), włoski rząd nie podjął skutecznych działań profilaktycznych. Sytuacja uległa zmianie, gdy po 1902 roku powstał Stały Międzyprowincjonalny Komitet Pelagrologiczny, który umożliwił ewidencjonowanie przypadków pelagry oraz zapewnił hospitalizację pacjentom z najcięższym przebiegiem choroby. Decydujący wpływ na redukcję liczby zachorowań na pelagrę miał dopiero wybuch I wojny światowej. Z przyczyn strategicznych rząd włoski importował wówczas duże ilości pszenicy i sprzedawał ludności po niskich cenach. Wskutek tego po 1920 roku pelagra została praktycznie wyeliminowana z obszaru Włoch [19].
Szczególnie istotna dla poszerzenia wiedzy na temat schorzenia była epidemia pelagry, która dotknęła południową część Stanów Zjednoczonych na początku XX wieku. W latach 1906–1940 zanotowano około 3 miliona zachorowań oraz 100 tysięcy zgonów [16]. Większość chorych stanowiły zdrowe wcześniej kobiety, najczęściej gospodynie domowe [12]. Jedną z przyczyn pojawienia się dużej liczby przypadków właśnie w tym czasie było wprowadzenie procesu oczyszczania kukurydzy, zwanego degermacją. Polegał on na usuwaniu bogatych w substancje odżywcze zarodków kukurydzy w celu otrzymania czystej mąki kukurydzianej (co jednak obniżało jej wartości odżywcze). W południowej części kraju, gdzie główną rośliną uprawną była bawełna wykorzystywana w celach przemysłowych, kukurydza (rosnąca na polach nienadających się pod uprawę bawełny) stała się głównym źródłem pożywienia. Spadek cen bawełny, jaki nastąpił na początku XX wieku, pogorszył sytuację materialną mieszkańców tych terenów, a także jeszcze bardziej utrudnił dostęp do innych rodzajów pożywienia [16, 20].
W 1902 roku po raz pierwszy opisano przypadek pelagry w USA u farmera w stanie Georgia. Analizując retrospektywnie objawy kliniczne występujące wśród żołnierzy, uznano, że pelagra pojawiała się u Amerykanów od czasu wojny secesyjnej [21].
Obawy dotyczące zwiększającej się liczby zachorowań w Stanach Zjednoczonych przyczyniły się od 1912 roku do zintensyfikowania badań nad jej przyczyną i prób skutecznego leczenia [16]. W latach 1930–1933 nastąpiło istotne zmniejszenie zapadalności na pelagrę, głównie dzięki poprawieniu sytuacji ekonomicznej tego kraju [12].
Znaczący wzrost liczby zachorowań na pelagrę miał miejsce podczas II wojny światowej. Opisano przypadki choroby wśród Brytyjczyków więzionych na Dalekim Wschodzie oraz wśród amerykańskich żołnierzy, którzy trafili do japońskich obozów jenieckich na Filipinach [22].
Szacunkowe dane wskazują, że pelagra występowała u około 10% amerykańskich żołnierzy walczących na lądzie (front europejski) i 50% w marynarce wojennej [23].
W latach 60. i 70. XX wieku ogniska epidemiczne pelagry występowały w krajach Afryki i Azji [12]. Współcześnie pelagrę opisuje się najczęściej w populacjach zamieszkujących obozy uchodźców oraz na terenach walk zbrojnych. Przykłady z przełomu XX i XXI wieku obejmują obszary Malawii (uchodźcy z Mozambiku) [12, 24], Nepal (uchodźcy z Bhutanu) oraz Angolę (wojna domowa) [2]. Większość populacji w Zachodniej oraz Wschodniej Afryce również dziś pozostaje w grupie ryzyka zachorowania na tę chorobę, przede wszystkim w czasie trwania tak zwanej ,,pory głodowej”.
W Polsce nie stwierdzano epidemii pelagry, co przypisuje się dużemu spożyciu warzyw, szczególnie ziemniaków w naszym kraju (jako źródło kalorii stanowiły one ekwiwalent kukurydzy spożywanej we Włoszech i USA) [25]. Według jednego zaledwie doniesienia w okresie powojennym obserwowano przypadki pelagry, nie sprecyzowano jednak skali problemu [26].

HISTORIA BADAÑ NAD PELAGR¹

Pierwsze obserwacje wiążące rozwój pelagry ze spożyciem kukurydzy oraz niewielką ilością pokarmów mięsnych w diecie należy przypisać odkrywcy tej choroby, Gasparowi Casalowi. Już w 1795 roku Włoch Giuseppe Cerri przeprowadził 2-letnie badanie w niewielkiej kohorcie farmerów (dwie grupy zawierające po 10 badanych). Pierwsza grupa pozostała na wsi z zachowaniem dotychczasowego sposobu odżywiania (duże spożycie kukurydzy), podczas gdy drugiej zapewnił możliwość zamieszkania w mieście wraz z dostępem do diety relatywnie obfitszej w mięso. Pelagra rozwinęła się u kilku osób z pierwszej grupy, lecz u żadnego z badanych w drugiej grupie. U części z nich choroba wystąpiła po roku ponownego zamieszkiwania na obszarach wiejskich [27]. W 1810 roku Włoch Giovanni Battista Marzari wysunął hipotezę, że w kukurydzy brakuje pewnego składnika koniecznego do życia, która była negowana przez większość autorytetów medycznych.
Pod koniec XIX wieku największą liczbę zwolenników uzyskała teoria, że pelagrę wywołuje czynnik infekcyjny, co wiązało się z wprowadzeniem postulatów Kocha (1892 rok) i modą na poszukiwania nowych, nieznanych mikroorganizmów odpowiedzialnych za rozwój chorób.
Włoch Cesare Lombroso postulował istnienie grzyba, Sporisorium maidis, który zakażał kukurydzę, a następnie produkował toksynę wywołującą pelagrę (analogicznie do ergotyzmu spowodowanego zanieczyszczeniem żyta alkaloidami wytwarzanymi przez Claviceps purpurea) [16, 28]. Louis Sambon z Londyńskiej Szkoły Medycyny Tropikalnej sformułował hipotezę, że pelagra była chorobą przenoszoną przez owady (meszki z gatunku Simulium reptans) żyjące na polach bawełny, którą wkrótce potem sam obalił na podstawie obserwacji poczynionych podczas podróży do Indii (oraz izolowanej od kontynentu amerykańskiego wyspy), gdzie stwierdził endemiczne występowanie pelagry, pomimo że na tych obszarach nie żyły meszki z gatunku Simulium [28].
W 1892 roku Osler, w książce pod tytułem ,,The Principles and Practice of Medicine”, powiązał występowanie pelagry z dużym spożyciem kukurydzy, uznając za przyczynę choroby sfermentowane lub chore ziarna [29].
W 1909 roku dr Claude Hervey Lavinder, zainspirowany hipotezą o zakaźnej etiologii pelagry (której rzekomy czynnik etiologiczny uzyskał we Włoszech miano Streptobacillus pellagrae), stworzył małe laboratorium przy „Szpitalu dla Obłąkanych” (oryginalne określenie) w Karolinie Południowej. Prowadził on intensywne badania, podając krew, płyn mózgowo-rdzeniowy oraz ekstrakt ze śledziony osób chorych zwierzętom doświadczalnym. Nie udało mu się wywołać u żadnego ze zwierząt objawów pelagry [16]. Eksperymenty Lavindera stanowiły pierwszy etap intensywnej pracy badaczy, której zwieńczeniem miało być odrzucenie hipotezy zakaźnej.
Niezwykle istotny wkład do badań nad patogenezą pelagry wniósł syn polskiego dermatologa, biochemik Kazimierz Funk, który wyodrębnił grupę chorób niedoborowych, uwzględniając wśród nich pelagrę. Funk wprowadził termin ,,witamina’’ (od łacińskich słów vita, czyli „życie” oraz amine, czyli „substancję zawierającą azot” konieczną do życia). Pojęcie to w 1912 roku zostało uznane za obowiązujące [30]. Teoria niedoboru witamin postulowana przez Funka spotkała się z pozytywnym odbiorem i poparciem m.in. przedstawicieli Amerykańskiego Towarzystwa Klinicznego i Klimatologicznego [8].
W 1912 roku Stewart Ralph Roberts opublikował książkę ,,Pellagra: History, Distribution, Diagnosis, Prognosis, Treatment, Etiology”, opracowaną na podstawie obserwacji pacjentów we Włoszech. Podkreślił, że chorobę tę najlepiej leczyć zrównoważoną dietą opartą na mleku i jego przetworach, jajach, mięsie, owocach i warzywach [29].
Znaczny postęp w badaniach nad patogenezą pelagry miał miejsce dzięki badaniom epidemiologicznym lekarza Josepha Goldbergera. Urodził się on w 1874 roku na Węgrzech w rodzinie żydowskiej. W wieku 6 lat wraz z rodziną wyemigrował do Stanów Zjednoczonych [31]. Ze względu na zdobyte doświadczenie dotyczące chorób zakaźnych zaczął badać pelagrę – kolejną chorobą epidemiczną, uważaną w tamtym czasie za zakaźną [32]. W 1914 roku, po rezygnacji Claude H. Lavindera, Goldberger został mianowany prezesem National Association for the Study of Pellagra. Jednym z jego najbliższych współpracowników był Edgar Sydenstricker, późniejszy autor licznych opracowań epidemiologicznych dotyczących pelagry [33]. Goldberger i Sydenstricker zaproponowali teorię, że chorobę ubogich mieszkańców południowych stanów USA wywołuje niewłaściwa dieta. Sposobem na wyeliminowanie pelagry miało być poprawienie sytuacji społeczno-ekonomicznej tych rejonów [16]. Sugerowane rozwiązanie epidemii spotkało się z zaciekłą krytyką ze strony władz, gdyż utrudniało realizację założeń dotyczących przemysłowego rozwoju południowych stanów, a ponadto było trudne do zrealizowania w zakresie ekonomicznym i logistycznym. Goldberger prowadził badania w licznych instytucjach, między innymi w szpitalach dla osób chorych na pelagrę, sierocińcach oraz więzieniach. Dokonał tam obserwacji, że zawsze w pierwszej kolejności posiłki spożywają osoby zatrudnione, wśród których pelagra nie występowała (wybierały najbardziej wartościowe składowe posiłków oraz uzupełniały swoją dietę poza ośrodkiem) [16]. Pracownicy regularnie kontaktowali się z chorymi co wykluczało potencjalny udział czynnika zakaźnego [34]. W jednym z ośrodków (Georgia State Sanitarium) pacjentom okazjonalnie podawano mleko, przy czym tylko pensjonariusze otrzymujący je dwa razy w tygodniu nie chorowali na pelagrę. W sierocińcach na pelagrę chorowały dzieci pomiędzy 6. a 12. rokiem życia, natomiast choroba nie dotykała niemowląt i starszych dzieci. Niemowlęta dostawały regularnie mleko, natomiast starsze dzieci pracowały i z tego powodu były karmione nieco lepiej. Dieta więźniów, bardzo podobna do diety ubogich mieszkańców stanów południowych, określana była skrótem 3M: mięso (głównie bardzo tłusta wieprzowina, np. słonina), mączka (najczęściej kukurydziana) i melasa. Ocena wyżej przytoczonych okoliczności, silnie predysponujących do rozwoju pelagry, dała Goldbergerowi kolejny dowód na to, że przyczyną schorzenia nie jest infekcja. Aby potwierdzić obserwacje, wprowadził w dwóch sierocińcach bardziej wartościową dietę zawierającą mleko oraz mięso. Poskutkowało to wyeliminowaniem choroby w tych ośrodkach. Niestety, kiedy pomimo opublikowania wyników badań, środki federalne przeznaczone na dodatkowe produkty żywieniowe zostały wycofane i dieta dzieci powróciła do poprzedniego schematu, śmiertelność wśród wychowywanych tam sierot sięgnęła 40% [16, 18].
Kolejnym, często krytykowanym ze względów etycznych, etapem badań Goldbergera był eksperyment polegający na próbie wywołania pelagry u zdrowych wcześniej więźniów przy zastosowaniu specjalnie skomponowanej diety. Na miejsce przebiegu badania wyznaczono „Rankin Prison Farm” w stanie Missisipi, ponieważ wcześniej nie zarejestrowano tam przypadków choroby. Dwunastu ochotników (!), którym za udział w badaniu obiecano ułaskawienie, izolowano w czystych pomieszczeniach, aby zredukować ryzyko narażenia na potencjalny czynnik infekcyjny. Więźniowie przyjmowali posiłki składające się z chleba kukurydzianego, ryżu, kaszy, sosu pieczeniowego, kapusty, pochrzynu, herbatników i syropu. Eksperyment trwał od 4 lutego do 31 października 1915 roku [21, 29]. W tym czasie 6 spośród 11 badanych (jeden z więźniów zachorował na zapalenie gruczołu krokowego i nie kontynuował udziału w eksperymencie) zachorowało na pelagrę. Warto zaznaczyć, że niektórzy spośród nich błagali lekarza o zadanie im śmierci, by uniknąć dalszych cierpień wywołanych chorobą.
Pomimo spektakularnych wyników obserwacji, Goldberger nie przekonał licznych zwolenników teorii zakaźnej o niedoborowej etiologii choroby. Przeszedł do kolejnego, jeszcze bardziej kontrowersyjnego etapu badań. Wstrzykiwał sobie, swojej żonie oraz współpracownikom krew pobraną od chorych na pelagrę. Następnie zawijali oni w ciasto odchody, wysuszony mocz oraz łuski skóry pochodzące od dotkniętych tą dolegliwością i spożywali je. U żadnego z badaczy nie rozwinęły się objawy pelagry, jednak odpowiedzią ówczesnych koryfeuszy medycyny był wyłącznie zarzut, że Goldberger wybrał do badania osoby odporne na hipotetyczny patogen [16, 34].
W 1916 roku Russell Henry Chittenden oraz Frank Pell Underhill prowadzili badania nad psami, u których eksperymentalnie wywołano stan niedożywienia jakościowego (karmiono je krakersami, gotowanym groszkiem oraz olejem z nasion bawełny). U zwierząt rozwijały się objawy analogiczne do pelagry występującej u ludzi. Chorobę nazwano ,,czarnym językiem”. Zwrócono wówczas uwagę na epidemiczny charakter „czarnego języka” – występującego u zwierząt na terenach, gdzie trwały epidemie pelagry. Sekcje zwłok zmarłych zwierząt w południowych stanach Ameryki potwierdziły, że tam także psy chorowały na ,,czarny język”. W ten sposób dokonano kolejnego ważnego odkrycia, spójnego z ustaleniami Goldbergera. Badanym zwierzętom podawano drożdże, aby pobudzić ich apetyt (miały one poważne problemy z połykaniem z powodu zmian w jamie ustnej). Spowodowało to zmniejszenie nasilenia objawów choroby, jednak w stopniu nieproporcjonalnie wysokim w stosunku do zwiększonej podaży pokarmu. Wniosek, że w drożdżach zawarta jest substancja, która powstrzymuje rozwój „czarnego języka” (a zatem prawdopodobnie także pelagry), wydawał się wówczas oczywisty.
W 1926 roku drożdże zaczęto podawać chorym na pelagrę, co skutkowało ustępowaniem objawów choroby. Była to metoda skuteczna oraz tania, co miało szczególne znaczenie ze względu na rozpowszechnienie choroby w najuboższych grupach społecznych. Kolejnym etapem badań było podawanie ekstraktów z wątroby – zarówno chorym psom, jak i ludziom – co prowadziło do szybkiego wyleczenia. Udział w tych badaniach stanowił ostatni wkład Josepha Goldbergera w zrozumienie patogenezy pelagry. Badacz zmarł w 1929 roku z powodu raka nerki i nie poznał nigdy dokładnej przyczyny badanej przez siebie z tak wielkim oddaniem choroby [16]. Ten niezwykle dociekliwy lekarz za swoje dokonania był czterokrotnie nominowany do Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny, ostatni raz krótko przed śmiercią [35].
W 1937 roku dr Conrad Arnold Elvehjem oraz jego współpracownicy w krótkim liście do redakcji „Journal of the American Chemical Society” opisali, że przyczyną powstawania ,,czarnego języka” jest niedobór kwasu nikotynowego [36]. Przeprowadzili oni dalsze badania, w których podawali kwas nikotynowy chorym zwierzętom. Efektem było szybkie i pełne cofnięcie się objawów chorobowych [36].
W 1938 roku Tom Spies rozpoczął podawanie ludziom chorującym na pelagrę kwasu nikotynowego, uzyskując liczne wyleczenia. Stanowiło to definitywny dowód, że niedobór niacyny odpowiada za etiologię choroby [29]. Znajomość dostępnych źródeł niacyny (tab. 4.) umożliwiła skuteczną profilaktykę żywieniową, wyjaśniając jednocześnie specyficzny wzorzec epidemii rozwijających się wyłącznie w niektórych regionach świata [37].
Willard Arthur Krehl, Lester Tepley oraz Conrad A. Elvehjem w 1945 roku wykazali, że szczury mogą syntetyzować niacynę z tryptofanu. Wynikało z tego, że odpowiednio wysoka podaż tego aminokwasu zmniejsza dobową dawkę niacyny, jaką należy przyjąć, by uniknąć rozwoju pelagry. Ponadto udowodnili, że spożycie kukurydzy wiąże się z występowaniem istotnego niedoboru tej witaminy. Identyczną zależność potwierdzono również dla innych zwierząt.
W 1949 roku Richard Vilter ustalił istnienie przedstawionych wyżej zależności u człowieka, co zostało potwierdzone przez Grace Goldsmith i Sama Singala. Ostatnim krokiem w zrozumieniu choroby było udowodnienie, że pirydoksyna i ryboflawina są niezbędne do prawidłowego metabolizmu tryptofanu [18]. Kolejne prace wyjaśniły także znaczne dysproporcje w rozpoznawaniu schorzenia u kobiet i mężczyzn, której przyczyną było zaburzanie konwersji tryptofanu do niacyny przez estrogeny [38]. Zakończyło to historię badań nad etiologią pelagry.

PODSUMOWANIE

Od czasu, gdy opublikowano pierwsze opisy i doniesienia dotyczące pelagry, etiologia choroby stanowiła zagadkę i wyzwanie dla lekarzy oraz naukowców. Ponad półtora wieku było niezbędne, by ustalić rzeczywistą przyczynę dolegliwości obserwowanych u pacjentów. Chociaż obecnie pelagra stanowi zwykle przedmiot opisów kazuistycznych, warto uświadomić sobie czas i zaangażowanie badaczy konieczne do zrozumienia podstaw patofizjologii choroby i jej skutecznego leczenia. Historia pelagry na świecie jest niestety wciąż tematem niezamkniętym, zwłaszcza tam, gdzie panują wojna, bieda i głód.

KONFLIKT INTERESÓW

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

References

Piśmiennictwo