The impact of opioid analgesics on the gastrointestinal tract function and the current management possibilities
[Polish version: Wpływ opioidowych środków przeciwbólowych na czynność układu pokarmowego oraz aktualne możliwości postępowania terapeutycznego p. 132]

Introduction

Opioid analgesics are commonly and in most cases effectively used in chronic pain management of moderate to severe intensity. However, apart from analgesia opioids exert numerous adverse effects which may limit their effectiveness and patients’ compliance. These effects also appear in the gastrointestinal (GI) tract. Opioid-induced bowel dysfunction (OIBD) is a common adverse effects syndrome associated with the chronic use of opioid analgesics [1]. The OIBD comprises several symptoms including constipation, anorexia, nausea and vomiting, gastro-oesophageal reflux, delayed digestion, abdominal pain, flatulence, bloating, hard stool, straining during bowel movement and incomplete evacuation. In the case of long-term opioid therapy these symptoms may lead to the development of more serious complications such as bowel faecal impaction with overflow diarrhoea and faecal incontinence, pseudo-obstruction (which may cause anorexia, nausea and vomiting), disturbance of drug absorption, urine retention and urine incontinence. Opioid-induced bowel dysfunction may lead to inappropriate opioid dosing and in consequence insufficient analgesia. Opioid-induced bowel dysfunction also significantly deteriorates patients’ quality of life and compliance. Approximately one third of patients treated with opioid analgesics does not adhere to the prescribed opioid regimen or simply quit the treatment due to OIBD symptoms [2].

Outline of pathomechanism of opioid-induced bowel dysfunction

The pathomechanism of OIBD is complex. It seems that the peripheral opioid effect on µ-opioid receptors in the gut wall plays the main role here, but the central effects are also important [3]. High density of µ-opioid receptors was found in neurons of the myenteric and submucosal plexus and immune cells in the lamina propria [4]. Opioid receptors (predominantly µ, also k and d) are located in the gut wall in the myenteric plexus and in the submucosal plexus. The former are responsible for GI motility and the latter for secretion. The µ-opioid receptors are activated in the wall of the stomach and the small and large intestine by both endogenous (e.g. enkephalins, endorphins and dynorphins) and exogenous (e.g. morphine, oxycodone, methadone) opioids and modify GI function. Activation of µ-opioid receptors inhibits excitatory and inhibitory neural pathways within the enteric nervous system that coordinates motility. Inhibition of excitatory neural pathways depresses peristaltic contractions. On the other hand, the blockade of inhibitory neural pathways increases GI muscle activity, and elevates resting muscle tone, spasm and non-propulsive motility patterns. These mechanisms are responsible for delayed gastric emptying and slowing the intestinal transit [5].

Activation of opioid receptors in the submucosa inhibits water and electrolyte secretion into the gut lumen and increases fluid absorption from the intestine and blood flow in the gut wall [6]. Opioids increase activity in the sympathetic nervous system and thereby decrease the secretion. Endocrine cells located in the epithelium might play a role in regulating motor activity and secretion in the gut. Studies performed in mice indicate that peripheral µ-opioid receptors inhibit the transit independently of central µ-receptors [7]. Moreover, opioids increase ileocaecal and anal sphincter tone and impair the defecation reflex through reduced sensitivity to distension and increased internal anal sphincter tone [8]. Morphine administration leads to sphincter contraction and to decreased emptying of pancreatic juice and bile [9], which may cause delayed digestion. Anal sphincter dysfunction is an important factor in the sensation of anal blockage [10, 11].

The central mechanism of opioid effects on the GI tract is supported by the results of experimental studies in which intracerebroventricular administration of morphine in rats inhibited gastrointestinal propulsion [12]. This effect was reversed by intracerebroventricular administration of naloxone [13] and vagotomy [14]. Intrathecal administration of morphine reduced gastroduodenal motility and intramuscular morphine gave additional effects. It seems that both central and peripheral opioid effects play a role in opioid GI effects [15]. Indirect evidence of both central and peripheral components of opioid effects on bowel function may be the observed 50-60% response rate to the treatment of OIBD with methylnaltrexone (MNTX), which displays only a peripheral µ-opioid receptor antagonist effect in the treatment of patients with OIBD [16, 17]. Opioid-induced bowel dysfunction is the consequence of reduced GI motility, increased absorption of fluids from the gut and decreased epithelial secretion. The stool remains in the gut lumen for a longer time; therefore, more fluid is reabsorbed and the stool becomes hard and dry. The above effects are also associated with opioids’ inhibition of secretomotor neurons in the epithelium of the gut [18].

Possible interventions in opioid-induced bowel dysfunction

Oral and rectal laxatives



General measures to be taken in patients with OIBD and constipation include the assessment and application of prophylactic measures matched to the patient’s general condition [19]. Change of diet (increased food and fluid intake), more physical activity, sitting position during bowel movement and privacy during the defecation process are recommended [20]. Patients treated with opioids should be considered for prokinetic administration (metoclopramide, domperidone, itopride, prucalopride) [21, 22]. Any reversible causes such as hypercalcaemia should also be treated. Discontinuing or decreasing doses of drugs that may be responsible for development of constipation (e.g. tricyclics, neuroleptics, anticholinergics) should also be considered. Patients and families should be educated about the ways of prevention and treatment of OIBD [9].

In the majority of patients with OIBD, laxatives need to be administered. The general recommendation is to combine oral administration of osmotic agents (usually lactulose or macrogol) which have an osmotic effect in the colon [10] with stimulants activating neurons in the myenteric and submucosal plexus in the colon and reducing absorption of water and electrolytes from the intraluminal contents: anthracenes (senna), polyphenolics (bisacodyl) or sodium picosulphate [20]. However, these drugs display limited efficacy in patients suffering from OIBD; moreover, they may cause several adverse effects and must be administered on a regular basis [23]. Other groups of laxatives are faecal lubricants (liquid paraffin), and stool softeners (surfactants: sodium docusate); however, they are usually ineffective when administered alone [24]. The use of bulk-forming agents such as fibre, bran, methylcellulose and psyllium seeds has a limited role in patients with advanced disease as enough fluids (at least 2 l per day) should be co-administered to avoid intestinal obstruction through viscous mass development in the bowel [25-27]. Castor oil is not recommended due to its sudden stimulating effect on bowel motility and the risk of developing strong abdominal cramps [28]. If the oral laxatives are found to be ineffective, rectal treatment is considered. The dose of oral laxatives should be titrated to achieve bowel movement unless adverse effects appear. If there is more than 3 days since last bowel action rectal measures (suppositories e.g. bisacodyl 10 mg and glycerine 4 γ or a micro-enema) may be added to the oral regimen. Rectal measures may be administered alone in those patients who are unable to swallow oral laxatives and suffer from nausea and vomiting; they might be useful in patients with neurological deficits e.g. spinal cord compression [29].

Rectal laxatives comprise suppositories increasing intestinal motility through direct stimulation of the nerve endings in the myenteric ganglia of the colon, thus inducing peristalsis (bisacodyl), or using osmotic drugs (glycerol) that act by irritation of the mucosa in the rectum, which also enhances the motility of the colon and subsequently triggers the defecation reflex. The next step to be taken after these agents are found to be ineffective is rectal enema with normal saline (100-200 ml) or phosphates (120-150 ml).

In case of faecal impaction the management depends on the severity of symptoms (rectal pain, abdominal colicky pain, protruding hard faeces and faecal leakage). If the symptoms are not severe in case of soft faeces stimulating agents such as senna or bisacodyl 10-20 mg once daily orally or rectally may be administered until bowel movement is achieved. If hard faeces are present glycerol suppositories or osmotic enemas may be administered. Enema of arachis oil (130 ml) or of decussate sodium (100 ml) may be appropriate. Macrogols reduce the need for digital disimpaction. However, in cases of severe symptoms, when neither oral nor rectal treatment gives a desired effect and faecal impaction is not relieved causing significant distress, it may be necessary to perform digital stool evacuation [30]. As the procedure is painful and distressing it should be performed with caution. Patients should be sedated with midazolam; for effective pain relief systemic opioids should be given along with topical administration of local anaesthetics.



Opioid switch



The possibility of opioid switch in the treatment of OIBD should be considered as one of the available treatment options. Opioids which seem to be more often associated with constipation are codeine and dihydrocodeine (opioids for mild to moderate pain), morphine, oxycodone and hydromorphone (opioids for moderate to severe pain). These opioids may be switched to other opioids belonging to the same group but having less constipating effect: codeine or dihydrocodeine may be switched to tramadol; morphine, oxycodone or hydromorphone to transdermal opioids (fentanyl, buprenorphine) or to methadone [31, 32]. The most evidence supporting the benefits of the opioid switch as regards constipation relief was accumulated for the morphine to transdermal fentanyl switch [33-35]. Tassinari et al. performed a meta-analysis comparing 3 randomized trials of transdermal opioids (fentanyl and buprenorphine) with slow-release oral morphine in the treatment of moderate-severe cancer pain in 425 patients. A significant difference in favour of transdermal opioids was observed for constipation (OR = 0.38; p < 0.001) and patients’ preference (OR = 0.43; p = 0.014, in the three trials investigating transdermal fentanyl) [36].

However, in contrast to clinical studies, observational surveys that reflect a more real life conditions do not provide evidence for advantages of transdermal fentanyl over other opioid analgesics with respect to bowel function. In a large (2324 patients), multicentre, observational study, morphine (89.6%) and transdermal fentanyl (74.1%) more often induced OIBD in comparison to oxycodone and transdermal buprenorphine (59.3% each). Age over 70, cancer-related pain and transdermal fentanyl were the risk factors for the development of OIBD symptoms [37]. In another large study 4040 patients were analysed with respect to the level of constipation. A similar constipation intensity was found among patients treated with controlled-release (CR) morphine, CR oxycodone and transdermal fentanyl; no difference between cancer and non-cancer patients was found [38].

In some studies similar or less intense constipating effect was observed in patients treated with transdermal buprenorphine (1.2%) in comparison to CR morphine (6.7%) [39]. Retrospective studies highlight the benefits of less intense constipation after switch from morphine to methadone; however these studies were performed in a small number of patients [40, 41]. A prospective study demonstrated constipation relief in 80% of treated patients after the switch from morphine to methadone [42]. Some studies point to the benefits of administering tramadol rather than small morphine doses [43-45] or dihydrocodeine [46] with respect to the constipation intensity. In contrast to the above-mentioned trials stand the results of an open study performed in 174 patients with cancer pain No differences were found in constipation that developed in patients treated with transdermal opioids (buprenorphine and fentanyl) and oral CR hydromorphone. A possible explanation of this observation could be higher doses of amitriptyline administered to patients treated with buprenorphine and fentanyl and higher activity of patients treated with hydromorphone. A possible explanation of this observation could be higher doses of amitryptyline administered to patients treated with buprenorphine and fentanyl and higher activity of patients treated with hydromorphone. No differences in the consumption of laxatives or in the intensity of nausea were found between the patient groups. The patients treated with hydromorphone experienced more intense vomiting than those treated with transdermal opioids. The cause of vomiting apart from the opioid administered could be attributed to the primary tumour location, as patients treated with hydromorphone more often had an abdominal site diagnosed [47].

Targeted treatment of opioid-induced bowel dysfunction

Few clinical studies have compared the efficacy of different laxatives [48], with controlled studies lacking [49]. However, traditional laxatives do not target the cause of OIBD, which is predominantly associated with opioid analgesics binding and activating µ-opioid receptors in the GI tract [50]. If the oral laxatives are found to be ineffective, rectal measures are usually introduced. Another approach involves treatment directed at the cause of OIBD. This method involves either using a combination of opioid analgesics with opioid receptor antagonists, which act both centrally and peripherally, or administering opioid receptor antagonists, which act exclusively peripherally. An important advantage of this approach is the fact that it is targeted treatment of OIBD and that it may be combined with oral laxatives, if necessary; finally, this approach may eliminate the need for rectal measures, which are poorly tolerated by patients.

Apart from opioid antagonists with exclusively peripheral effects, opioid receptor antagonists which also have a central mode of action should be listed: naloxone, naltrexone and nalmefene. The majority of studies performed so far refer to the use of an immediate-release formulation of oral naloxone (IR naloxone). In spite of high IR naloxone efficacy in the treatment of OIBD, in some patients opioid withdrawal symptoms and attenuation of analgesia were observed, rendering IR naloxone less useful when administered alone [51-53]. Similar results were obtained in the studies on nalmefene [54] and nalmefene glucuronide [55].



Combined opioid receptor agonists with antagonists



One method to decrease the frequency of constipation in patients requiring strong opioids is to use a formulation composed of an opioid and an opioid receptor antagonist. The formulation combining oxycodone and naloxone is available in the form of prolonged-release (PR) tablets containing both drugs in the ratio of 2 : 1 (PR oxycodone/PR naloxone 5 mg/2.5 mg, 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/20 mg) [56]. The optimal 2 : 1 ratio of PR oxycodone/PR naloxone tablets was demonstrated in a phase II study rendering effective analgesia and improvement in bowel function with good treatment toleration in patients with severe chronic pain [55] PR oxycodone/PR naloxone is registered for the indication of severe pain which may only be successfully treated with opioid analgesics; naloxone counteracts the development of OIBD through inhibition of oxycodone’s effect on opioid receptors in the gut wall [58]. The starting PR oxycodone/PR naloxone doses in opioid-naive patients is 5 mg/2.5 mg b.i.d. Patients unsuccessfully treated with opioids for mild to moderate pain (tramadol, codeine, dihydrocodeine) may start with the dose of 10 mg/5 mg b.i.d. When rotating from other opioids for moderate to severe pain to PR oxycodone/PR naloxone, the starting dose is established individually depending on the amount of previously administered opioid, analgesia and adverse effects. The maximal daily dose of PR oxycodone/PR naloxone recommended equals is 40 mg/20 mg twice daily. However, in some studies higher daily doses up to 120 mg/60 mg were explored [59].

Following oral administration, oxycodone displays high bioavailability (60-87%) [60] and provides effective analgesia [61]. Naloxone exhibits low bioavailability after oral administration (< 2%) and undergoes extensive first-pass metabolism in the liver with the formation of naloxone-3-glucuronide [62]. The analgesic effect is not reversed by naloxone and no symptoms of opioid withdrawal are observed [51]. The effect of orally administered naloxone depends on normal liver function, so any hepatic impairment should be carefully considered; in patients suffering from liver failure, PR oxycodone/PR naloxone administration is not recommended. There is a clinically observed difference between the administration of IR and PR formulations of naloxone. IR naloxone in some patients may attenuate analgesia or induce opioid withdrawal symptoms [52]. The PR naloxone formulation prevents saturation of the hepatic enzyme system responsible for naloxone metabolism and reduces the risk of opioid antagonism in the central nervous system [3].

PR oxycodone/PR naloxone provides similar analgesic efficacy to oxycodone [56] with improvement in bowel function expressed by better results of the Bowel Function Index (BFI) [63] and the Patient Assessment of Constipation Symptoms (PAC-SYM) questionnaires and more frequent spontaneous bowel movements: 62.1% vs. 23.3% [64] and 65% vs. 39%, respectively [65]. Lower consumption of laxatives during treatment with PR oxycodone/PR naloxone in comparison to PR oxycodone therapy was also observed [63-65]. Long-term analysis (over a period of up to 52 weeks of therapy) of two phase III studies [63, 64] in patients with chronic pain demonstrated that the treatment with PR oxycodone/PR naloxone in daily doses up to 80 mg/40 mg was effective and safe [66]. In a large, observational study PR oxycodone/PR naloxone (in the daily dose range of 20 mg/10 mg to 40 mg/20 mg) was an effective analgesic and improved bowel function measured by BFI and quality of life over the period of 4 weeks of the treatment in 1488 patients with severe neuropathic non-malignant pain [67].

A randomized, double-blind study with the use of higher PR oxycodone/PR naloxone doses (converted from oxycodone 60–80 mg per day and allowed to titrate the dose up to 120 mg/day) demonstrated significant improvement in bowel function assessed by BFI (p < 0.0001), increase in spontaneous bowel movements per week (median 3.0 vs. 1.0) and lower laxative intake in patients treated with PR oxycodone/PR naloxone in comparison to PR oxycodone administered alone [68]. Adverse effects of PR oxycodone/PR naloxone and PR oxycodone are similar; the frequency of diarrhoea is slightly higher in PR oxycodone/PR naloxone in comparison to PR oxycodone administered alone (5.2% vs. 2.6%) [64]. However, PR oxycodone/PR naloxone less frequently induces nausea (6.3% vs. 10.5%), vomiting (1.3% vs. 4.3%), abdominal pain (1.3%, vs. 4.3%) and dyspepsia (0.6% vs. 2.5%) in comparison to PR oxycodone administered alone [65]. These differences might be explained by naloxone’s antagonist effect on gastric and gut opioid receptors and in consequence naloxone’s prokinetic properties [69].

Recently the results of a randomized, double-blind, multicentre study, which assessed PR oxycodone/PR naloxone efficacy and tolerance in comparison to PR oxycodone in patients with moderate to severe cancer pain and their impact on constipation, have been published. A total of 185 patients were randomized to receive up to 120 mg per day of PR oxycodone/PR naloxone or PR oxycodone over 4 weeks. After 4 weeks mean BFI and PAC-SYM scores were significantly lower with PR oxycodone/PR naloxone and the mean total laxative intake was 20% lower in this patient group compared to PR oxycodone. The mean BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form) scores were similar for both treatments and the consumption of rescue analgesics was low and comparable between the two patient groups. Quality of life (assessed by the EORTC QLQ-C30 and the EuroQoL) results showed better scores with respect to constipation-related symptoms in the group treated with PR oxycodone/PR naloxone. Adverse effects were similar in both patient groups. Specifically, no difference in scores of the modified Subjective Opiate Withdrawal Scale was found between the two patient groups. The results suggest that PR oxycodone/PR naloxone in doses up to 120 mg/60 mg per day may provide effective analgesia and improve bowel function [59].

In an open, uncontrolled study 26 patients with advanced cancer received different opioids due to severe pain. The former opioid treatment was switched to PR oxycodone/PR naloxone at a maximum daily dose of 40 mg/20 mg, administered for a period of 14 days. Bowel function was assessed by BFI, the Bristol Stool Form Scale (BSFS) and the Patient Global Impression of Change Scale (PGIC). In 21 patients constipation improved as measured by BFI, BSFS and PGIC, while adequate analgesia was provided. The most frequent adverse effects were nausea in 9 patients and abdominal pain in 5 patients. Two patients experienced diarrhoea. Two patients experienced diarrhoea. Opioid withdrawal symptoms were not observed In a recent study the cost-

-effectiveness and quality of life were compared for PR oxycodone/PR naloxone and PR oxycodone in patients with moderate-to-severe non-malignant pain and opioid-induced constipation. Although the direct treatment cost of PR oxycodone/PR naloxone compared to oxycodone PR was slightly higher, when analysing constipation treatment costs and benefits of PR oxycodone/PR naloxone in terms of improved quality-adjusted life-years, PR oxycodone/PR naloxone was a cost-effective option in the UK [70]. However, in contrast to PR oxycodone, PR oxycodone/PR naloxone tablets are not reimbursed, and thus they are of limited availability for patients with chronic cancer and non-cancer pain in Poland [71].

The contraindications for PR oxycodone/PR naloxone comprise bowel obstruction, acute abdominal conditions, diarrhoea and allergy to the drug. It should be noted that PR oxycodone/PR naloxone studies were performed mainly in patients with chronic, non-malignant pain [63-66, 68, 72]. PR oxycodone/PR naloxone is available in several European countries including Poland. One pack contains 60 PR oxycodone/PR naloxone tablets of 5 mg/2.5 mg, 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/20 mg strength. In a recent study a cost-effectiveness and quality of life was compared for PR oxycodone/PR naloxone and PR oxycodone in patients with moderate-to-severe non-malignant pain and opioid-induced constipation. Although PR oxycodone/PR naloxone direct treatment cost compared to oxycodone PR was slightly higher, when analysing constipation treatment costs and benefits of PR oxycodone/PR naloxone in terms of improved quality-adjusted life-year PR oxycodone/PR naloxone was a cost-effective option in the UK [73]. However, in contrast to PR oxycodone, PR oxycodone/PR naloxone tablets are not reimbursed of and thus available to a limited extent for patients with chronic cancer and non-cancer pain in Poland.



Purely peripherally acting opioid receptor antagonists



Methylnaltrexone (MNTX) is a derivative of naltrexone, a peripheral µ-opioid receptor antagonist which does not cross the blood-brain barrier [74]. As MNTX has low oral bioavailability it is administered subcutaneously or intravenously and is rapidly absorbed [75]. However, studies in healthy volunteers demonstrated the efficacy of oral MNTX in the prevention of delay in oro-caecal transit time after intravenous morphine administration [76]. The MNTX plasma half-life equals 105 to 140 minutes, protein binding is approximately 11-15%. Methylnaltrexone is excreted unchanged in 50% to the urine. Methylnaltrexone is a weak CYP2D6 inhibitor with no significant drug interactions [77]. Methylnaltrexone is used in the treatment of opioid-induced constipation in advanced diseases in adult patients when constipation does not respond to conventional oral laxatives. The drug is available in ampoules containing 12 mg MNTX bromide in the volume of 0.6 ml and is applied via subcutaneous injections. A single MNTX dose equals 8 mg in patients with body weight 38-61 kg or 12 mg if the body mass is 62-114 kg [78].

Patients falling outside of this range should receive a dose of 0.15 mg/kg. In patients with mild to moderate hepatic or renal impairment no dose adjustment is necessary. However, in patients with severe renal failure (creatinine clearance < 30 ml/min) the MNTX dose should be reduced by one-half [79]. A bowel movement within 4 h after MNTX injection is observed in 50-60% patients (the median time to bowel movement after the drug administration is 30 minutes). If no therapeutic effect is observed, the injection may be repeated every other day. Methylnaltrexone is recommended for the treatment of OIBD in adults with advanced illness. In Poland MNTX is available in ampoules (12 mg) and the drug is not reimbursed. Methylnaltrexone adverse effects comprise abdominal pain (28% of patients), flatulence (13%), nausea (11%), dizziness (7%) and diarrhoea (5%) which usually have mild to moderate intensity and are associated with the defecation act [16]. However, the administration of MNTX may be associated with an increased risk of gastrointestinal perforation in patients with diseases that decrease gut wall integrity (cancer, peptic ulceration and Ogilvie’s syndrome) or concomitant medications (NSAIDs, bevacizumab). The majority of GI perforation cases indicate different possible locations (duodenum, small and large bowel). A possible contributing factor might be the prokinetic effect of MNTX. It is not known if the dose and duration of the treatment with MNTX relate to this complication [80]. As MNTX does not cross the blood-brain barrier, the attenuation of analgesia or opioid withdrawal symptoms are not observed [17]. The use of MNTX is contraindicated in patients with mechanical bowel obstruction, in acute abdominal conditions and in case of allergy to the drug. Methylnaltrexone may be used in palliative care patients with OIBD not amenable to the treatment with oral laxatives. Several clinical studies have demonstrated the effectiveness of MNTX in patients with advanced diseases and with OIBD [16, 17, 78, 79, 81-83].

In a systematic review on the use of laxatives in palliative care patients no differences were found between different regimens through analysis of 4 randomised controlled trials.

The only exception was a combination of lactulose with senna that was superior to dantron combined with poloxamer. Overall limited efficacy of traditional laxatives was demonstrated, with a lack of randomised controlled trials [84]. However, in a recent controlled, open-label study polyethylene glycol and sodium picosulphate were more effective than lactulose in opioid-induced constipation in cancer pain patients [85].

Two systematic reviews assessed the efficacy and safety of peripherally active opioid receptor antagonists in the treatment of OIBD in 2352 patients [86] and in 2871 patients [87] who took part in randomized, controlled trials of µ-opioid receptor antagonists. Alvimopan (8 and 9 studies respectively), MNTX

(6 trials), naloxone (7 studies) and nalbuphine (1 study) were studied. MNTX and alvimopan which is not registered for the treatment of OIBD in patients with chronic diseases [88] were better than placebo in reversing opioid-induced increased gastrointestinal time and constipation. Alvimopan was safe and effective in the treatment of postoperative ileus [89]. The incidence of adverse events was similar to placebo and of mild to moderate intensity. Effects of naloxone and nalbuphine were not demonstrated. Long-term efficacy and safety of opioid antagonists were not clearly established. A recent systematic review confirmed MNTX efficacy in opioid-induced constipation but its long-term efficacy could not be clearly established. The efficacy and differences among traditional laxatives in palliative care patients with constipation could not be established due to limited number of randomized studies [90].

In conclusion: OIBD in patients diagnosed with chronic diseases is a clinical problem that is difficult and often underestimated by medical staff. This is an important issue especially in the case of patients regularly receiving opioids for pain or other indications. Thanks to newly introduced drugs that target the cause of OIBD, a more effective therapy is available. The experience with MNTX and PR oxycodone/PR naloxone in patients suffering from OIBD is promising. Benefits were demonstrated from the use of a new prokinetic agent prucalopride in non-cancer patients suffering from OIBD. However, further clinical studies should be undertaken to develop more effective guidelines for the management of OIBD and to establish more precisely the role of opioid receptor antagonists in the treatment of OIBD. The role of opioid receptor antagonists as potential antiemetic and prokinetic agents should be further explored, as suggested by the results of experimental studies in animals. High costs of new therapies should be carefully considered, although overall resources may also be saved on traditional laxative use. The most important advantage of targeted therapies is the decrease of patients’ suffering associated with OIBD and substantial reduction in the need to perform invasive rectal procedures and in consequence improvement in patients’ quality of life.

References

 1. Ueberral MA, Mueller-Schwefe G. Opioid-induced constipation – a frequent and distressing side effect in daily practice affecting oral and transdermal opioid applications. Eur J Pain 2006; 10: S172.

 2. Bell TJ, Panchal SJ, Miaskowski C, Bolge SC, Milanova T, Williamson R. The prevalence, severity, and impact of opioid-induced bowel dysfunction: results of a US and European Patient Survey (PROBE 1). Pain Med 2009; 10: 35-42.

 3. Reimer K, Hopp M, Zenz M, et al. Meeting the challenges of opioid-induced constipation in chronic pain management – a novel approach. Pharmacology 2009; 83: 10-7.

 4. Davis MP. The opioid bowel syndrome: a review of pathophysiology and treatment. J Opioid Manage 2005; 1: 153-61.

 5. Holzer P. Treatment of opioid-induced gut dysfunction. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16: 181-94.

 6. Holzer P. Opioids and opioid receptors in the myenteric nervous system: from a problem in opioid analgesia to a possible new prokinetic therapy in humans. Neurosci Lett 2004; 361: 192-5.

 7. Shook JE, Pelton JT, Hruby VJ, Burks TF. Peptide opioid antagonist separates peripheral and central opioid antitransit effects. J Pharmacol Exp Ther 1987; 243: 492-500.

 8. Sykes NP. Constipation and diarrhoea. In: Oxford textbook of palliative medicine. Doyle D, Hanks G, Cherny N, Calman K (eds.). Oxford University Press; Oxford 2004: 483-96.

 9. Basta S, Anderson DL. Mechanisms and management of constipation in the cancer patient. J Pharmaceut Care Pain Symptom Control 1998; 6: 21-40.

10. Potter J, Wagg A. Management of bowel problems in older people: an update. Clin Med 2005; 5: 289-95.

11. Mumford SP. Can high fibre diets improve the bowel function in patients on radiotherapy ward? In: Control of alimentary symptoms in far advanced cancer. Twycross RG, Lack SA (eds.). Churchill Livingstone, Edinburgh 1986; 183.

12. Porecca F, Cowan A, Raffa RB, Tallarida RJ. Ketazocines and morphine: effects on gastrointestinal transit after central and peripheral administration. Life Sci 1983; 32: 1785-90.

13. Parolado D, Sala M, Gori E. Effect of intracerebroventricular administration of morphine upon intestinal motility in rat and its antagonism with naloxone. Eur J Pharmacol 1977; 46: 329-38.

14. Stewart JJ, Weisbrodt NW, Burks TF. Central and peripheral action of morphine on intestinal transit. J Pharmacol Exp Ther 1978; 205: 547-55.

15. Thörn SE, Wattwil M, Lindberg G, Säwe J. Systemic and central effects of morphine on gastrointestinal motility. Acta Anaesthesiol Scand 1996; 40: 177-86.

16. Thomas J, Karver S, Cooney GA, et al. Methylnaltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness. N Engl J Med 2008; 358: 2332-43.

17. Slatkin N, Thomas J, Lipman AG, et al. Methylnaltrexone for Treatment of opioid-induced constipation in advanced illness patients. J Support Oncol 2009; 7: 39-46.

18. Wood JD, Galligan JJ. Function of opioids in the enteric nervous system. Neurogastroenterol Motil 2004;16 (suppl. 2): 181-94.

19. Benson AB, Stein R. Diarrhoea and constipation: supportive oncology management. In: Supportive Care in Cancer Therapy. Etting-er DS (ed.). Humana Press, New York 2009: 213-25.

20. Klaschik E, Nauck F, Ostgathe C. Constipation – modern laxative therapy. Support Care Cancer 2003; 11: 679-85.

21. Bruera E, Brenneis C, Michand M, MacDonald N. Continuous subcutaneous infusion of metoclopramide for treatment of narcotic bowel syndrome. Cancer Treat Rep 1987; 71: 1121-2.

22. Sloots CE, Rykx A, Cools M, Kerstens R, De Pauw M. Efficacy and safety of prucalopride in patients with chronic noncancer pain suffering from opioid-induced constipation. Dig Dis Sci 2010; 55: 2912-21.

23. Larkin PJ, Sykes NP, Centeno C, et al. The management of constipation in palliative care: clinical practice recommendations. Palliat Med 2008; 22: 796-807.

24. Leppert W. Postępowanie u chorych z objawami ze strony przewodu pokarmowego w medycynie paliatywnej. Terapia 2011; 19: 59-66.

25. Mancini I, Bruera E. Constipation. In: Ripamonti C, Bruera E (eds.). Gastrointestinal symptoms in advanced cancer patients. Oxford University Press, Oxford 2004; 193-206.

26. Sykes NP. Current approaches to the management of constipation. Cancer Surv 1994; 21: 137-46.

27. Mancini I, Bruera E. Constipation in advanced cancer patients. Support Care Cancer 1998; 6: 356-64.

28. Leppert W, Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A, Jarosz J, Pyszkow-ska J, Stachowiak A. Postępowanie u chorych z zaparciem stolca w medycynie paliatywnej – zalecenia Grupy Roboczej Ekspertów Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej. Med Paliat 2009; 1: 1-10.

29. Daeninck P, Crawford G. Laxatives. In: Palliative Medicine. Walsh D, Caraceni AT, Fainsinger R, Foley K, Glare P, Goh C, Lloyd-Williams M, Núńez Olarte J, Radbruch L (eds.). Elsevier, Philadelphia 2009; 767-70.

30. Twycross R, Wilcock A, Toller CS. Constipation. In: Twycross R, Wilcock A, Toller CS. Symptom Management in Advanced Cancer. Palliativedrugs.com Ltd, Nottingham 2009; 111-20.

31. Mercadante S., Bruera E. Opioid switching: a systematic and critical review. Cancer Treat Rev 2006; 32: 304-15.

32. Leppert W. Postępy w leczeniu farmakologicznym bólu nowotworowego analgetykami opioidowymi. Wspolczesna Onkol 2009; 13: 66-73.

33. Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain: preference, efficacy and quality of life. J Pain Symptom Manage 1997; 13: 254-61.

34. Haazen L, Noorduin H, Megens A, Meert T. The constipation-inducing potential of morphine and transdermal fentanyl. Eur J Pain 1999; 3 (Suppl. A): 9-15.

35. Hunt R, Fazekas B, Thorne D, Brooksbank M. A comparison of subcutaneous morphine and fentanyl in hospice cancer patients. J Pain Symptom Manage 1999; 18: 111-9.

36. Tassinari D, Sartori S, Tamburini E, Scarpi E, Raffaeli W, Tombesi P, Maltoni M. Adverse effects of transdermal opiates treating moderate-severe cancer pain in comparison to long-acting morphine: A meta-analysis and systematic review of the literature. J Palliat Med 2008; 11: 492-502.

37. Rosti G, Gatti A, Costantini A, Sabato AF, Zucco F. Opioid-related bowel dysfunction: prevalence and identification of predictive factors in a large sample of Italian patients on chronic treatment. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010; 14: 1045-50.

38. Weschules DJ, Bain KT, Reifsnyder J, McMath JA, Kupperman DE, Gallagher RM, Hauck WW, Knowlton CH. Toward evidence-based prescribing at end of life: a comparative analysis of sustained-release morphine, oxycodone, and transdermal fentanyl, with pain, constipation, and caregiver interaction outcomes in hospice patients. Pain Med 2006; 7: 320-9.

39. Bach V, Kamp-Jensen M, Jensen NH, Eriksen J. Buprenorphine and sustained release oral morphine – effect and side-effects in chronic use. Pain Clin 1991; 4: 87-93.

40. Mancini IL, Hanson J, Neumann CM, Bruera E. Opioid type and other clinical predictors of laxative dose in advanced cancer patients: a retrospective study. J Palliat Med 2000; 3: 49-56.

41. Daeninck PJ, Bruera E. Reduction in constipation and laxative requirements following opioid rotation to methadone: a report of four cases. J Pain Symptom Manage 1999; 18: 303-9.

42. Mercadante S, Casuccio A, Fulfaro F, Groff L, Boffi R, Villari P, Gebbia V, Ripamonti C. Switching from morphine to methadone to improve analgesia and tolerability in cancer patients: a prospective study. J Clin Oncol 2001; 19: 2898-904.

43. Grond S, Radbruch L, Meuser T, Loick G, Sabatowski R, Lehmann KA. High-dose tramadol in comparison to low-dose morphine for cancer pain relief. J Pain Symptom Manage 1999; 18: 174-9.

44. Duggan AK. The cost of constipation in morphine patients and the economic possibilities with tramadol. Br J Med Econom 1995; 9: 21-9.

45. Leppert W. Analgesic efficacy and side effects of oral tramadol and morphine administered orally in the treatment of cancer pain. Nowo-twory 2001; 51: 257-66.

46. Leppert W, Majkowicz M. Ocena analgezji i objawow niepozadanych tramadolu i dihydrokodeiny o kontrolowanym uwalnianiu u chorych z bolem nowotworowym – na podstawie zmodyfikowanej skali ESAS. (Assessment of analgesia and adverse effects of controlled release tramadol and dihydrocodeine in patients with cancer pain – based on a modified ESAS). Wspolczesna Onkol 2008; 12: 246-54.

47. Wirz S, Witmmann M, Schenk M, et al. Gastrointestinal symptoms under opioid therapy: A prospective comparison of oral sustained-release hydromorphone, transdermal fentanyl, and transdermal buprenorphine. Eur J Pain 2009; 13: 737-43.

48. Sykes NP. A clinical comparison of laxatives in a hospice. Palliat Med 1991; 5: 307-14.

49. Miles CL, Fellowes D, Goodman ML, Wilkinson S. Laxatives for the management of constipation in palliative care patients. Cochrane Database Syst Rev 2006; 4: CD003448.

50. Holzer P, Ahmedzai SH, Niederle N, Leyendecker P, Hopp M, Bosse B, Spohr I, Reimer K. Opioid-induced bowel dysfunction in cancer-related pain: causes, consequences, and a novel approach for its management. J Opioid Manage 2009; 5: 145-95.

51. Sykes NP. An investigation of the ability of oral naloxone to correct opioid-related constipation in patients with advanced cancer. Palliat Med 1996; 10: 135-44.

52. Liu M, Wittbrodt E. Low-dose oral naloxone reverses opioid-induced constipation and analgesia. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 48-53.

53. Meissner W, Schimdt U, Hartmann M, et al. Oral naloxone reverses opioid-induced constipation. Pain 2000; 84: 105-9.

54. Glass PS, Jhaveri RM, Smith LR. Comparison of potency and duration of action of nalmefene and naloxone. Anesth Analg 1994;78: 536-41.

55. Cheskin LJ, Chami TN, Johnson RE, et al. Assessment of nalmefene glucuronide as a selective gut opioid antagonist. Drug Alcohol Depend 1995; 39: 151-4.

56. Nadstawek J, Leyendecker P, Hopp M, Ruckes C, Wirz S, Fleischer W, Reimer K. Patient assessment of a novel therapeutic approach for the treatment of severe, chronic pain. Int J Clin Pract 2008; 62: 1159-67.

57. Leyendecker P, Hopp M, Bosse B, et al. Bowel function index (BFI), a new validated questionnaire for assessing opioid induced constipation. Proceedings of the IASP Congress on Pain, Glasgow 2008.

58. Anonim. Oxycodone/naloxone prolonged release tablets, questions and answers. Paineurope supplement. February 2009.

59. Ahmedzai SH, Nauck F, Bar-Sela G, Bosse B, Leyendecker P, Hopp M. A randomized, double-blind, active-controlled, double-dummy, parallel-group study to determine the safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic cancer pain. Palliat Med 2012; 26: 50-60.

60. Kalso E. Oxycodone. J Pain Symptom Manage 2005; 29(5S): S47-56.

61. Biancofiore G. Oxycodone controlled release in cancer pain management. Therap Clinic Risk Manage 2006; 2: 228-34.

62. Fishman J, Roffwarg H, Helman L. Disposition of naloxone-7,8-3H in normal and narcotic-dependent men. J Pharmacol Exp Ther 1973; 187: 575-80.

63. Müller-Lissner S, Leyendecker P, Hopp M, Ruckes C, Fleischer W, Reimer K. Oral prolonged release (PR) oxycodone/naloxone combination reduces opioid-induced bowel dysfunction (OIBD) in patients with severe chronic pain. Eur J Pain 2007; 11(S82): abstract 189.

64. Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W, et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain.

J Pain 2008; 9: 1144-54.

65. Simpson K, Leyendecker P, Hopp M, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. Curr Med Res Opin 2008; 24: 3503-12.

66. Sandner-Kiesling A, Leyendecker P, Hopp M, et al. Long-term efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain. Int J Clin Pract 2010; 64: 763-74.

67. Hermanns K, Junker U, Nolte T. Prolonged-release oxycodone/naloxone in the treatment of neuropathic pain – results from a large observational study. Exp Opin Pharmacother 2012; 13: 299-311.

68. Löwenstein O, Leyendecker P, Hopp M, et al. Combined prolonged release oxycodone and naloxone improves bowel function in patients receiving opioids for moderate-to-severe non-malignant chronic pain: a randomized controlled trial. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 531-53.

69. Schang JC, Devroede G. Beneficial effects of naloxone in a patient with intestinal pseudoobstruction. Am J Gastroenterol 1985; 80: 407-11.

70. Clemens KE, Quednau I, Klaschik E. Bowel function during pain therapy with oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with advanced cancer. Int J Clin Pract 2011; 65: 472-8.

71. Mercadante S, Ferrera P, Adile C. High doses of oxycodone-naloxone combination may provide poor analgesia. Support Care Cancer 2011; 19: 1471-2.

72. Meissner W, Leyendecker P, Meuller-Lissner S, et al. A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation. Eur J Pain 2009; 13: 56-64.

73. Dunlop W, Uhl R, Khan I, Taylor A, Barton G. Quality of life benefits and cost impast of prolonged release oxycodone/naloxone versus prolonged release oxycodone in patients with moderate-to-severe non-malignant pain and opioid-induced constipation: a UK cost-utility analysis. J Med Econ 2012; 15: 564-75.

74. Shaiova L, Rim F, Friedman D, Jahdi M. A review of methylnaltrexone, a peripheral opioid receptor antagonist, and its role in opioid-induced constipation. Palliat Support Care 2007; 5: 161-6.

75. Yuan CS. Clinical status of methylnaltrexone. A new agent to prevent and manage opioid-induced side effects. J Support Oncol 2004; 2: 111-22.

76. Yuan CS, Foss JF, Osinski J, Toledano A, Roizen MF, Moss J. The safety and efficacy of oral methylnaltrexone in preventing morphine-induced delay in oral-cecal transit time. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 467-5.

77. Abarca FM, Saclarides TJ, Brand MI. A review of the treatment of opioid-induced constipation with methylnaltrexone bromide. Clinical Medicine Insights: Therapeutics 2010; 2: 53-60.

78. Portenoy RK, Thomas J, Moehl Boatwright ML, Tran D, Galasso FL, Stambler N, Von Gunten CF, Israel RJ. Subcutaneous methylnaltrexone for the treatment of opioid-induced constipation in patients with advanced illness: a double-blind, randomized, parallel group, dose-ranging study. J Pain Symptom Manage 2008; 35: 458-68.

79. Chamberlain BH, Cross K, Winston JL, et al. Methylnaltrexone treatment of opioid-induced constipation in patients with advanced illness. J Pain Symptom Manage 2009; 38: 683-90.

80. Corken A, Green L, Greene P, Avigan M. Methylnatrexone and Gastrointestinal Perforation. J Pain Symptom Manage 2010;40:e1-e3.

81. Becker G, Galandi D, Blum HE. Peripherally acting opioid antagonists in the treatment of opiate-related constipation: a systematic review. J Pain Symptom Manage 2007; 34: 547-65.

82. Yuan CS. Methylnaltrexone mechanisms of action and side effects on opioid bowel dysfunction and of the opioid adverse effects. Ann Pharmacother 2007; 41: 984-93.

83. Yuan CS, Foss JF, O’Connor M, et al. Methylnaltrexone for reversal of constipation due to chronic methadone use: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 283: 367-72.

84. Miles CL, Fellowes D, Goodman ML, Wilkinson S. Laxatives for the management of constipation in palliative care patients. Cochrane Database Syst Rev 2011; (1): CD003448.

85. Wirz S, Nadstawek J, Elsen C, Junker U, Wartenberg HC. Laxative management in ambulatory cancer patients on opioid therapy: a prospective, open-label investigation of polyethylene glycol, sodium picosulphate and lactulose. Eur J Cancer Care 2012: 21: 131-40.

86. McNicol E, Boyce DB, Schumann R, Carr D. Efficacy and safety of mu-opioid antagonists in the treatment of opioid-induced bowel dysfunction: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pain Med 2008; 9: 634-59.

87. McNicol ED, Boyce D, Schumann R, Carr DB. Mu-opioid antagonists for opioid-induced bowel dysfunction. Cochrane Database Syst Rev 2008; (2): CD006332.

88. Paulson DM, Kennedy DT, Donovick RA et al. Alvimopan: An oral, peripherally acting, mu-opioid receptor antagonist for the treatment of opioid-induced bowel dysfunction – a 21-day treatment-randomized trial. J Pain 2005; 6: 184-92.

89. Leppert W. The role of opioid receptor antagonists in the treatment of opioid-induced constipation – a review. Adv Ther 2010; 27: 714-30.

90. Candy B, Jones L, Goodman ML, Drake R, Tookman A. Laxatives or methylnaltrexone for the management of constipation in palliative care patients. Cochrane Database Syst Rev 2011; 1: CD003448.



Address for correspondence



Wojciech Leppert

Chair and Department of Palliative Medicine

Poznan University of Medical Sciences

Osiedle Rusa 25 A

61-245 Poznan, Poland

tel. and fax: +48 61 873 83 03

e-mail: wojciechleppert@wp.pl



Submitted: 7.05.2012

Accepted: 15.05.2012

Wstęp

Opioidowe środki przeciwbólowe są powszechnie – i w większości przypadków skutecznie – wykorzystywane w leczeniu przewlekłego bólu o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Poza efektem przeciwbólowym, środki opioidowe powodują jednak liczne działania niepożądane, które mogą obniżać ich skuteczność, a także utrudniać przestrzeganie przez pacjentów zaleceń lekarza. Działania niepożądane wpływają również na układ pokarmowy. Zaburzenia czynności jelit wywoływane opioidami (opioid-induced bowel dysfunction – OIBD) to zespół działań niepożądanych, który często towarzyszy przewlekłemu leczeniu opioidowymi środkami przeciwbólowymi [1]. Obejmuje on kilkanaście objawów, w tym: zaparcia, jadłowstręt, nudności i wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, spowolnienie trawienia, bóle brzuszne, wzdęcia, twarde stolce, wysiłek podczas wypróżniania oraz niepełne wypróżnienia. Podczas długotrwałego leczenia opioidami objawy te mogą prowadzić do poważniejszych powikłań, np. zatrzymania kału z wyciekiem płynnego stolca z odbytu (tzw. overflow diarrhoea) oraz nietrzymaniem stolca, rzekomej niedrożności jelit (z towarzyszącym jadłowstrętem, nudnościami i wymiotami), zaburzeń wchłaniania leków, zatrzymania moczu i nietrzymania moczu. Zaburzenia czynności jelit wywoływane opioidami mogą powodować niewłaściwe dawkowanie opioidów, a w konsekwencji prowadzić do niewystarczającego działania przeciwbólowego. Ich występowanie znacząco obniża jakość życia pacjentów i niekorzystnie wpływa na przestrzeganie zaleceń terapeutycznych. Około jedna trzecia pacjentów leczonych opioidowymi środkami przeciwbólowymi nie stosuje się do zaleconego schematu postępowania lub przerywa leczenie z powodu objawów OIBD [2].

Zarys patomechanizmu zaburzeń czynności jelit wywoływanych opioidami

Patomechanizm, który prowadzi do OIBD jest złożony. Wydaje się, że główną rolę odgrywa w nim efekt obwodowy opioidów na receptory opioidowe µ w ścianie jelita, lecz ośrodkowy mechanizm działania również nie jest tu bez znaczenia [3]. Wysoką gęstość receptorów opioidowych µ stwierdzono w neuronach splotu śródmięśniowego Auerbacha i splotu podśluzowego Meissnera, a także w komórkach odpornościowych w obrębie blaszki właściwej [4]. Receptory opioidowe (głównie µ, ale także k i d) zlokalizowane są w ścianie jelita w splocie Auerbacha i splocie Meissnera. Pierwsze odpowiadają za motorykę przewodu pokarmowego, a drugie kontrolują wydzielanie gruczołów. Receptory opioidowe µ aktywowane są w ścianach żołądka, jelita cienkiego i grubego zarówno przez opioidy endogenne (np. enkefaliny, endorfiny i dynorfiny), jak i egzogenne (np. morfinę, oksykodon, metadon), modyfikując czynność układu pokarmowego. Aktywacja receptorów opioidowych µ blokuje pobudzające i hamujące szlaki neuronowe w obrębie jelitowego układu nerwowego, który koordynuje motorykę. Hamowanie pobudzających szlaków neuronowych obniża perystaltykę jelit. Z drugiej strony blokowanie hamujących szlaków neuronowych wzmaga czynność mięśni układu pokarmowego, zwiększa spoczynkowe napięcie mięśniowe, nasila skurcze oraz ruchy niepropulsywne. Mechanizmy te są odpowiedzialne za opóźnione opróżnianie żołądka i spowolniony tranzyt jelitowy [5].

Aktywacja receptorów opioidowych w błonie podśluzowej hamuje wydzielanie wody i elektrolitów do światła jelita, zwiększając wchłanianie płynów w jelicie oraz przepływ krwi przez naczynia krwionośne w ścianie jelita [6]. Opioidy zwiększają aktywność współczulnego układu nerwowego, tym samym obniżając wydzielanie. Komórki dokrewne zlokalizowane w nabłonku mogą odgrywać rolę w regulacji czynności motorycznej i wydzielniczej jelita. Badania prowadzone na myszach wskazują, że obwodowe receptory opioidowe µ hamują tranzyt niezależnie od ośrodkowych receptorów µ [7]. Opioidy zwiększają ponadto napięcie zwieracza krętniczo-kątniczego oraz zwieracza odbytu i hamują odruch defekacyjny poprzez obniżoną podatność na rozszerzanie oraz zwiększone napięcie zwieracza wewnętrznego odbytu [8]. Podawanie morfiny prowadzi do skurczu zwieracza oraz upośledzonego odpływu soku trzustkowego i żółci [9], co może powodować spowolnione trawienie. Zaburzenia czynności zwieracza odbytu są istotnym czynnikiem dla odczucia zablokowania odbytu [10, 11].

Mechanizm ośrodkowy działania opioidów na układ pokarmowy znajduje potwierdzenie w wynikach badania eksperymentalnego, w którym podawanie morfiny szczurom bezpośrednio do komory mózgu skutkowało hamowaniem propulsji treści pokarmowej [12]. Efekt ten ulegał odwróceniu po podaniu do komory mózgu naloksonu [13] oraz po zabiegu wagotomii [14]. Dooponowe podawanie morfiny obniżało motorykę żołądka i dwunastnicy, a morfina w postaci iniekcji domięśniowych nasilała ten efekt. Należy przypuszczać, że opioidy wywierają wpływ na układ pokarmowy zarówno ośrodkowo, jak i obwodowo [15]. Pośrednim dowodem na ośrodkowy i obwodowy wpływ opioidów na czynność jelit może być obserwowany 50–60-procentowy wskaźnik odpowiedzi na leczenie OIBD metylnaltreksonem (MNTX), który jest wyłącznie obwodowym antagonistą receptorów opioidowych µ, stosowanym w terapii OIBD [16, 17]. Występowanie OIBD jest konsekwencją obniżonej motoryki przewodu pokarmowego, zwiększonego wchłaniania płynów w jelicie oraz upośledzonej czynności wydzielniczej nabłonka. Stolec dłużej pozostaje w świetle jelita, co oznacza większą reabsorpcję wody. W efekcie stolec staje się twardy i suchy. Działanie to wiąże się także z hamowaniem przez opioidy neuronów sekretomotorycznych w nabłonku jelitowym [18].

Dostępne opcje leczenia zaburzeń czynności jelit wywoływanych opioidami

Doustne i doodbytnicze środki przeczyszczające



Ogólne działania zalecane w przypadku pacjentów cierpiących na OIBD i zaparcia obejmują ocenę stanu pacjenta i włączenie środków profilaktycznych dostosowanych do ogólnej kondycji chorego [19]. Zaleca się zmianę diety (zwiększenie podaży pokarmów i płynów), wzmożoną aktywność fizyczną, wypróżnianie się w pozycji siedzącej oraz prywatność podczas wykonywania tej czynności [20]. W przypadku pacjentów leczonych opioidami należy rozważyć podawanie prokinetyków (metoklopramidu, domperidonu, itoprydu, prukalopridu) [21, 22]. Należy także leczyć odwracalne przyczyny dolegliwości, np. hiperkalcemię, oraz rozważyć odstawienie lub obniżenie dawkowania leków, które mogą odpowiadać za powstawanie zaparć (np. triglicerydów, neuroleptyków, leków antycholinergicznych). Pacjentów oraz członków ich rodzin należy informować o sposobach zapobiegania i leczenia OIBD [9].

U większości chorych na OIBD niezbędne jest podawanie środków przeczyszczających. Zazwyczaj stosowane jest leczenie doustnymi środkami osmotycznymi (laktuloza, makrogol), które zatrzymują wodę w jelicie grubym [10], w skojarzeniu ze środkami pobudzającymi neurony w splocie śródmięśniowym i podśluzowym jelita oraz obniżającymi wchłanianie wody i elektrolitów z treści znajdującej się w świetle jelita: antracenami (senna), polifenolami (bisakodyl) lub pikosiarczanem sodu [20]. Leki te wykazują jednak ograniczoną skuteczność u chorych z OIBD, a przy tym mogą wywoływać działania niepożądane i należy je stosować regularnie [23]. Z innych grup środków przeczyszczających wymienić należy leki nawilżające błonę śluzową jelit (płynna parafina), środki zmiękczające stolec (substancje działające powierzchniowo: dokusan sodowy). Są one jednak zwykle nieskuteczne w monoterapii [24]. Środki formujące masę stolca (błonnik, otręby, metyloceluloza, nasiona babki płesznik) mają ograniczoną skuteczność u pacjentów w zaawansowanym stadium choroby, ponieważ wymagają przyjmowania odpowiedniej ilości płynów (co najmniej 2 l na dobę) w celu uniknięcia powstania lepkiej masy, która może prowadzić do wystąpienia objawów niedrożności przewodu pokarmowego [25–27]. Olej rycynowy nie jest zalecany ze względu na swoje nagłe działanie pobudzające motorykę jelit oraz ryzyko wystąpienia silnego skurczowego bólu brzucha [28]. Dawki doustnych leków przeczyszczających powinny być miareczkowane do uzyskania wypróżnienia, o ile nie wystąpią działania niepożądane.

Jeżeli doustnie stosowane środki przeczyszczające okazują się nieskuteczne, rozważa się włączenie leków doodbytniczych. Jeżeli wypróżnienie nie nastąpiło przez okres

powyżej 3 dni, jako dodatkowe leczenie do leków przeczyszczających podawanych drogą doustną mogą być stosowane środki doodbytnicze (czopki, np. bisakodyl czy glicerynowe, lub mikrowlewy). Wyłączne zastosowanie środków doodbytniczych może mieć miejsce w przypadku chorych, którzy z powodu zaburzeń połykania bądź nudności i wymiotów nie mogą przyjmować leków przeczyszczających podawanych drogą doustną; środki te mogą być przydatne u chorych z deficytem funkcji neurologicznych, np. u pacjen­tów z uciskiem rdzenia kręgowego [29].

Przeczyszczające środki doodbytnicze obejmują czopki, które pobudzają motorykę jelit poprzez bezpośrednią stymulację zakończeń nerwowych w zwojach splotu Auerbacha w jelicie grubym, indukując w ten sposób aktywność perystaltyczną (bisakodyl) lub środki osmotyczne (glicerol), których działanie opiera się na drażnieniu błony śluzowej odbytnicy, co wzmaga motorykę jelita grubego i wywołuje odruch defekacyjny. Jeżeli środki te okażą się nieskuteczne, kolejną metodą jest wlew doodbytniczy (lewatywa – proponuję nie używać tego słowa) przy użyciu fizjologicznego roztworu soli (100–200 ml) lub roztworu fosforanów (120–150 ml).

W przypadku zaczopowania jelita masami kałowymi postępowanie uzależnione jest od nasilenia objawów (ból okolicy odbytnicy, ból kolkowy jelita, wydostające się twarde masy kałowe z odbytu i wyciek z odbytu). Jeżeli objawy mają niewielkie nasilenie, w przypadku miękkich mas kałowych podaje się środki przeczyszczające o działaniu pobudzającym, takie jak senes czy bisakodyl, drogą doustną lub doodbytniczą, do uzyskania wypróżnienia. Jeżeli występują twarde masy kałowe podawane są czopki glicerynowe bądź wykonuje się wlewy ze środków o działaniu osmotycznym, np. oleju arachidowego (130 ml) czy dokusanu sodowego (100 ml). W przypadku znacznego nasilenia objawów, jeżeli ani leczenie doustne, ani doodbytnicze nie przynosi pożądanego efektu, a zatrzymanie kału utrzymuje się nadal, powodując znaczący dyskomfort dla pacjenta, niezbędne może się okazać ręczne wydobycie stolca [30]. Ponieważ zabieg ten jest bardzo bolesny i obciążający dla pacjenta, należy go przeprowadzać z zachowaniem ostrożności. Pacjentowi należy podać drogą dożylną leki powodujące sedację (midazolam); w celu uzyskania skutecznej analgezji podawane są opioidowe leki przeciwbólowe systemowo wraz ze środkami znieczulającymi stosowanymi miejscowo.

Systematyczny przegląd stosowania leków przeczyszczających w opiece paliatywnej, obejmujący analizę 4 badań z randomizacją kontrolowanych placebo, nie potwierdził różnic pomiędzy poszczególnymi schematami postępowania. Jedynym wyjątkiem było połączenie laktulozy z senną, które okazało się skuteczniejsze od dantronu w skojarzeniu z poloksamerem. Ogólnie stwierdzono ograniczoną skuteczność tradycyjnych środków przeczyszczających – przy braku badań kontrolowanych z randomizacją [31]. Jednakże w ostatnio przeprowadzonym, kontrolowanym, otwartym badaniu glikol polietylenowy i pikosiarczan sodu okazały się bardziej skuteczne od laktulozy u chorych na nowotwory z bólem i zaparciem stolca wywołanym podawaniem opioidów [32].

Zamiana opioidów

Zamianę opioidów w leczeniu OIBD należy rozważać jako jedną z dostępnych opcji terapeutycznych. Środkami opioidowymi, które najczęściej powodują zaparcia, są: kodeina i dihydrokodeina (opioidy zalecane w leczeniu bólu o nasileniu łagodnym do umiarkowanego), morfina, oksykodon i hydromorfon (pomocne w leczeniu bólu o natężeniu umiarkowanym do ciężkiego). Możliwa jest zamiana tych opioidów na inne leki opioidowe z tej samej grupy, które rzadziej wywołują zaparcia: kodeinę lub dihydrokodeinę można zamienić na tramadol; morfinę, oksykodon lub hydromorfon na opioidy w postaci do stosowania przezskórnego (fentanyl, buprenorfinę) lub metadon [33, 34]. Najwięcej dowodów potwierdzających korzyści z zamiany opioidów pod względem łagodzenia zaparć zgromadzono dla zamiany morfiny na przez- ­skórnie podawany fentanyl [35–37]. Tassinari i wsp. przeprowadzili metaanalizę porównawczą 3 badań z randomizacją, w których analizowano opioidy podawane przezskórnie (fentanyl i buprenorfinę) oraz doustną morfinę o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu bólu nowotworowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego u łącznie 425 pacjentów. Stwierdzono istotną różnicę na korzyść przezskórnych opioidów pod względem zaparć (OR = 0,38; p < 0,001) oraz preferencji pacjentów (OR = 0,43; p = 0,014, w 3 badaniach analizujących przezskórnie podawany fentanyl) [38]. W dużym (obejmującym 2324 pacjentów) wieloośrodkowym badaniu obserwacyjnym stwierdzono z kolei, że morfina (89,6%) i przezskórny fentanyl (74,1%) częściej wywoływały OIBD w porównaniu z oksykodonem i buprenorfiną (po 59,3%). Czynnikami ryzyka sprzyjającymi objawom OIBD były: wiek powyżej 70. roku życia, ból nowotworowy oraz stosowanie przezskórnego fentanylu [39]. W innym dużym badaniu analizowano łącznie 4040 pacjentów pod kątem nasilenia zaparć. Podobne natężenie zaparć stwierdzono wśród pacjentów leczonych morfiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR), oksykodonem CR i przezskórnym fentanylem; nie zaobserwowano przy tym różnic między chorymi na nowotwory i pozostałymi pacjentami [40].

Jednakże, w przeciwieństwie do badań klinicznych, studia obserwacyjne, które odzwierciedlają bardziej realnie sytuację chorych, nie wykazują dowodów na przewagę transdermalnego fentanylu nad innymi analgetykami opioidowymi, w odniesieniu do funkcji jelit. W niektórych badaniach zaobserwowano zbliżoną lub mniej nasiloną tendencję do zaparć u pacjentów leczonych buprenorfiną przezskórną (1,2%) w porównaniu z morfiną o kontrolowanym uwalnianiu (6,7%) [41]. W badaniach retrospektywnych podkreśla się korzyści w postaci mniej nasilonych zaparć po zamianie morfiny na metadon; należy jednak zaznaczyć, że badania te przeprowadzone były w niewielkich grupach pacjentów [42, 43]. W jednym badaniu prospektywnym wykazano natomiast złagodzenie zaparć u aż 80% pacjentów po zamianie morfiny na metadon [44]. Niektóre z badań wskazują, że korzyści pod względem zmniejszonego nasilenia zaparć przynosi pacjentom podawanie tramadolu zamiast morfiny w małych dawkach [45–47] bądź dihydrokodeiny [48]. Odmienne do powyższych wyniki przyniosło natomiast otwarte badanie przeprowadzone w grupie 174 pacjentów cierpiących na ból nowotworowy. Nie stwierdzono różnic pod względem występowania zaparć u pacjentów leczonych opioidami podawanymi przezskórnie (buprenorfiną i fentanylem) oraz chorymi otrzymującymi doustny hydromorfon o kontrolowanym uwalnianiu. Spostrzeżenie to może wynikać ze zwiększonego dawkowania amitryptyliny u pacjentów leczonych buprenorfiną i fentanylem oraz większą aktywnością pacjentów leczonych hydromorfonem. Pomiędzy grupami pacjentów nie odnotowano różnic pod względem wielkości dawek przyjmowanych środków przeczyszczających ani nasilenia nudności. U pacjentów leczonych hydromorfonem występowały natomiast bardziej nasilone wymioty niż u chorych otrzymujących środki opioidowe drogą przezskórną. Poza leczeniem opioidami, wymioty mogły być również spowodowane lokalizacją guza pierwotnego, ponieważ u pacjentów leczonych hydromorfonem częściej rozpoznawano guz w lokalizacji brzusznej [49].

Leczenie celowane zaburzeń czynności jelit wywoływanych opioidami

Skuteczność różnych środków przeczyszczających oceniano w niewielu badaniach klinicznych [50], przy czym brakuje wśród nich badań kontrolowanych [51]. Należy jednak zauważyć, że tradycyjne środki przeczyszczające nie działają na główną przyczynę OIBD, czyli wiązanie i aktywację przez opioidowe leki przeciwbólowe receptorów opioidowych µ w układzie pokarmowym [52]. Jeżeli doustne środki przeczyszczające okazują się nieskuteczne, do leczenia włącza się zwykle leki doodbytnicze. Można również wdrożyć leczenie ukierunkowane na przyczynę OIBD. Metoda ta zakłada stosowanie opioidowych środków przeciwbólowych w skojarzeniu z antagonistami receptorów opioidowych, które działają zarówno ośrodkowo, jak i obwodowo, bądź podawanie pacjentom antagonistów receptorów opioidowych o działaniu wyłącznie obwodowym. Takie podejście terapeutyczne do OIBD ma istotną zaletę: jest to leczenie celowane i można je w razie potrzeby łączyć z doustnymi środkami przeczyszczającymi, pozwalając przy tym na wyeliminowanie konieczności stosowania metod doodbytniczych, które są zwykle źle tolerowane przez chorych.

Poza środkami z grupy antagonistów opioidowych o działaniu wyłącznie obwodowym, należy wymienić substancje blokujące receptory opioidowe, które mają także ośrodkowy mechanizm działania, czyli: nalokson, naltrekson i nal­mefen. Większość przeprowadzonych dotychczas badań

dotyczy doustnie podawanego naloksonu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (nalokson IR). Pomimo wysokiej skuteczności naloksonu IR w leczeniu OIBD, u niektórych pacjentów obserwowano objawy odstawienia opioidów oraz osłabienie efektu przeciwbólowego. W związku z tym nalokson IR uznać należy za środek mniej skuteczny w monoterapii [53–55]. Podobne wyniki uzyskiwano w badaniach nad nalmefenem [56] i glukuronianem nalmefenu [57].

Leczenie skojarzone agonistami i antagonistami receptorów opioidowych

Jedną z metod zmniejszenia częstości występowania zaparć u pacjentów wymagających podawania silnie działających opioidów jest stosowanie leku zawierającego opioid oraz antagonistę receptorów opioidowych. Preparat złożony z oksykodonu i naloksonu dostępny jest w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (PR) zawierających obie substancje w stosunku 2 : 1 (oksykodon PR/nalokson PR 5 mg/2,5 mg, 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg, 40 mg/20 mg) [58]. Optymalny stosunek (2 : 1) oksykodonu PR do naloksonu PR w tabletkach wykazano w badaniu II fazy, w którym stwierdzono skuteczność przeciwbólową tego połączenia, a także poprawę czynności jelit i dobrą tolerancję terapii przez pacjentów cierpiących na przewlekły ból o dużym nasileniu [59]. Preparat zawierający oksykodon PR/nalokson PR jest zarejestrowany ze wskazaniem do leczenia bólu o ciężkim nasileniu, który można skutecznie kontrolować jedynie za pomocą opioidowych środków przeciwbólowych; nalokson hamuje rozwój OIBD poprzez blokowanie oddziaływania oksykodonu na receptory opioidowe w ścianach jelita [60]. Dawką początkową preparatu oksykodon PR/nalokson PR u pacjentów nieleczonych uprzednio opioidami jest 5 mg/2,5 mg dwa razy na dobę. W grupie pacjentów, u których leczenie bólu o natężeniu łagodnym do umiarkowanego opioidami (tramadolem, kodeiną, dihydrokodeiną) nie przyniosło odpowiedniego skutku terapeutycznego, leczenie można rozpoczynać od dawki

10 mg/5 mg dwa razy na dobę. W przypadku zamiany metody leczenia bólu o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego za pomocą innych środków opioidowych na oksykodon PR/nalokson PR, dawkę początkową ustala się indywidualnie dla danego pacjenta w zależności od ilości wcześniej przyjętych opioidów, efektu przeciwbólowego oraz działań niepożądanych. Maksymalna zalecana dawka dobowa preparatu oksykodon PR/nalokson PR wynosi 40 mg/20 mg dwa razy na dobę. W niektórych badaniach analizowano jednak również dawki dobowe do 120 mg/60 mg [61].

Po podaniu doustnym oksykodon wykazuje wysoką

dostępność biologiczną (60–87%) [62], zapewniając jednocześnie skuteczne działanie przeciwbólowe [63]. Nalokson wykazuje niską dostępność biologiczną po podaniu doustnym (< 2%) oraz podlega w znacznym stopniu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie, gdzie powstaje 3-glukuronian naloksonu [64]. Działanie przeciwbólowe nie ulega odwróceniu przez nalokson i nie obserwuje się objawów odstawienia opioidów [53]. Działanie doustnie stosowanego naloksonu uzależnione jest od prawidłowego funkcjonowania wątroby, w związku z czym należy uwzględnić ewentualne upośledzenie czynności tego narządu; u pacjentów z niewydolnością wątroby preparat oksykodon PR/nalokson PR nie jest zalecany. Istnieje klinicznie zauważalna różnica pomiędzy naloksonem w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) oraz przedłużonym uwalnianiu (PR). U niektórych pacjentów nalokson w postaci IR może obniżać działanie przeciwbólowe lub indukować objawy odstawienia opioidów [54]. Nalokson w postaci PR zapobiega nasyceniu układu enzymów wątro­bowych odpowiedzialnego za metabolizm naloksonu oraz obniża ryzyko antagonistycznego działania opioidu w ośrodko­wym układzie nerwowym [3].

Oksykodon PR/nalokson PR zapewnia zbliżoną skuteczność przeciwbólową do oksykodonu [58] przy jednoczesnej poprawie czynności jelit wyrażonej lepszymi wynikami w Indeksie czynności jelit (Bowel Function Index – BFI) [65]) oraz kwestionariuszu Oceny objawów zaparcia (Patient Assessment of Constipation Symptoms – PAC-SYM), a także częstszymi samoistnymi wypróżnieniami: odpowiednio 62,1% vs 23,3% [66] i 65% vs 39% [67]. Zaobserwowano również zmniejszenie stosowania środków przeczyszczających podczas leczenia preparatem oksykodon PR/nalokson PR w stosunku do monoterapii oksykodonem PR [65–67]. Analiza długoterminowa (obejmująca do 52 tygodni leczenia) dwóch badań fazy III [65, 66] przeprowadzonych u pacjentów cierpiących na przewlekły ból wykazała, że przyjmowanie preparatu oksykodon PR/nalokson PR w dawkach dobowych do 80 mg/40 mg jest skuteczne i bezpieczne [68]. W dużym badaniu obserwacyjnym preparat oksykodon PR/nalokson PR (stosowany w dawkach dobowych w przedziale od 20 mg/10 mg do 40 mg/20 mg) powodował skuteczny efekt przeciwbólowy, normalizację czynności jelit w skali BFI oraz poprawę jakości życia u 1488 pacjentów z ciężkim neuropatycznym bólem o podłożu nienowotworowym podczas 4-tygodniowego okresu leczenia [69].

W badaniu z randomizacją, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, analizującym stosowanie wyższych dawek preparatu oksykodon PR/nalokson PR (u pacjentów, u których zmieniono leczenie z oksykodonu w dawce 60–80 mg na dobę, a następnie wysokość dawki dostosowano indywidualnie do poziomu maks. 120 mg/dobę) uzyskano istotną poprawę pod względem czynności jelit w skali BFI (p < 0,0001), zwiększenie częstotliwości wypróżnień samoistnych w ciągu tygodnia (mediana 3,0 vs 1,0) oraz zmniejszone przyjmowanie środków przeczyszczających u pacjentów leczonych preparatem oksykodon PR/nalokson PR w porównaniu z oksykodonem PR stosowanym w monoterapii [70]. Działania niepożądane wywoływane przez preparat oksykodon PR/nalokson PR oraz oksykodon PR są podobne; biegunki występują nieznacznie częściej u pacjentów leczonych preparatem oksykodon PR/nalokson PR w porównaniu z oksykodonem PR stosowanym w monoterapii (5,2% wobec 2,6%) [66]. Preparat oksykodon PR/nalokson PR rzadziej wywołuje jednak nudności (6,3% vs 10,5%), wymioty (1,3% vs 4,3%), bóle brzuszne (1,3% vs 4,3%) oraz niestrawność (0,6% vs 2,5%) niż leczenie wyłącznie oksykodonem PR [67]. Różnice te mogą wynikać z antagonistycznego wpływu naloksonu na receptory opioidowe w żołądku i jelitach, a w konsekwencji z właściwości prokinetycznych naloksonu [71].

W ostatnim czasie opublikowano wyniki wieloośrodkowego badania z randomizacją, przeprowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, w którym oceniano skuteczność i tolerancję preparatu zawierającego oksykodon PR/nalokson PR w porównaniu z oksykodonem PR u pacjentów z bólem nowotworowym o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, a także wpływ obu metod leczenia na zaparcia. Łącznie 185 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej oksykodon PR/nalokson PR (w dawce do 120 mg na dobę) lub do grupy leczonej oksykodonem PR, przez 4 tygodnie. Po upływie 4 tygodni wyniki w skali BFI i PAC-SYM były w sposób istotny niższe u pacjentów leczonych preparatem oksykodon PR/nalokson PR, a średnia łączna ilość przyjętych środków przeczyszczających była o 20% niższa w tej grupie pacjentów w porównaniu z grupą otrzymującą oksykodon PR. Średni wynik wg kwestionariusza BPI-SF (Brief Pain Inventory-Short Form) był zbliżony w obu leczonych grupach. Ilość zastosowanych u pacjentów środków przeczyszczających była niewielka i również porównywalna w obu grupach. Jakość życia (oceniana wg kwestionariuszy EORTC QLQ-C30 i EuroQoL) była lepsza pod względem występowania objawów zaparciowych w grupie leczonej preparatem zawierającym oksykodon PR/nalokson PR. Działania niepożądane w obu grupach chorych były podobne. Nie odnotowano różnic pomiędzy badanymi grupami pod względem wyników uzyskanych w zmodyfikowanej subiektywnej skali objawów odstawienia opiatów (Subjective Opiate Withdrawal Scale). Wyniki sugerują, że preparat oksykodon PR/nalokson PR, stosowany w dawkach do 120 mg/60 mg na dobę, może zapewniać skuteczny efekt przeciwbólowy przy jednoczesnej poprawie czynności jelit [61].

W otwartym badaniu niekontrolowanym placebo różne rodzaje opioidów podawano 26 chorym na nowotwory w stadium zaawansowanym w celu łagodzenia ciężkiego bólu. Stosowane uprzednio u pacjentów leczenie opioidowe zmieniono na oksykodon PR/nalokson PR w maksymal-

nej dawce dobowej 40 mg/20 mg. Lek ten podawano przez

14 dni. Czynność jelit oceniano w skalach: BFI, BSFS (Bristol Stool Form Scale) oraz PGIC (Patient Global Impression of Change Scale). U 21 pacjentów odnotowano złagodzenie zaparć według wyników w skalach BFI, BSFS i PGIC, przy jednoczesnym zadowalającym działaniu przeciwbólowym. Pod względem działań niepożądanych najczęściej występowały nudności (u 9 pacjentów) oraz bóle brzuszne (u 5 pacjentów). U 2 chorych wystąpiły biegunki. Nie zaobserwowano natomiast objawów odstawienia opioidów. U 5 pacjentów konieczna okazała się zmiana leku na hydromorfon ze względu na niedostateczny efekt przeciwbólowy [72]. U pacjentów z nowotworami, którzy wymagają podawania wysokich dawek dobowych preparatu oksykodon PR/nalokson PR (240 mg/120 mg), połączenie to może być mniej skuteczne pod względem leczenia bólu niż oksykodon PR w monoterapii, w dawce dobowej 240 mg [73].

Przeciwwskazania do stosowania preparatu oksykodon PR/nalokson PR obejmują: niedrożność jelit, ostre schorzenia jamy brzusznej, biegunki oraz uczulenie na lek. Należy zauważyć, że większość badań nad preparatem oksykodon PR/nalokson PR przeprowadzana była u pacjentów cierpiących na przewlekły ból o podłożu nienowotworowym [65–68, 70, 74]. Oksykodon PR/nalokson PR dostępny jest w kilku krajach europejskich, w tym w Polsce. Pojedyncze opakowanie zawiera 60 tabletek oksykodonu PR/naloksonu PR w dawkach 5 mg/2,5 mg, 10 mg/5 mg, 20 mg/10 mg lub 40 mg/20 mg. W ostatnio przeprowadzonym badaniu porównywano efektywność kosztową oraz jakość życia pacjentów leczonych preparatem oksykodon PR/nalokson PR. Do badania włączono osoby z bólem o podłożu nienowotworowym, o natężeniu umiarkowanym do ciężkiego, oraz zaparciami powodowanymi przez opioidy. Chociaż koszty bezpośrednie związane z leczeniem preparatem oksykodon PR/nalokson PR w porównaniu z oksykodonem PR były nieco wyższe, analiza kosztów leczenia zaparć oraz korzyści z leczenia preparatem oksykodon PR/nalokson PR pod względem poprawy wskaźnika QALY (liczby lat życia skorygowanej jego jakością) ukazuje, że oksykodon PR/nalokson PR jest opcją bardziej efektywną kosztowo w Wielkiej Brytanii [75]. W przeciwieństwie do oksykodonu PR, tabletki zawierające oksykodon PR/nalokson PR nie są refundowane, a więc w Polsce dostępne są jedynie dla niewielkiej liczby pacjentów z przewlekłym bólem nowotworowym i nienowotworowym.



Antagoniści receptorów opioidowych o działaniu wyłącznie obwodowym



Metylnaltrekson jest pochodną naltreksonu, czyli działającego obwodowo antagonisty receptorów opioidowych µ, który nie przenika przez barierę krew–mózg [76]. Ponieważ MNTX charakteryzuje się niską dostępnością biologiczną po podaniu doustnym, podawany jest podskórnie lub dożylnie, ulegając szybkiemu wchłanianiu [77]. Badania przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały skuteczność doustnego MNTX pod względem zapobiegania wydłużeniu czasu pasażu ustno-kątniczego po dożylnym podaniu morfiny [78]. Okres półtrwania MNTX w osoczu wynosi 105–140 min. Lek wiąże się z białkami w 11–15%, 50% przyjętej dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Metylnaltrekson jest słabym inhibitorem CYP2D6 i nie wywołuje istotnych interakcji z innymi lekami [79]. Lek ten stosuje się w leczeniu zaparć wywoływanych przez opioidy w zaawansowanym stadium choroby u pacjentów dorosłych, którzy nie reagują na tradycyjne doustne środki przeczyszczające. Metylnaltrekson dostępny jest w ampułkach zawierających 12 mg bromku MNTX w objętości 0,6 ml i podawany pacjentom w postaci iniekcji podskórnych. Pojedyncza dawka MNTX wynosi 8 mg u chorych o masie ciała 38–61 kg lub 12 mg – przy masie ciała 62–114 kg [80]. Pacjenci wykraczający poza podane powyżej przedziały powinni otrzymywać lek w dawce 0,15 mg/kg m.c.

U pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek o stopniu nasilenia łagodnym do umiarkowanego nie jest konieczna zmiana dawkowania. W przypadku ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) należy jednak zmniejszyć dawkę MNTX o połowę [81]. Wypróżnienie u 50–60% pacjentów następuje w ciągu 4 godz. od podania MNTX w postaci iniekcji (mediana czasu do wystąpienia wypróżnienia po podaniu leku wynosi 30 min). W razie braku działania terapeutycznego iniekcje można powtarzać co drugi dzień. Metylnaltrekson zaleca się w leczeniu OIBD u chorych z zaawansowaną postacią choroby. W Polsce MNTX dostępny jest w ampułkach 12 mg i nie jest refundowany. Wśród działań niepożądanych wywoływanych przez lek wymienić należy: ból brzuszny (28% pacjentów), wzdęcia (13%), nudności (11%), zawroty głowy (7%) oraz wysypkę (5%) – zwykle o natężeniu łagodnym do umiarkowanego i związanych z czynnością defekacyjną [16]. Jednakże podawanie MNTX może się wiązać z podwyższonym ryzykiem perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów ze schorzeniami, które zmniejszają integralność ściany jelit (nowotwory, owrzodzenia trawienne przewodu pokarmowego i zespół Ogilviego) lub równoczesnym przyjmowaniem innych leków (niesteroidowych leków przeciwzapalnych, bewacizumabu). Większość przypadków chorych z objawami perforacji przewodu pokarmowego wskazuje na możliwe różne lokalizacje (dwunastnica, jelito cienkie i jelito grube). Możliwym czynnikiem wpływającym na wystąpienie perforacji przewodu pokarmowego jest efekt prokinetyczny MNTX. Nie jest znany związek ryzyka wystąpienia tego powikłania z dawką i czasem leczenia MNTX [82]. Ponieważ MNTX nie przenika przez barierę krew–mózg, nie obserwuje się osłabienia działania przeciwbólowego ani objawów odstawienia opioidów [17]. Metylnaltrekson jest przeciwwskazany u pacjentów z niedrożnością jelit, ostrymi schorzeniami jamy brzusznej oraz uczuleniem na lek. Może być stosowany w opiece paliatywnej nad pacjentami z OIBD, którzy nie mogą być leczeni doustnie stosowanymi środkami przeczyszczającymi. Skuteczność MNTX u chorych w zaawansowanym stadium choroby oraz OIBD wykazano w kilku badaniach klinicznych [16, 17, 80, 81, 83–85].

Przeprowadzono również dwa systematyczne przeglądy analizujące skuteczność i bezpieczeństwo antagonistów receptorów opioiodowych działających obwodowo w leczeniu OIBD u odpowiednio 2352 pacjentów [86] i 2871 pacjentów [87], którzy uczestniczyli w kontrolowanych badaniach z randomizacją leków z grupy antagonistów receptorów opioidowych µ. Badano alwimopan (odpowiednio 8 i 9 badań), MNTX (6 badań), nalokson (7 badań) oraz nalbufinę (1 badanie). Metylnaltrekson i alwimopan (niezarejestrowany w leczeniu OIBD u pacjentów z chorobami przewlekłymi [88])

okazały się skuteczniejsze od placebo w odwracaniu powodowanych przez opioidy zaparć i wydłużonego pasażu żołądkowo-jelitowego. Alwimopan był środkiem bezpiecznym i skutecznym w leczeniu pooperacyjnej niedrożności jelit [89]. Częstość występowania działań niepożądanych była zbliżona do placebo, a same działania niepożądane miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. Nie wykazano działania naloksonu i nalbufiny. Nie potwierdzono również jednoznacznie długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa stosowania antagonistów receptorów opioidowych. Ostatnio aktualizowany przegląd systematyczny potwierdził skuteczność MNTX podawanego drogą podskórną u chorych w opiece paliatywnej z zaparciem stolca wywołanym podawaniem opioidów, przy braku skuteczności tradycyjnych leków przeczyszczających. Jednak bezpieczeństwo stosowania leku nie zostało w pełni ustalone. Skuteczność i różnice pomiędzy tradycyjnymi lekami przeczyszczającymi u chorych z zaparciem stolca w opiece paliatywnej nie zostały ustalone z powodu ograniczonej liczby badań z randomizacją [90].

Zaburzenia czynności jelit wywoływane opioidami u pacjentów przewlekle chorych stanowią istotny problem kliniczny, który jest często niedoceniany przez personel medyczny. Jest to jednak ważna kwestia, zwłaszcza w opiece nad pacjentami regularnie otrzymującymi opioidy w leczeniu bólu i w innych wskazaniach. Dzięki niedawno wprowadzonym lekom działającym na przyczynę OIBD, dostępna jest bardziej skuteczna metoda leczenia. Doświadczenia ze stosowania MNTX i oksykodonu PR/naloksonu PR u pacjentów z OIBD są obiecujące. Przeprowadzone badania u pacjentów ze schorzeniami nienowotworowymi wykazały przydatność prukalopridu jako leku prokinetycznego u chorych z OIBD. Niezbędne są jednak dalsze badania kliniczne, aby opracować bardziej skuteczne wytyczne dotyczące postępowania terapeutycznego w OIBD oraz dokładniej wyjaśnić rolę antagonistów receptorów opioidowych w leczeniu OIBD. Dalszej analizy wymaga również silne działanie przeciwwymiotne i prokinetyczne leków z grupy antagonistów receptorów opioidowych zgodnie z wynikami badań eksperymentalnych prowadzonych na zwierzętach. Należy również rozważyć wysoki koszt nowych metod leczenia, choć podkreślić trzeba, że pozwalają one oszczędzać środki wykorzystywane na tradycyjne środki przeczyszczające. Najważniejszą korzyścią z leczenia celowanego jest jednak zmniejszenie cierpienia chorych związanych z OIBD oraz ograniczenie konieczności przeprowadzania inwazyjnych zabiegów doodbytniczych, co przekłada się na ogólną poprawę jakości życia pacjentów.

Piśmiennictwo

 1. Ueberral MA, Mueller-Schwefe G. Opioid-induced constipation – a frequent and distressing side effect in daily practice affecting oral and transdermal opioid applications. Eur J Pain 2006; 10: S172.

 2. Bell TJ, Panchal SJ, Miaskowski C, Bolge SC, Milanova T, Williamson R. The prevalence, severity, and impact of opioid-induced bowel dysfunction: results of a US and European Patient Survey (PROBE 1). Pain Med 2009; 10: 35-42.

 3. Reimer K, Hopp M, Zenz M, et al. Meeting the challenges of opioid-induced constipation in chronic pain management – a novel approach. Pharmacology 2009; 83: 10-7.

 4. Davis MP. The opioid bowel syndrome: a review of pathophysiology and treatment. J Opioid Manage 2005; 1: 153-61.

 5. Holzer P. Treatment of opioid-induced gut dysfunction. Expert Opin Investig Drugs 2007; 16: 181-94.

 6. Holzer P. Opioids and opioid receptors in the myenteric nervous system: from a problem in opioid analgesia to a possible new prokinetic therapy in humans. Neurosci Lett 2004; 361: 192-5.

 7. Shook JE, Pelton JT, Hruby VJ, Burks TF. Peptide opioid antagonist separates peripheral and central opioid antitransit effects. J Pharmacol Exp Ther 1987; 243: 492-500.

 8. Sykes NP. Constipation and diarrhoea. In: Oxford textbook of palliative medicine. Doyle D, Hanks G, Cherny N, Calman K (eds.). Oxford University Press; Oxford 2004: 483-96.

 9. Basta S, Anderson DL. Mechanisms and management of constipation in the cancer patient. J Pharmaceut Care Pain Symptom Control 1998; 6: 21-40.

10. Potter J, Wagg A. Management of bowel problems in older people: an update. Clin Med 2005; 5: 289-95.

11. Mumford SP. Can high fibre diets improve the bowel function in patients on radiotherapy ward? In: Control of alimentary symptoms in far advanced cancer. Twycross RG, Lack SA (eds.). Churchill Livingstone, Edinburgh 1986; 183.

12. Porecca F, Cowan A, Raffa RB, Tallarida RJ. Ketazocines and morphine: effects on gastrointestinal transit after central and peripheral administration. Life Sci 1983; 32: 1785-90.

13. Parolado D, Sala M, Gori E. Effect of intracerebroventricular administration of morphine upon intestinal motility in rat and its antagonism with naloxone. Eur J Pharmacol 1977; 46: 329-38.

14. Stewart JJ, Weisbrodt NW, Burks TF. Central and peripheral action of morphine on intestinal transit. J Pharmacol Exp Ther 1978; 205:

547-55.

15. Thörn SE, Wattwil M, Lindberg G, Säwe J. Systemic and central effects of morphine on gastrointestinal motility. Acta Anaesthesiol Scand 1996; 40: 177-86.

16. Thomas J, Karver S, Cooney GA, et al. Methylnaltrexone for opioid-induced constipation in advanced illness. N Engl J Med 2008; 358: 2332-43.

17. Slatkin N, Thomas J, Lipman AG, et al. Methylnaltrexone for Treatment of opioid-induced constipation in advanced illness patients. J Support Oncol 2009; 7: 39-46.

18. Wood JD, Galligan JJ. Function of opioids in the enteric nervous system. Neurogastroenterol Motil 2004;16 (suppl. 2): 181-94.

19. Benson AB, Stein R. Diarrhoea and constipation: supportive oncology management. In: Supportive Care in Cancer Therapy. Etting-er DS (ed.). Humana Press, New York 2009: 213-25.

20. Klaschik E, Nauck F, Ostgathe C. Constipation – modern laxative therapy. Support Care Cancer 2003; 11: 679-85.

21. Bruera E, Brenneis C, Michand M, MacDonald N. Continuous subcutaneous infusion of metoclopramide for treatment of narcotic bowel syndrome. Cancer Treat Rep 1987; 71: 1121-2.

22. Sloots CE, Rykx A, Cools M, Kerstens R, De Pauw M. Efficacy and safety of prucalopride in patients with chronic noncancer pain suffering from opioid-induced constipation. Dig Dis Sci 2010; 55: 2912-21.

23. Larkin PJ, Sykes NP, Centeno C, et al. The management of constipation in palliative care: clinical practice recommendations. Palliat Med 2008; 22: 796-807.

24. Leppert W. Postępowanie u chorych z objawami ze strony przewodu pokarmowego w medycynie paliatywnej. Terapia 2011; 19: 59-66.

25. Mancini I, Bruera E. Constipation. In: Ripamonti C, Bruera E (eds.). Gastrointestinal symptoms in advanced cancer patients. Oxford University Press, Oxford 2004; 193-206.

26. Sykes NP. Current approaches to the management of constipation. Cancer Surv 1994; 21: 137-46.

27. Mancini I, Bruera E. Constipation in advanced cancer patients. Support Care Cancer 1998; 6: 356-64.

28. Leppert W, Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A, Jarosz J, Pyszkow-ska J, Stachowiak A. Postępowanie u chorych z zaparciem stolca w medycynie paliatywnej – zalecenia Grupy Roboczej Ekspertów Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej. Med Paliat 2009; 1: 1-10.

29. Daeninck P, Crawford G. Laxatives. In: Palliative Medicine. Walsh D, Caraceni AT, Fainsinger R, Foley K, Glare P, Goh C, Lloyd-Williams M, Núńez Olarte J, Radbruch L (eds.). Elsevier, Philadelphia 2009; 767-70.

30. Twycross R, Wilcock A, Toller CS. Constipation. In: Twycross R, Wilcock A, Toller CS. Symptom Management in Advanced Cancer. Palliativedrugs.com Ltd, Nottingham 2009; 111-20.

31. Mercadante S., Bruera E. Opioid switching: a systematic and critical review. Cancer Treat Rev 2006; 32: 304-15.

32. Leppert W. Postępy w leczeniu farmakologicznym bólu nowotworowego analgetykami opioidowymi. Wspolczesna Onkol 2009; 13: 66-73.

33. Ahmedzai S, Brooks D. Transdermal fentanyl versus sustained-release oral morphine in cancer pain: preference, efficacy and quality of life. J Pain Symptom Manage 1997; 13: 254-61.

34. Haazen L, Noorduin H, Megens A, Meert T. The constipation-inducing potential of morphine and transdermal fentanyl. Eur J Pain 1999; 3 (Suppl. A): 9-15.

35. Hunt R, Fazekas B, Thorne D, Brooksbank M. A comparison of subcutaneous morphine and fentanyl in hospice cancer patients. J Pain Symptom Manage 1999; 18: 111-9.

36. Tassinari D, Sartori S, Tamburini E, Scarpi E, Raffaeli W, Tombesi P, Maltoni M. Adverse effects of transdermal opiates treating moderate-severe cancer pain in comparison to long-acting morphine: A meta-analysis and systematic review of the literature. J Palliat Med 2008; 11: 492-502.

37. Rosti G, Gatti A, Costantini A, Sabato AF, Zucco F. Opioid-related bowel dysfunction: prevalence and identification of predictive factors in a large sample of Italian patients on chronic treatment. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010; 14: 1045-50.

38. Weschules DJ, Bain KT, Reifsnyder J, McMath JA, Kupperman DE, Gallagher RM, Hauck WW, Knowlton CH. Toward evidence-based prescribing at end of life: a comparative analysis of sustained-release morphine, oxycodone, and transdermal fentanyl, with pain, constipation, and caregiver interaction outcomes in hospice patients. Pain Med 2006; 7: 320-9.

39. Bach V, Kamp-Jensen M, Jensen NH, Eriksen J. Buprenorphine and sustained release oral morphine – effect and side-effects in chronic use. Pain Clin 1991; 4: 87-93.

40. Mancini IL, Hanson J, Neumann CM, Bruera E. Opioid type and other clinical predictors of laxative dose in advanced cancer patients: a retrospective study. J Palliat Med 2000; 3: 49-56.

41. Daeninck PJ, Bruera E. Reduction in constipation and laxative requirements following opioid rotation to methadone: a report of four cases. J Pain Symptom Manage 1999; 18: 303-9.

42. Mercadante S, Casuccio A, Fulfaro F, Groff L, Boffi R, Villari P, Gebbia V, Ripamonti C. Switching from morphine to methadone to improve analgesia and tolerability in cancer patients: a prospective study. J Clin Oncol 2001; 19: 2898-904.

43. Grond S, Radbruch L, Meuser T, Loick G, Sabatowski R, Lehmann KA. High-dose tramadol in comparison to low-dose morphine for cancer pain relief. J Pain Symptom Manage 1999; 18: 174-9.

44. Duggan AK. The cost of constipation in morphine patients and the economic possibilities with tramadol. Br J Med Econom 1995; 9: 21-9.

45. Leppert W. Analgesic efficacy and side effects of oral tramadol and morphine administered orally in the treatment of cancer pain. Nowo-twory 2001; 51: 257-66.

46. Leppert W, Majkowicz M. Ocena analgezji i objawow niepozadanych tramadolu i dihydrokodeiny o kontrolowanym uwalnianiu u chorych z bolem nowotworowym – na podstawie zmodyfikowanej skali ESAS. (Assessment of analgesia and adverse effects of controlled release tramadol and dihydrocodeine in patients with cancer pain – based on a modified ESAS). Wspolczesna Onkol 2008; 12: 246-54.

47. Wirz S, Witmmann M, Schenk M, et al. Gastrointestinal symptoms under opioid therapy: A prospective comparison of oral sustained-release hydromorphone, transdermal fentanyl, and transdermal buprenorphine. Eur J Pain 2009; 13: 737-43.

48. Sykes NP. A clinical comparison of laxatives in a hospice. Palliat Med 1991; 5: 307-14.

49. Miles CL, Fellowes D, Goodman ML, Wilkinson S. Laxatives for the management of constipation in palliative care patients. Cochrane Database Syst Rev 2006; 4: CD003448.

50. Holzer P, Ahmedzai SH, Niederle N, Leyendecker P, Hopp M, Bosse B, Spohr I, Reimer K. Opioid-induced bowel dysfunction in cancer-related pain: causes, consequences, and a novel approach for its management. J Opioid Manage 2009; 5: 145-95.

51. Sykes NP. An investigation of the ability of oral naloxone to correct opioid-related constipation in patients with advanced cancer. Palliat Med 1996; 10: 135-44.

52. Liu M, Wittbrodt E. Low-dose oral naloxone reverses opioid-induced constipation and analgesia. J Pain Symptom Manage 2002; 23: 48-53.

53. Meissner W, Schimdt U, Hartmann M, et al. Oral naloxone reverses opioid-induced constipation. Pain 2000; 84: 105-9.

54. Glass PS, Jhaveri RM, Smith LR. Comparison of potency and duration of action of nalmefene and naloxone. Anesth Analg 1994;78: 536-41.

55. Cheskin LJ, Chami TN, Johnson RE, et al. Assessment of nalmefene glucuronide as a selective gut opioid antagonist. Drug Alcohol Depend 1995; 39: 151-4.

56. Nadstawek J, Leyendecker P, Hopp M, Ruckes C, Wirz S, Fleischer W, Reimer K. Patient assessment of a novel therapeutic approach for the treatment of severe, chronic pain. Int J Clin Pract 2008; 62: 1159-67.

57. Leyendecker P, Hopp M, Bosse B, et al. Bowel function index (BFI), a new validated questionnaire for assessing opioid induced constipation. Proceedings of the IASP Congress on Pain, Glasgow 2008.

58. Anonim. Oxycodone/naloxone prolonged release tablets, questions and answers. Paineurope supplement. February 2009.

59. Ahmedzai SH, Nauck F, Bar-Sela G, Bosse B, Leyendecker P, Hopp M. A randomized, double-blind, active-controlled, double-dummy, parallel-group study to determine the safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate/severe, chronic cancer pain. Palliat Med 2012; 26: 50-60.

60. Kalso E. Oxycodone. J Pain Symptom Manage 2005; 29(5S): S47-56.

61. Biancofiore G. Oxycodone controlled release in cancer pain management. Therap Clinic Risk Manage 2006; 2: 228-34.

62. Fishman J, Roffwarg H, Helman L. Disposition of naloxone-7,8-3H in normal and narcotic-dependent men. J Pharmacol Exp Ther 1973; 187: 575-80.

63. Müller-Lissner S, Leyendecker P, Hopp M, Ruckes C, Fleischer W, Reimer K. Oral prolonged release (PR) oxycodone/naloxone combination reduces opioid-induced bowel dysfunction (OIBD) in patients with severe chronic pain. Eur J Pain 2007; 11(S82): abstract 189.

64. Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W, et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain.

J Pain 2008; 9: 1144-54.

65. Simpson K, Leyendecker P, Hopp M, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. Curr Med Res Opin 2008; 24: 3503-12.

66. Sandner-Kiesling A, Leyendecker P, Hopp M, et al. Long-term efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain. Int J Clin Pract 2010; 64: 763-74.

67. Hermanns K, Junker U, Nolte T. Prolonged-release oxycodone/naloxone in the treatment of neuropathic pain – results from a large observational study. Exp Opin Pharmacother 2012; 13: 299-311.

68. Löwenstein O, Leyendecker P, Hopp M, et al. Combined prolonged release oxycodone and naloxone improves bowel function in patients receiving opioids for moderate-to-severe non-malignant chronic pain: a randomized controlled trial. Expert Opin Pharmacother 2009; 10: 531-53.

69. Schang JC, Devroede G. Beneficial effects of naloxone in a patient with intestinal pseudoobstruction. Am J Gastroenterol 1985; 80: 407-11.

70. Clemens KE, Quednau I, Klaschik E. Bowel function during pain therapy with oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with advanced cancer. Int J Clin Pract 2011; 65: 472-8.

71. Mercadante S, Ferrera P, Adile C. High doses of oxycodone-naloxone combination may provide poor analgesia. Support Care Cancer 2011; 19: 1471-2.

72. Meissner W, Leyendecker P, Meuller-Lissner S, et al. A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation. Eur J Pain 2009; 13: 56-64.

73. Dunlop W, Uhl R, Khan I, Taylor A, Barton G. Quality of life benefits and cost impast of prolonged release oxycodone/naloxone versus prolonged release oxycodone in patients with moderate-to-severe non-malignant pain and opioid-induced constipation: a UK cost-utility analysis. J Med Econ 2012; 15: 564-75.

74. Shaiova L, Rim F, Friedman D, Jahdi M. A review of methylnaltrexone, a peripheral opioid receptor antagonist, and its role in opioid-induced constipation. Palliat Support Care 2007; 5: 161-6.

75. Yuan CS. Clinical status of methylnaltrexone. A new agent to prevent and manage opioid-induced side effects. J Support Oncol 2004; 2: 111-22.

76. Yuan CS, Foss JF, Osinski J, Toledano A, Roizen MF, Moss J. The safety and efficacy of oral methylnaltrexone in preventing morphine-induced delay in oral-cecal transit time. Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 467-5.

77. Abarca FM, Saclarides TJ, Brand MI. A review of the treatment of opioid-induced constipation with methylnaltrexone bromide. Clinical Medicine Insights: Therapeutics 2010; 2: 53-60.

78. Portenoy RK, Thomas J, Moehl Boatwright ML, Tran D, Galasso FL, Stambler N, Von Gunten CF, Israel RJ. Subcutaneous methylnaltrexone for the treatment of opioid-induced constipation in patients with advanced illness: a double-blind, randomized, parallel group, dose-ranging study. J Pain Symptom Manage 2008; 35: 458-68.

79. Chamberlain BH, Cross K, Winston JL, et al. Methylnaltrexone treatment of opioid-induced constipation in patients with advanced illness. J Pain Symptom Manage 2009; 38: 683-90.

80. Corken A, Green L, Greene P, Avigan M. Methylnatrexone and Gastrointestinal Perforation. J Pain Symptom Manage 2010;40:e1-e3.

81. Becker G, Galandi D, Blum HE. Peripherally acting opioid antagonists in the treatment of opiate-related constipation: a systematic review. J Pain Symptom Manage 2007; 34: 547-65.

82. Yuan CS. Methylnaltrexone mechanisms of action and side effects on opioid bowel dysfunction and of the opioid adverse effects. Ann Pharmacother 2007; 41: 984-93.

83. Yuan CS, Foss JF, O’Connor M, et al. Methylnaltrexone for reversal of constipation due to chronic methadone use: a randomized controlled trial. JAMA 2000; 283: 367-72.

84. Miles CL, Fellowes D, Goodman ML, Wilkinson S. Laxatives for the management of constipation in palliative care patients. Cochrane Database Syst Rev 2011; (1): CD003448.

85. Wirz S, Nadstawek J, Elsen C, Junker U, Wartenberg HC. Laxative management in ambulatory cancer patients on opioid therapy: a prospective, open-label investigation of polyethylene glycol, sodium picosulphate and lactulose. Eur J Cancer Care 2012: 21: 131-40.

86. McNicol E, Boyce DB, Schumann R, Carr D. Efficacy and safety of mu-opioid antagonists in the treatment of opioid-induced bowel dysfunction: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Pain Med 2008; 9: 634-59.

87. McNicol ED, Boyce D, Schumann R, Carr DB. Mu-opioid antagonists for opioid-induced bowel dysfunction. Cochrane Database Syst Rev 2008; (2): CD006332.

88. Paulson DM, Kennedy DT, Donovick RA et al. Alvimopan: An oral, peripherally acting, mu-opioid receptor antagonist for the treatment of opioid-induced bowel dysfunction – a 21-day treatment-randomized trial. J Pain 2005; 6: 184-92.

89. Leppert W. The role of opioid receptor antagonists in the treatment of opioid-induced constipation – a review. Adv Ther 2010; 27: 714-30.

90. Candy B, Jones L, Goodman ML, Drake R, Tookman A. Laxatives or methylnaltrexone for the management of constipation in palliative care patients. Cochrane Database Syst Rev 2011; 1: CD003448.



Adres do korespondencji



Wojciech Leppert

Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego

Osiedle Rusa 25 A

61-245 Poznan, Polska

tel. i faks +48 61 873 83 03

e-mail: wojciechleppert@wp.pl



Praca wpłynęła: 7.05.2012

Zaakceptowano do druku: 15.05.2012