The incidence of anticardiolipin antibodies in patients with juvenile lupus erythematosus and nervous system involvement

Wstęp

Młodzieńczy toczeń rumieniowaty układowy (mTRU) jest zapalną układową chorobą tkanki łącznej, w przebiegu której często dochodzi do zaburzeń neurologicznych. Objawy neurologiczne i psychiatryczne są wywołane zapaleniem naczyń ośrodkowego układu nerwowego (OUN), jak również niezapalną waskulopatią, która może być wynikiem odkładania się kompleksów immunologicznych lub bezpośredniego działania autoprzeciwciał na komórki śródbłonka. Wiele objawów neurologicznych mTRU może być związanych z przeciwciałami antyneuralnymi przeciwko gangliozydom, neurofilamentom, a przede wszystkim przeciwko rybosomalnemu białku P oraz przeciw fosfolipidom. Znany jest związek przeciwciał antyfosfolipidowych z objawami neurologicznymi. Występowanie zmian zatorowo-zakrzepowych, jako wynik działania przeciwciał antyfosfolipidowych, udowodniono w udarach, przejściowych napadach niedokrwiennych, natomiast dalszych badań wymaga patogenetyczna rola przeciwciał antyfosfolipidowych w występowaniu innych objawów neuropsychiatrycznych, takich jak drgawki, pląsawica, bóle głowy. W praktyce klinicznej oznaczane są przeciwciała antykardiolipinowe, antykoagulant toczniowy oraz przeciwciała przeciwko beta2-glikoproteinie 1. Celem pracy była ocena występowania przeciwciał antykardiolipinowych u dzieci z mTRU przebiegającym z zajęciem układu nerwowego.

Materiał i metody


Analizą objęto 102 dzieci chorujących na młodzieńczy toczeń rumieniowaty układowy. Rozpoznanie postawiono, stosując kryteria klasyfikacyjne American College of Rheumatology (1997) dla tocznia rumieniowatego układowego u dorosłych [1]. Wiek zachorowania w badanej grupie wynosił od 5 do 17 lat, średnio 13 lat. Aktywność tocznia oceniano wg indeksu SLEDAI [2, 3]. Oznaczano przeciwciała antykardiolipinowe (aCL) klasy IgM i IgG metodą ELISA. Jako wysoki poziom przeciwciał antykardiolipinowych przyjmowano wartość OD 5 i powyżej odchyleń standardowych (SD) od średniej wartości zdrowych dawców krwi, jako średni poziom: 2–4 SD. Zespół antyfosfolipidowy rozpoznawano na podstawie kryteriów Alarcon-Segovii [4] oraz kryteriów z Sapporo [5].

Wyniki


Objawy neuropsychiatryczne [6] występowały w przebiegu choroby u 37 dzieci (36,2%) spośród całej grupy 102 dzieci z mTRU. W tej wyodrębnionej grupie dzieci u 20 (54%) stwierdzono wysoki poziom przeciwciał antykardiolipinowych, tj. 5 i powyżej odchyleń standardowych, u 9 (24%) poziom przeciwciał wynosił 2–4 SD. U 8 dzieci (22%) przeciwciał antykardiolipinowych nie stwierdzono. Szczegółowej analizie poddano grupę 20 pacjentów z mTRU przebiegającym z zajęciem układu nerwowego, u których stwierdzano wysoki poziom aCL. Czas obserwacji w tej grupie wynosił średnio 4 lata i 7 mies. (od roku do 13 lat), w tej grupie było 2 chłopców i 18 dziewcząt. W analizowanej grupie najczęściej obserwowano przeciwciała antykardiolipinowe w klasie IgG – w 65% przypadków (u 13 z 20 dzieci), w 25% przypadków (u 5 z 20 dzieci) odnotowano aCL w klasie IgG i IgM, a tylko w 10% (u 2 z 20 dzieci) aCL w klasie IgM. W grupie pacjentów, u których obserwowano poziom przeciwciał antykardiolipinowych 2–4 SD, najczęściej aCL występowały w klasie IgG – w 67% (u 6 z 9 pacjentów), w 11% (u 1 z 9 dzieci) stwierdzano dwie klasy aCL, tj. IgG i IgM, a przeciwciała w klasie IgM w 22% (u 2 z 9 dzieci). Spośród objawów neuropsychiatrycznych najczęściej występowały silne bóle głowy (u 8 dzieci), drgawki uogólnione toniczno-kloniczne (u 7 dzieci), padaczka (u 3 chorych). Stwierdzano również zaburzenia psychotyczne (u 5 chorych) i pląsawicę (u 3). Depresję rozpoznano u 2 chorych, w obu przypadkach była to ciężka postać depresji, z próbą samobójczą w 1 przypadku. W pojedynczych przypadkach obserwowano: zapalenie mózgu, niedowład połowiczy przemijający, zmiany charakterologiczne. Spośród 20 dzieci u 10 występowały różne objawy neurologiczne w przebiegu mTRU. U 1 z pacjentów w ciągu 6 lat powtarzały się ruchy mimowolne, następnie występowały silne bóle głowy. W innym przypadku w pierwszym roku choroby obserwowano objawy psychotyczne, później drgawki, a po 2 latach pląsawicę. U kolejnego chorego występowały silne bóle głowy, a po 6 mies. zaobserwowano przemijający niedowład prawostronny. Objawy neuropsychiatryczne u 6 pacjentów (30%) odnotowano jako epizod jednorazowy, w pozostałych 14 przypadkach (70%) powtarzały się one przy kolejnych zaostrzeniach choroby. Na początku choroby objawy neurologiczne występowały w 12 przypadkach. Wysoki poziom przeciwciał antykardiolipinowych w 12 przypadkach (60%) korelował czasowo z wystąpieniem objawów neurologicznych, w 7 przypadkach (35%) zwiększenie poziomu aCL wyprzedzało wystąpienie tych objawów. W dalszym przebiegu u niektórych chorych obserwowano brak korelacji – poziom przeciwciał antykardiolipinowych obniżał się przy utrzymujących się objawach neurologicznych bądź też poziom przeciwciał narastał przy nieobecności zmian neurologicznych, mimo ich wcześniejszego występowania. Spośród 20 pacjentów (aCL >5 SD) u 9 (45%) stwierdzano jednocześnie objawy neurologiczne, wysoki poziom aCL oraz odnotowano wysoką aktywność tocznia rumieniowatego układowego wg indeksu SLEDAI. Spośród 102 chorych zespół antyfosfolipidowy (ZAF) wg kryteriów Alarcon-Segovii rozpoznano u 7 dzieci (6,8%), w tym u 5 pewny (4,9%), a u 2 prawdopodobny ZAF. W grupie 20 chorych z objawami neurologicznymi mTRU i wysokim poziomem aCL zespół antyfosfolipidowy rozpoznano u 3 dzieci (15%). W tych przypadkach zostały spełnione kryteria rozpoznania pewnego zespołu antyfosfolipidowego wg Alarcon-Segovii i kryteria z Sapporo. U tych chorych obserwowano: zakrzepicę płuc, zakrzepicę żylną naczyń kończyny górnej, zakrzepicę kończyn dolnych oraz wysoki poziom aCL. Ponadto obserwowano małopłytkowość, anemię hemolityczną, livedo reticularis, psychozę, bóle głowy, drgawki, zajęcie nerek, zapalenie wsierdzia.

Omówienie i wnioski

Według danych z literatury przeciwciała antykardiolipinowe u dzieci chorujących na mTRU występują z częstością 19–87%, średnio 56% [7]. W materiale własnym stanowiło to 36,2%. Analizując grupę dzieci z mTRU, u których występowały objawy neurologiczne, przeciwciała antykardiolipinowe wykrywano u 78% dzieci (u 29 z 37 dzieci), w tym u 54% (u 20 z 37) stwierdzano wysoki ich poziom (ł5 SD). Najczęściej były to przeciwciała antykardiolipinowe w klasie IgG, co jest zgodne z doniesieniami innych autorów dotyczącymi częstszego występowania aCL w klasie IgG w toczniu u dorosłych i dzieci [8]. Mimo częstego występowania przeciwciał antykardiolipinowych w toczniu u dzieci zespół antyfosfolipidowy rozpoznawany jest z częstością od 0 do 24% (średnio 9%) [7]. W grupie 20 chorych z mTRU przebiegającym z objawami neuropsychiatrycznymi, u których stwierdzano wysoki poziom przeciwciał antykardiolipinowych, zespół antyfosfolipidowy potwierdzono w 3 przypadkach, co stanowi 15%. Zespół ten był stwierdzany zdecydowanie częściej niż w całej grupie dzieci z toczniem 6,8% (u 7 z całej grupy 102 chorych). Podobnie, jak podają inni autorzy [9], w obserwowanej grupie dzieci występowanie i poziom aCL zmieniały się w czasie, w naszej grupie w 60% przypadków (u 12 z 20 dzieci) wysokie poziomy aCL występowały jednocześnie z występowaniem objawów neurologicznych lub je poprzedzały (7%), natomiast w 11 przypadkach – mimo wysokiego poziomu aCL – nie stwierdzano objawów neuropsychiatrycznych. W dalszym przebiegu u niektórych chorych obserwowano brak korelacji – poziom przeciwciał antykardiolipinowych obniżał się przy utrzymujących się objawach neurologicznych bądź też poziom przeciwciał narastał przy nieobecności zmian neurologicznych, mimo ich wcześniejszego występowania. Można przypuszczać, że w tych przypadkach objawy neurologiczne nie były związane z obecnością aCL [10]. Obraz kliniczny zmian neurologicznych w mTRU jest różnorodny: od zmian łagodnych do tragicznego przebiegu [11]. Znany jest związek przeciwciał antykardiolipinowych z udarami mózgu, przejściowymi napadami niedokrwiennymi u dorosłych pacjentów [12, 13]. U badanych przez nas dzieci nie stwierdzano powyższych objawów, często natomiast występowały inne objawy neurologiczne, wiązane przez różnych autorów z obecnością aCL, jak drgawki, pląsawica [14]. Rzadziej obserwowano zaburzenia psychotyczne, depresje, w pojedynczych przypadkach zapalenie mózgu, niedowład połowiczy, zmiany charakterologiczne. Należy pamiętać, że objawy neuropsychiatryczne mogą być wynikiem również innych mechanizmów patofizjologicznych [15]. W ocenianej grupie dzieci związek występowania objawów neuropsychiatrycznych z wysokim poziomem aCL i wysoką aktywnością tocznia wg indeksu SLEDAI potwierdzono tylko u 45% pacjentów. Inni autorzy również stwierdzają, że objawy neuropsychiatryczne nie zawsze występują w przypadku wysokiej aktywności choroby. Pojawienie się zmian neuropsychiatrycznych może nastąpić w przypadkach małej aktywności choroby bądź nawet w sytuacjach, gdy nie są zajęte inne narządy [16]. Otrzymane wyniki potwierdzają związek wysokich poziomów aCL z częstszym występowaniem objawów neuropsychiatrycznych. U dzieci z mTRU przebiegającym z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego częściej występowały przeciwciała antykardiolipinowe w klasie IgG.

Piśmiennictwo

1. Tan E, Cohen A, Fries J, et al. The 1982 revised criteria for the classification of the systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1982; 25: 331-5.

2. Bombardier C, Gladman DD, Urowitz MB, et al., and Committee on Prognosis Studies in SLE. Derivation of the SLEDAI: A disease activity index for lupus patients. Arthritis Rheum 1992; 35: 630-40.
3. Brunnar HI, Feldman BM, Bombardier C, et al. Sensivity of the Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index, British Isles Lupus Assessment Group Index, and Systemic Lupus Activity Measure in the evaluation of clinical change in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999; 42: 1354-60
4. Alarcon-Segovia D, Perez-Vazgues ME, Villa AR, et al. Preliminary classifications criteria for the antiphospholipid syndrome within systemic lupus erythematosus. Semin Arthritis Rheum 1992; 2: 275-86
. 5. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309-11.
6. ACR Ad Hoc Committee on Neuropsychiatric Lupus Nomenclature. The American College of Rheumatology nomenclature and case definitions for neuropsychiatric lupus syndromes. Arthritis Rheum 1999; 42: 599-608.
7. Ravelli A, Martini A. Antiphospholipid antibody syndrome in pediatric patients. Rheum Dis Clin North Am 1997; 23: 657-76.
8. Ravelli A, Caporali R, Di Fuccia G, et al. Anticardiolipin antibodies in pediatric systemic lupus erythematosus. Arch Pediatr Adolesc Med 1994; 148: 398-402
9. Shergy WJ, Kredich DW, Pesetsky DS. The relationship of anticardiolipin antibodies to disease manifestations in pediatric systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1988; 15: 1389-94.
10. Olfat MO, Al-Mayouf SM, Muzzafer MA. Pattern of neuropsychiatric manifestations and outcome in juvenile systemic lupus erthematosus. Clin Rheumatol 2004; 23: 395-9.
11. Sibley JT, Olszynski WP, Decoteau, et al. The incidence and prognosis of central nervous system disease in systemic Lupus Erythematosus. J Rheumatol 1991; 19: 47-52.
12. Cervera R, Asherson RA, Lie JT. Clinicopathologic correlations of the antiphospholipid syndrom. Semin Arthritis Rheum 1995; 24: 262-72
13. Suarez Alvarez L, Hughes GR, Khamashta MA. Neurological manifestations of the antiphospholipid syndrome. Med Clin (Barc) 2005; 124: 630-3.
14. Vlachoyiannopoulos PG, Dimou G, Siamopoulou-Mavridou A. Chorea as a manifestation of the antiphospholipid syndrome in childhood. Clin Exp Rheumatol 1991; 9: 303-5.
15. Sastre-Garriga J, Montalban X. APS and the brain. Lupus 2003; 12: 877-82.
16. Shimojima Y, Matsuda M, Gono T, et al. Relationship between clinical factors and neuropsychiatric manifestations in systemic lupus erythematosus. Clin Rheumatol 2005; 24: 469-75.