The influence of a single oral dose of morphine on some cognitive functioning parameters in patients with chronic pain treated with non-opioid analgesics

WPROWADZENIE
W ostatnich dwóch dekadach badacze oraz wiele organizacji zajmujących się bólem rekomenduje stosowanie opioidów w leczeniu bólu przewlekłego, gdy leki nieopioidowe nie przynoszą oczekiwanego zmniejszenia bólu i poprawy jakości życia [1–5]. Dla dużej liczby lekarzy i pacjentów zastosowanie w praktyce opioidów nadal jest jednak przedmiotem wielu pytań związanych z ich wpływem na funkcjonowanie neuropsychologiczne, rozwój tolerancji lub uzależnienia [6]. Obserwowane objawy neurotoksyczne, takie jak nudności, wymioty, senność, zawroty głowy, mają zwykle charakter przemijający i wymagają okresowego lub rzadziej stałego stosowania właściwych leków adiuwantowych. Barierą w zapoczątkowaniu i optymalizacji leczenia opioidami jest często ryzyko wystąpienia innych objawów neurotoksycznych, np. zaburzeń zdolności uczenia się, koncentracji uwagi, zapamiętywania i sprawności psychomotorycznej.
Wyniki badań przeprowadzonych z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że morfina podana w pojedynczych dawkach w niewielkim stopniu pogarszała funkcje poznawcze i dokładność odpowiedzi w teście czasu reakcji z wyborem mającym być podstawą do oceny procesów uwagi [7–9].
Mimo tego, że wyniki niektórych badań wskazują na znaczne pogorszenie funkcji psychomotorycznych u pacjentów przewlekle przyjmujących morfinę doustnie lub epiduralnie [10–12], to jednak wyniki uzyskane przez innych badaczy dowodzą niewielkiego wpływu morfiny długo działającej na te funkcje [13].
Bruera i wsp. [14] wykazali z kolei, że u pacjentów, u których zwiększano dawkę opioidu, występowały przejściowe zaburzenia poznawcze. U pacjentów z bólem przewlekłym bez choroby nowotworowej podanie morfiny o przedłużonym działaniu lub metadonu w stabilnych dawkach wpływało natomiast na znaczącą poprawę parametrów psychomotorycznych i koncentracji uwagi [15, 16]. Wyniki innych badań wskazują na pogorszenie pamięci, uwagi i szybkości psychomotorycznej u tych pacjentów [17, 18].
Morfina o krótkim działaniu stosowana w leczeniu bólów przebijających u pacjentów leczonych stabilnymi dawkami morfiny długo działającej wywoływała przejściowe pogorszenie wstecznej i następczej pamięci, osłabienie wzrokowo-przestrzennej pamięci operacyjnej oraz poprawę szybkości psychomotrycznej [19]. Według niektórych badaczy pogorszenie funkcji poznawczych i psychomotorycznych u pacjentów z bólem może być związane nie tylko z leczeniem opoidami, ale także z występowaniem bólu, depresji i lęku [15, 20–22].
Dotychczasowe badania dotyczące wpływu opioidów na funkcje poznawcze przeprowadzono głównie z udziałem zdrowych ochotników bez bólu [7, 9, 23], osób z bólem wywołanym eksperymentalnie [24–26] lub pacjentów z bólem przewlekłym, którym podawano wzrastające dawki leków [14, 27, 28] i leczonych ustalonymi dawkami opioidów [10–13, 15, 16, 20, 21, 29–32, 34–38], a ostatnio także pacjentów z bólem przewlekłym, którym dodatkowe dawki morfiny podawano w celu zniesienia bólu przebijającego [19].
Nadal nie dysponujemy wynikami badań dotyczącymi wpływu leczenia przeciwbólowego na funkcje poznawcze i psychomotoryczne u pacjentów z bólem przewlekłym nienowotworowym podczas rozpoczynania podawania opioidów.
Celem niniejszej pracy była ocena funkcjonowania poznawczego pacjentów z bólem przewlekłym, u których z powodu niedostatecznej skuteczności leczenia środkami nieopioidowymi zalecono analgetyki opioidowe. Zaplanowano badanie funkcji poznawczych i psychomotorycznych z wykorzystaniem standardowych testów neuropsychologicznych i badania ruchu gałek ocznych przed i po podaniu doustnym pojedynczej dawki krótko działającej morfiny.


Materiał i metody
Badanie przeprowadzono wśród pacjentów z bólem przewlekłym, których z powodu znacznego nasilenia bólu i braku zadowolenia z dotychczasowej terapii zakwalifikowano do próby leczenia opioidami lub zaproponowano im modyfikację postępowania bez użycia leków opioidowych. Jako kryterium włączenia opioidów przyjęto długotrwałe występowanie silnego bólu, niedostateczną skuteczność leków nieopioidowych i innych metod leczenia.
Badanie zostało zaakceptowane przez Komisję Bioetyczną przy Collegium Medicum w Bydgoszczy (zgoda nr KB 175/2009, z 6.11.2009 r.).
Do badania włączono pacjentów leczonych ambulatoryjnie z powodu bólu przewlekłego nowotworowego i nienowotworowego spełniających następujące kryteria:
• podpisanie świadomej zgody na udział w badaniu,
• umiarkowany i silny ból (NRS ł 4) leczony dotychczas lekami nieopoidowymi,
• wiek powyżej 18. roku życia,
• nieprzyjmowanie słabych opioidów przez co najmniej 2 tygodnie przed badaniem,
• wykluczenie w wywiadzie uzależnienia od substancji psychoaktywnych,
• wykluczenie chorób psychicznych i otępienia (MMSE > 24 pkt),
• brak objawów klinicznych niewydolności nerek, wątroby i układu krążenia, chorób nerwowo- -mięśniowych oraz klinicznych cech uszkodzeń ośrodkowego układu nerwowego,
• wykluczenie przyjmowania leków sedatywnych i psychotropowych przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem lub też regularne ich stosowanie w stałych dawkach przez co najmniej 60 dni przed włączeniem do badania.
Po pełnym wyjaśnieniu zasad badania zgodę na udział w nim wyraziło 17 pacjentów. Osiem osób zakwalifikowano do leczenia analgetykami opioidowymi. W warunkach poradni podano im pojedynczą dawkę morfiny (grupa 1.). U 9 osób zmodyfikowano dotychczasowe leczenie środkami nieopioidowymi lub też zalecono inne metody terapii (grupa 2.). Zestawienie danych demograficznych i klinicznych pacjentów zakwalifikowanych do leczenia opioidami i lekami nieopioidowymi przedstawiono odpowiednio w tabelach 1. i 2.
Badanie podmiotowe i fizykalne wraz z oceną bólu i podaniem leku przeprowadzono w gabinecie lekarskim poradni leczenia bólu między godziną 9.00 a 15.00. Ból oceniano za pomocą 11-stopniowej skali numerycznej NRS (Numerical Rating Scale) [39].
U wszystkich osób spełniających kryteria włączenia do badania przeprowadzono neuropsychologiczne badanie funkcji poznawczych, przy czym u osób, u których stosowano morfinę, dwukrotnie: przed podaniem oraz po 45–60 min po podaniu leku. Pacjentów z grupy 2. badano tylko raz tą samą baterią testów.
Morfinę podano doustnie w dawce jednorazowej 10 mg lub 20 mg siarczanu morfiny (Sevredol tabl. 20 mg, Norpharma Mundipharma Polska Sp. z o.o.). Po przyjęciu leku pacjenci przebywali na terenie poradni w ciepłych i wygodnych pomieszczeniach przez ok. 45–60 min.
W osobnym pomieszczeniu oceniono stan psychiczny badanych pacjentów (za pomocą Krótkiej Skali Oceny Stanu Umysłowego; Mini-Mental State Examination – MMSE) oraz natężenie objawów lęku i depresji (z użyciem Szpitalnej Skali Depresji i Lęku; Hospital Anxiety and Depression Scale – HADS) [40, 41].
Szybkość psychomotoryczną określono za pomocą części A Testu Łączenia Punktów Reitana (Trail Making Test A – TMT-A), szybkość czytania – przy użyciu 1. części Testu Stroopa (Stroop Color-Word Interference Test. RCNb – reading color names in black), wzrokowo-przestrzenną pamięć operacyjną – za pomocą części B Testu Łączenia Punktów Reitana (Trail Making Test B – TMT-B), a werbalną pamięć operacyjną przy użyciu 2. części Testu Stroopa (NCWd – naming color of word – different).
Zarówno w Teście Łączenia Punktów Reitana A i B, jak i Teście Stroopa mierzono czas wykonywania poszczególnych testów oraz poprawność ich wykonania [42–47].
Następnie, u 6 pacjentów przeprowadzono niestandardowy, nieinwazyjny test badania ruchu gałek ocznych z użyciem sakadometru (Saccadometr Ad-vanced firmy Ober Consulting Poland) w celu oceny szybkości reakcji gałek ocznych na pojawiający się bodziec oraz szybkości ruchu gałek ocznych.
Wykonano eksperyment Latency Test, który polega na fiksacji wzroku na punkcie świetlnym (wytwarzanym przez laser) zmieniającym losowo swe położenie wzdłuż osi horyzontalnej co 10°. Analizowano ruch gałek ocznych w poziomie w zakresie 20° (±10° od centralnej pozycji fiksacji wzroku). W każdym badaniu wykonano 20 prób kalibracyjnych i 50 prób właściwego eksperymentu [48]. Zmierzono następujące parametry ruchu gałek ocznych: czas opóźnienia, tzw. latencję, czas trwania sakady, amplitudę wychylenia gałki ocznej i prędkość maksymalną [49]. Czas wykonania wszystkich badań wynosił ok. 30 min.


ANALIZA STATYSTYCZNA
Z otrzymanych wyników obliczono średnią oraz błąd standardowy średniej (±SE). Analizę statystyczną porównania wyników uzyskanych przed podaniem i po podaniu leku przeprowadzano za pomocą testu Wilcoxona dla dwóch porównywanych grup oraz testu ANOVA. Do porównań pomiędzy grupami zastosowano testy porównań wielokrotnych (post-hoc): test Scheffe, test NIR i test Duncana.
Obliczeń dokonywano, korzystając z programu statystycznego dla nauk społecznych SPSS (Statistical Package for the Social Sciences).


WYNIKI
W badaniu uczestniczyło łącznie 17 osób z bólem przewlekłym, przy czym 8 osobom z grupy 1. podano doustnie morfinę, a osobom w grupie 2. zmodyfikowano dotychczasowe leczenie bez stosowania opioidów.
W obu badanych grupach większość stanowiły kobiety. Średni wiek badanych w grupie 1. wynosił 50 lat (SE = 4,1) a w grupie kontrolnej 55 lat (SE = 3,7). W obu badanych grupach dominował ból pochodzenia nienowotworowego, związany głównie z bólami w okolicy kręgosłupa. U 2 osób, po jednej w każdej grupie, ból miał charakter nowotworowy.
Średni czas trwania bólu w obu grupach był podobny i przekraczał 5 lat. U pacjentów w obu grupach przed włączeniem do badania stosowano głównie analgetyki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Najczęściej były to ketoprofen lub diklofenak. W obu grupach u badanych występowały inne choroby przewlekłe (tab. 1. i 2.).
Średnia liczba punktów w badaniu za pomocą skali HADS zarówno dla lęku, jak i depresji była wyższa u osób z grupy leczonej morfiną niż u osób z grupy kontrolnej, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie.
Stan ogólny funkcjonowania poznawczego pacjentów, oceniany za pomocą MMSE, był w obu grupach podobny.
Podawana pacjentom morfina w sposób istotny statystycznie wpływała na zmniejszenie bólu po godzinie, z wartości średnich 5,6 pkt do 3,6 pkt mierzonych wg skali NRS (0–10 pkt). Średnia wartość natężenia bólu u osób z grupy 2. nie była znacząco różna od wartości uzyskanych u osób z grupy 1. zarówno przed podaniem, jak i po podaniu leku.
Po zastosowaniu morfiny czas (s) wykonania TMT-A u 6 pacjentów był skrócony, a u 2 pacjentów wydłużony (p = 0,079). Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w średnim czasie wykonania TMT-B po podaniu morfiny. Zaobserwowano, że 5 osób wykonało TMT-B po podaniu leku w czasie krótszym, a 3 osoby w czasie dłuższym w porównaniu z pomiarami sprzed podania leku, jednak różnice te nie były istotne statystycznie.
Podanie morfiny nie wpływało na istotne różnice średniego czasu (s) wykonywania RCNb i uzyskane wartości w tej grupie były zbliżone do uzyskanych w grupie kontrolnej. Podanie morfiny pacjentom powodowało wydłużenie średniego czasu wykonywania NCWd w porównaniu ze średnim czasem uzyskanym u osób z tej grupy sprzed podania leku i u osób z grupy 2., jednak zmiany te nie były istotnie statystycznie. Stwierdzono, że liczba błędów popełnianych w NCWd po podaniu morfiny była większa w porównaniu z liczbą błędów popełnianych przed podaniem morfiny, jednak różnica ta nie była istotna statystycznie.
W grupie osób z bólem przewlekłym po godzinie od podania morfiny wydłużył się czas latencji (ms) oraz zmniejszyła się prędkość maksymalna sakad (°/s), jednak różnice te nie były istotne statystycznie. Uzyskane średnie wartości takich parametrów, jak czas trwania sakady (ms) i amplituda sakady (°), były zbliżone zarówno w grupie 1. przed podaniem i po podaniu morfiny, jak i w grupie 2. Stwierdzono, że zmiana natężenia bólu (DNRS) jest skorelowana ze zmianą czasu trwania (Dt) sakady (R2 = 0,92) (ryc. 1.).


DYSKUSJA
W przeprowadzonych badaniach, za pomocą standardowych testów neuropsychologicznych Testu Łączenia Punktów Reitana, Testu Stroopa oraz testów dynamicznych ruchów gałek ocznych, analizowano wpływ pojedynczej dawki doustnej morfiny na funkcje poznawcze pacjentów z bólem przewlekłym.
Dzięki przeprowadzonym analizom wykazano, że:
• doustne podanie morfiny w dawkach terapeutycznych w sposób znaczący zmniejsza średnie natężenie bólu mierzone za pomocą skali NRS,
• doustne podanie morfiny nie wpływa znacząco na pogorszenie parametrów poznawczych mierzonych za pomocą Testu Stroopa, a poprawia funkcje psychomotoryczne mierzone za pomocą testu TMT-A,
• doustne podanie morfiny wpływa na zwiększenie czasu latencji i obniżenie prędkości maksymalnej sakad w badaniu dynamicznym ruchu gałek ocznych.
Stwierdzono ponadto, że istnieje zależność między zmianą natężenia bólu a czasem trwania sakady.
Po godzinie od podania morfina istotnie statystycznie obniża ból mierzony za pomocą skali NRS. Jak wspomniano na wstępie, morfina jest często stosowana w długotrwałej farmakoterapii bólu przewlekłego z uwagi na efektywne obniżanie natężenia bólu [5, 50]. Badane osoby zgłaszały głównie ból przewlekły nienowotworowy, zlokalizowany w obrębie kręgosłupa z promieniowaniem do kończyn, przy czym u 2 pacjentów rozpoznano ból pochodzenia nowotworowego. Średni czas trwania bólu był porównywalny w obu badanych grupach i przekraczał 5 lat, a przedział trwania bólu zawierał się pomiędzy 0,5 roku a 15 latami. Przed przystąpieniem do badania pacjenci długotrwale stosowali leki z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w skojarzeniu z innymi sposobami leczenia niefarmakologicznego lub wykonywano u nich zabiegi. U niektórych pacjentów wiele miesięcy przed badaniem podejmowano próby włączania tzw. słabych leków opioidowych. Niemniej jednak, nie byli oni usatysfakcjonowani efektywnością dotychczasowego leczenia i stopniem nasilenia bólu, co było jednym z głównych powodów do zakwalifikowania ich do leczenia opioidami [5, 51].
Wyniki badania z użyciem MMSE wykazały, że u badanych osób nie występowały zaburzenia umysłowe i mogły one właściwie oceniać natężenie bólu [53].
Średnia punktacja objawów lękowych i depresyjnych była wyższa w grupie, w której podawano lek, niż w grupie nieotrzymującej leku, chociaż różnice nie były istotne statystycznie. Podobne wyniki uzyskali Kamboj i wsp. [19]. W grupie osób leczonych morfiną średni wynik punktowy uzyskany w skali HADS może wskazywać na występowanie zaburzeń lękowych.
Po podaniu morfiny średni czas wykonania TMT-A był krótszy niż w przypadku niepodania leku i w grupie kontrolnej. Uzyskane niższe średnie wartości nie różniły się w sposób istotny statystycznie od średniego czasu przed podaniem leku. Podobne wyniki uzyskali Kamboj i wsp. [19], stwierdzając wzrost szybkości psychomotorycznej po zastosowaniu krótko działającej morfiny stosowanej z powodu bólów przebijających u pacjentów leczonych stabilnymi dawkami opioidów.
Wyniki otrzymane przez autorów niniejszej pracy są również zgodne z doniesieniem Lorenza i wsp. [53], w którym zaobserwowano poprawę funkcjonowania percepcyjno-poznawczego. Autorzy sugerują możliwy wpływ redukcji bólu na poprawę parametrów psychomotorycznych i osłabienie ewentualnego negatywnego wpływu morfiny na te funkcje. Sugerują, że poprzez zmniejszenie bólu morfina wpływa na poprawę parametrów psychomotorycznych. Dlatego też wyniki uzyskiwane w badaniach prowadzonych u pacjentów z bólem przewlekłym mogą się różnić od uzyskanych w badaniach eksperymentalnych z udziałem zdrowych ochotników [7, 9, 23].
Wyniki średniego czasu uzyskane w TMT-B po podaniu morfiny były niższe niż przed podaniem leku i u pacjentów z grupy kontrolnej, chociaż nie wykazano różnic istotnych statystycznie. Analiza czasu wykonania tej części testu u poszczególnych pacjentów po podaniu morfiny wykazała, że mierzony czas był u 5 osób krótszy, a u 3 osób dłuższy niż przed podaniem leku. We wspomnianym wcześniej badaniu Kamboja i wsp. [19] stwierdzono wydłużenie czasu wykonania TMT-B, co być może wiązało się z kumulacją podawanej dodatkowo morfiny z innymi opioidami o długim czasie działania.
Nie zaobserwowano istotnych zmian w czasie wykonywania Testu Stroopa w grupie 1. przed podaniem i po podaniu leku oraz pomiędzy grupami. W grupie 1. po przeanalizowaniu wyników stwierdzono, że średni czas wykonania NCWd był dłuższy po podaniu morfiny. Clemons i wsp. [30] obserwowali wydłużenie średniego czasu wykonania Testu Stroopa u osób z bólem przewlekłym nowotworowym, zarówno leczonych opioidami, jak i nieleczonych opioidami w porównaniu z osobami zdrowymi z grupy kontrolnej. Nie wykazali istotnych różnic statystycznych w czasie wykonania testu pomiędzy badanymi grupami. Interesujące jest to, że po podaniu morfiny osoby badane popełniały więcej błędów w NCWd niż przed podaniem leku. Niemniej jednak osoby z grupy 2., nieleczone opioidami, popełniały więcej błędów niż osoby z grupy 1., zarówno przed podaniem, jak i po podaniu leku. Zwiększenie liczby błędów w NCWd może świadczyć o występowaniu niedostatecznej kontroli hamowania reakcji automatycznych [54, 55].
W badaniu ruchu gałek ocznych po podaniu morfiny wykazano wydłużenie czasu latencji i zmniejszenie prędkości maksymalnej sakad. Czas latencji był dłuższy u pacjentów z grupy 2. niż z grupy 1. przed podaniem morfiny, przy czym należy zauważyć, że średnie natężenie bólu u pacjentów w grupie 1. było większe niż u pacjentów grupie 2. Zauważono korelację pomiędzy natężeniem bólu a czasem trwania sakad – im większa była zmiana natężenia bólu w badanie grupie, tym bardziej wydłużał się czas trwania sakad. Podanie morfiny nie wpłynęło na czas trwania sakad i ich amplitudę. Przeprowadzone badania wskazują, że morfina podana doustnie w dawce terapeutycznej ma niewielki wpływ na zmiany w dynamice sakad. Badacze coraz częściej wykorzystują pomiar ruchów gałek ocznych do oceny korowych i podkorowych systemów zaangażowanych w procesy czuciowo-ruchowe i poznawcze [56, 57]. Doniesienia dotyczące wpływu leków opioidowych na ruchy gałek ocznych są nieliczne i większość zwraca uwagę na występowanie oczopląsu pionowego z fazą szybką ku dołowi (downbeat nystagmus) [58–63].
Podsumowując, należy podkreślić, że przeprowadzone badania wykazały, iż morfina podawana doustnie w dawkach terapeutycznych u pacjentów z bólem przewlekłym znacząco wpływa na obniżenie natężenia bólu, nie pogarszając przy tym w istotny sposób funkcji poznawczych mierzonych Testem Stroopa i TMT-B. Wykazano również, że wpływa na poprawę parametrów psychomotorycznych ocenianych za pomocą testu TMT-A. Badania potwierdziły także wpływ morfiny na niektóre złożone procesy czuciowo-ruchowe w badaniu sakadometrycznym. Na ich podstawie można wnioskować o istnieniu korelacji pomiędzy zmianą natężenia bólu a czasem trwania sakad.


Piśmiennictwo  
1. The use of opioids for the treatment of chronic pain: a consensus statement from the American Academy of Pain Medicine and the American Pain Society. American Academy of Pain Medicine and American Pain Society, Glenview 1997.  
2. Model guidelines for the use of controlled substances for the treatment of pain: a policy document of the Federation of State Medical Boards of the United States Inc. Federation of State Medical Boards of the United States, Dallas 1998.  
3. Portenoy R.K. Opioid therapy for chronic nonmalignant pain: a review of the critical issues. J Pain Symptom Manage 1996; 11: 203-217.  
4. Scoping Document for WHO Treatment Guideline on Non-malignant Pain in Adults Adopted in WHO Steering Group on Pain Guidelines, 14 October 2008.  
5. Zenz M., Strumpf M., Tryba M. Long-term oral opioid therapy in patients with chronic nonmalignant pain. J Pain Symptom Manage 1992; 7: 69-77.  
6. Portenoy R.K. Chronic opioid therapy in nonmalignant pain. J Pain Symptom Manage 1990; 5 (1 Suppl): S46-S62.  
7. Hanks G.W., O’Neill W.M., Simpson P., Wesnes K. The cognitive and psychomotor effects of opioid analgesics. II. A randomized controlled trial of single doses of morphine, lorazepam and placebo in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1995; 48: 455-460.  
8. Brooke C., Ehnhage A., Fransson B. i wsp. The effects of intravenous morphine on cognitive function in healthy volunteers. J Psychopharmacol 1998; 12 (supl. A): A45.  
9. O’Neill W.M., Hanks G.W., Simpson P. i wsp. The cognitive and psychomotor effects of morphine in healthy subjects: a randomized controlled trial of repeated (four) oral doses of dextropropoxyphene, morphine, lorazepam and placebo. Pain 2000; 85: 209-215.
10. Sjo/gren P., Banning A. Pain, sedation and reaction time during long-term treatment of cancer patients with oral and epidural opioids. Pain 1989; 39: 5-11.
11. Banning A., Sjo/gren P. Cerebral effects of long-term oral opioids in cancer patients measured by continuous reaction time. Clin J Pain 1990; 6: 91-95.
12. Banning A., Sjo/gren P., Kaiser F. Reaction time in cancer patients receiving peripherally acting analgesics alone or in combination with opioids. Acta Anaesthesiol Scand 1992; 36: 480-482.
13. Vainio A., Ollila J., Matikainen E. i wsp. Driving ability in cancer patients receiving long-term morphine analgesia. Lancet 1995; 346: 667-670.
14. Bruera E., Macmillan K., Haanson I. i wsp. The cognitive effects of the administration of narcotic analgesics in patients with cancer pain. Pain 1989; 39: 13-16.
15. Haythornthwaite J.A., Menefee L.A., Quatrano-Piacentini A.L. i wsp. Outcome of chronic opioid therapy for non-cancer pain. J Pain Symptom Manage 1998; 15: 185-194.
16. Galski T., Willimas J.B., Ehle H.T. Effects of opioids on driving ability. J Pain Symptom Manage 2000; 19: 200-208.
17. Moulin D.E., Iezzi A., Amireh R. i wsp. Randomised trial of oral morphine for chronic non-cancer pain. Lancet 1996; 347: 143-147.
18. Sjo/gren P., Thomsen A.B., Olsen A.K. Impaired neuropsychological performance in chronic nonmalignant pain patients receiving long-term oral opioid therapy. J Pain Symptom Manage 2000; 19: 100-108.
19. Kamboj S.K., Tookman A., Jones L., Curran H.V. The effects of immediate-release morphine on cognitive functioning in patients receiving chronic opioid therapy in palliative care. Pain 2005; 117: 388-395.
20. Wood M.M., Ashby M.A., Somogyi A.A., Fleming G.B. Neuropsychological and pharmacokinetic assessment of hospice in patients receiving morphine. J Pain Symptom Manage 1998; 16: 112-120.
21. Sjo/gren P., Olsen A.K., Thomsen A.B., Dalberg J. Neuropsychological performance in cancer patients: the role of oral opioids, pain and performance status. Pain 2000; 86: 237-245.
22. Sjo/gren P., Thomsen A.B., Olsen A.K. Impaired neuropsychological performance in chronic nonmalignant pain patients receiving long-term oral opioid therapy. J Pain Symptom Manage 2000; 19: 100-108.
23. Zacny J.P., Hill J.L., Black M.L. i wsp. Comparing the subjective, psychomotor and physiological effects of intravenous pentazocine and morphine in normal volunteers. J Pharmacol Exp Ther 1998; 286: 1197-1207.
24. Jones S.F., McQuay H.J., Moore R.A. i wsp. Morphine and ibuprofen compared using the cold pressor test. Pain 1988; 34: 117-122.
25. Posner J., Telekes A., Crowley D. i wsp. Effects of an opiate on cold-induced pain and the CNS in health volunteers. Pain 1985; 23: 73-82.
26. Cleeland C.S., Nakamura Y., Howland E.W. i wsp. Effects of oral morphine on cold pressor tolerance time and neuropsychological performance. Neuropsychopharmacology 1996; 15: 252-262.
27. Menefee L.A., Frank E.D., Crerand C. i wsp. The effects of transdermal fentanyl on driving, cognitive performance, and balance in patients with chronic nonmalignant pain conditions. Pain Med 2004; 5: 42-49.
28. Gaertner J., Elsner F., Radbruch L., i wsp. Influence of changes to daily dose of opioids on aspects of cognitive and psychomotor performance involved in driving. Schmerz 2008; 22: 433-431.
29. Sjo/gren P., Banning A.M., Christensen C.B. i wsp. Continuous reaction time after single dose, long-term oral and epidural opioid administration. Eur J Anaesthesiol 1994; 11: 95-100.
30. Clemons M., Regnard C., Appleton T. Alertness, cognition and morphine in patients with advanced cancer. Cancer Treat Rev 1996; 22: 451-468.
31. Larsen B., Otto H., Dorscheid E. i wsp. Effects of long-term opioid therapy on psychomotor function in patients with cancer pain or non-malignant pain. Anaesthesist 1999; 48: 613-624.
32. Raja S.N., Haythornthwaite J.A., Pappagallo M. i wsp. Opioids versus antidepressants in postherpetic neuralgia: A randomized, placebo-controlled trial. Neurology 2002; 59: 1015-1021.
33. Sabatowski R., Schwalen S., Rettig K. i wsp. Driving ability under long-term treatment with transdermal fentanyl. J Pain Symptom Manage 2003; 25: 38-47.
34. Byas-Smith M.G., Chapman S.L., Reed B. i wsp. The effect of opioids on driving and psychomotor performance in patients with chronic pain. Clin J Pain 2005; 21: 345-352.
35. Sjo/gren P., Christrup L.L., Petersen M.A. i wsp. Neuropsy-chological assessment of chronic non-malignant pain patients treated in a multidisciplinary pain centre. Eur J Pain 2005; 9: 453-462.
36. Strumpf M., Willweber-Strumpf A., Herberg K.W. i wsp. Safety-relevant performance of patients on chronic opioid therapy. Schmerz 2005; 19: 426-433.
37. Gaertner J., Radbruch L., Giesecke T. i wsp. Assessing cognition and psychomotor function under long-term treatment with controlled release oxycodone in non-cancer pain patients. Acta Anaesthesiol Scand 2006; 50: 664-672
38. Dagtekin O., Gerbershagen H.J., Wagner W. i wsp. Assessing cognitive and psychomotor performance under long-term treatment with transdermal buprenorphine in chronic noncancer pain patients. Anesth Analg 2007; 105: 1442-1448.
39. Jensen M.P., Karoly P., Braver S. The measurement of clinical pain intensity: a comparison of six methods. Pain 1986; 27: 117-126.
40. Folstein M., Folstein S., McHugh P.R. “Mini-mental state”: a practical method for grading the cognitive state of patiens for the clinician. J Psych Res 1975; 12: 189-198.
41. Zigmond A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr Scand 1983; 67: 361-370.
42. Reitan R.M. Validity of the Trail Making test as an indicator of organic brain damage. Percept Motor Skills 1958; 8: 271-276.
43. Liddle P.F., Morris D.L. Schizophrenic syndromes and frontal lobe performance. Br J Psychiatry 1991; 158: 340-348.
44. Borkowska A. Dysfunkcje poznawcze w schizofrenii w ocenie neuropsychologicznej i neurofizjologicznej. Wydawnictwo Uczelniane Akademii Medycznej im. Ludwika Rydgiera w Bydgoszczy, Bydgoszcz 2001.
45. Stroop J.R. Studies of interference in serial verbal reactions. J Exp Psychol 1935; 18: 643-661.
46. Spreen O., Strauss E. A compendium of neurological tests. Administration, norms and commentary. Second Edition. Oxford University Press, New York, Oxford 1998.
47. Borkowska A. Ocena neuropsychologiczna. W: Bilikiewicz A., Pużyński S., Rybakowski J., Wciórka J. (red.). Psychiatria. Tom 1. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner, Wrocław 2002; 539-550.
48. Walecki P., Lasoń W., Biedrzycki S., Gorzelańczyk E.J. Badanie wpływu pojedynczej dawki agonisty receptorów opioidowych na parametry dynamiczne sakad. II Mię- dzynarodowa Konferencja Naukowo-Szkoleniowa Nowoczesna diagnostyka w psychiatrii, Psychiatria konsultacyjna, Wisła, 10–12 grudnia 2009.
49. Ober J. Saccadometer Advanced Installation and User Guide Device version: Saccadometer Advanced Device software version: 3.28, Ober Consulting Poland 2007.
50. Maier C., Hildebrandt J., Klinger R. i wsp. Morphine responsiveness, efficacy and tolerability in patients with chronic non-tumor associated pain – results of a double-blind placebo-controlled trial (MONTAS). Pain 2002; 97: 223-233.
51. Kalso E., Allan L., Dobrogowski J. i wsp. Do strong opioids have a role in the early management of back pain? Recommendations from a European expert panel. Curr Med Res Opin 2005; 21: 1819-1828.
52. Radbruch L., Saratowski R., Loick G. i wsp. Cognitive impairment and its influence on pain and symptom assessment in a palliative care unit: development development of a Minimal Documentation System. Palliat Med 2000; 14: 266-276.
53. Lorenz J., Beck H., Bromm B. Cognitive performance, mood and experimental pain before and during morphine-induced analgesia in patients with chronic non-malignant pain. Pain 1997; 73: 369-375.
54. Kolb B., Whishaw I.Q. Fundamentals of human neuropsychology. 5th ed. Worth Publishers, New York 2003.
55. Hsieh Y.H., Chen K.J., Wang C.C. i wsp. Cognitive and motor components of response speed in the stroop test in Parkinson’s disease patients. Kaohsiung J Med Sci 2008; 24: 197-203.
56. Leigh R.J., Kennard C. Using saccades as a research tool in the clinical neurosciences. Brain 2004; 127: 460-477.
57. Sweeney J. A., Levy D., Harris M.S. Commentary: Eye movement research with clinical populations. W: Brain’s eyes: Neurobiological and clinical aspects of oculomotor research. Hyönä J., Munoz D.P., Heide W., Radach R. (eds). 1st ed. Elsevier Science BV 2002; 507-522.
58. Ruíz G., Orts A., Monsalve J. i wsp. Downbeat nystagmus related with epidural opioid side effect. Acute Pain 2008; 10: 93-95.
59. Henderson R.D., Wijdicks E.F. Downbeat nystagmus associated with intravenous patient-controlled administration of morphine. Anesth Analg 2000; 91: 691-692.
60. Fish D.J., Rosen S.M. Epidural opioids as a cause of vertical nystagmus. Anaesthesiology 1990; 73: 785-786.
61. Rottach K.G., Wohlgemuth W.A., Dzaja A.E. i wsp. Effects of intravenous opioids on eye movements in humans: possible mechanisms. J Neurol 2002; 249: 1200-1205.
62. Stenvens R.A., Sharrock N.E. Nystagmus following epidural morphine. Anesthesiology 1991; 74: 390-391.
63. Uyeama H., Nishimura M., Tashiro C. Naloxone reversal of nystagmus associated with intrathecal morphine administration. Anaesthesiology 1992; 76: 153.