The influence of human immunodeficiency virus infection on the course of tuberculosis and leprosy. Different immunological reactions

Epidemiologia gruźlicy współistniejącej z zakażeniem HIV/AIDS

Skutki jednoczesnego zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (ang. human immunodeficiency virus – HIV) w przypadkach gruźlicy i trądu różnią się znacząco, chociaż schorzenia te są wywołane przez mykobakterie zbliżone do siebie genetycznie. Zrozumienie problemu wymaga zapoznania się z epidemiologią, przebiegiem oraz obrazem zjawisk immunologicznych, powstałych wskutek współzakażeń prątkiem gruźlicy i prątkiem trądu.

Gruźlica (tuberculosis – TB) jest jedną z najgroźniejszych chorób na świecie. Współistnienie zakażenia HIV lub zespołu nabytego niedoboru odporności (ang. acquired immunodeficiency syndrome – AIDS) wpływa na jej gwałtowne szerzenie się, zwłaszcza w krajach rozwijających się. Zwiększenie oporności na leki przeciwgruźlicze, trudności diagnostyczne i terapeutyczne stanowią, pomimo intensywnych działań Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization – WHO), przeszkodę w kontrolowaniu zakażenia. Najwyższy odsetek zachorowań występuje w północnych krajach Afryki i południowo-wschodniej Azji.

Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis) jest bezwzględnym pasożytem wewnątrzkomórkowym ze szczególną predylekcją do tkanki płucnej. Przebieg pierwotnego zakażenia zależy od systemu obronnego gospodarza. W gruźlicy utajonej (tuberculosis latens – TBL) nie stwierdza się objawów, nawet przez całe życie, chyba że zaistnieje czynnik wyzwalający (m.in. HIV). Tylko u małego odsetka (około 5%) osób zakażonych rozpoznaje się aktywną postać choroby. Gruźlica pozapłucna występuje rzadko (10–15%), ale prątki mogą szerzyć się układowo do węzłów chłonnych, skóry, kości, dróg moczowo-płciowych, ośrodkowego układu nerwowego. Do najczęstszych powikłań należy zapalenie węzłów chłonnych [1].

Istnieje wiele czynników ryzyka zachorowania na gruźlicę. Zalicza się do nich upośledzenie odporności typu komórkowego, w tym zakażenie HIV, leczenie immunosupresyjne, niedożywienie białkowe, alkoholizm, narkomania, życie w ubóstwie.

Po wprowadzeniu w 1998 roku wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (ang. highly active antiretroviral therapy – HAART) w leczeniu zakażenia HIV poprawiła się funkcja układu immunologicznego poprzez zmniejszenie wiremii, zwiększenie liczby limfocytów CD4+ odpowiedzialnych za regulację i immunologiczną odpowiedź komórkową (ang. cell-mediated immunity – CMI). Mimo skutecznego leczenia antyretrowirusowego mogą pojawić się nawet u 30% pacjentów komplikacje w postaci nadmiernej odpowiedzi immunologicznej, co określane jest jako zespół rekonstrukcji immunologicznej (ang. immunoreconstructive inflammatory syndrom – IRIS). Powstają wówczas choroby związane z czynnikami infekcyjnymi, które dotychczas przebiegały subklinicznie z powodu małej reaktywności immunologicznej. Czynnikiem predysponującym jest skrajny niedobór odporności z liczbą limfocytów CD4+ poniżej 100/l. Do chorób tych zalicza się m.in. gruźlicę TB-IRIS, MAC-IRIS (ang. mycobacterium avium complex), CMV-IRIS (ang. cytomegalovirus), wirusowe zapalenie wątroby B i C, zakażenia grzybicze [2, 3]. W przypadku współistnienia zakażeń HIV i TB mogą się dołączyć objawy IRIS w dwóch postaciach: TB-IRIS może wystąpić w czasie leczenia przeciwgruźliczego przed wprowadzeniem HAART lub pojawia się u pacjentów otrzymujących HAART bez leczenia przeciwgruźliczego. Mechanizm prowadzący do powstania IRIS/TB nie jest w pełni poznany i wymaga dalszych badań [4].

Zakażenie prątkiem gruźlicy i HIV (TB/HIV) po-woduje zwiększone ryzyko gwałtownej progresji istniejącej choroby lub uaktywnienie gruźlicy utajonej, co skutkuje wysokim wskaźnikiem umieralności. Wprowadzono określenie TB/HIV syndemic, które oznacza niekorzystne oddziaływanie dwóch lub więcej chorób prowadzące do zwiększenia zachorowalności i umieralności w danej populacji [5].

Z najnowszych danych epidemiologicznych WHO (TB/HIV Facts 2012–2013) wynika, że w 2011 roku stwierdzono 8,7 miliona przypadków nowo wykrytej gruźlicy, w tym 13% ze współzakażeniem HIV. Z powodu TB zmarło w tym czasie 1,4 miliona pacjentów, a wśród osób z koinfekcją HIV 430 tysięcy. Osoby z TB/HIV są zagrożone rozwojem aktywnej gruźlicy 23–41 razy częściej niż chorzy bez zakażenia HIV. Ostatnio zaczęto włączać do statystyki zachorowania dzieci do 15. roku życia. Stwierdzono dodatkowo pół miliona przypadków, zmarło 64 tysiące osób. Pozostało 10 milionów sierot po zmarłych rodzicach [6] (ryc. 1.).

Diagnostyka gruźlicy płuc oraz gruźlicy pozapłucnej u osób zakażonych HIV jest znacznie utrudniona. Bezpośrednie badanie plwociny w celu wykrycia prątka daje w większości przypadków wynik ujemny (do 60%). Uzupełnieniem diagnostyki powinna być hodowla, ale ograniczenie jej stosowania wynika z braku odpowiednich laboratoriów oraz długiego czasu oczekiwania na wynik. Skórne odczyny tuberkulinowe (ang. tuberculin skin test – TST) często są ujemne u osób z osłabioną odpornością w przebiegu HIV/AIDS. W ocenie trzeba brać pod uwagę odczyny fałszywie dodatnie z powodu możliwości kontaktu z innymi mykobakteriami. Odczynu TST nie można odróżnić od alergii po szczepieniu BCG [7].

Do metod diagnostycznych należy test IGRA (ang. interferon gamma release assays), który wykrywa we krwi obwodowej stężenie interferonu  (INF-) w odpowiedzi na stymulację antygenami prątka. Test Quanti FERON© TBGold ma znaczenie w wykrywaniu gruźlicy utajonej, ale nie pozwala na jej odróżnianie od procesu aktywnego [5, 8, 9].

W badaniach epidemiologicznych ogromną rolę odgrywa szybka diagnostyka z określeniem lekooporności za pomocą metod molekularnych, takich jak: IS6110-RFLP (ang. restriction fragment length polymorphism), MLPA (ang. multiplex ligation – dependent probe amplification), spoligotyping (ang. space oligonucleotide typing) [10, 11]. Większość tych metod nie ma zastosowania w krajach rozwijających się ze względów ekonomicznych. W 2010 roku WHO wprowadziła test Xpert MTB/Rif oparty na łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction – PCR), którego zaletą jest jednoczesne wykrywanie oporności lekowej [12].

Lekooporność prątków stanowi jedną z głównych przyczyn szerzenia się gruźlicy na świecie. Podkreśla się, że w Indiach, Chinach i Rosji występuje 60% przy­padków gruźlicy lekoopornej [13–15]. Znaczącą rolę odgrywa tu koincydencja z zakażeniem HIV, co powoduje zwiększenie oporności na dwa główne leki przeciwgruźlicze (ang. multidrug resistance – MDR) lub na więcej leków (ang. extensive multidrug resistance – XMDR). Nasila się transmisja prątków lekoopornych w różnych środowiskach, również u osób HIV-ujemnych. W ramach profilaktyki w rejonach zagrożonych WHO zaleca u osób z gruźlicą badanie w kierunku HIV oraz profilaktyczne stosowanie kotrimoksazolu (ang. cotrimoxasole preventive therapy – CPT), a u osób zakażonych HIV bez czynnej gruźlicy trwającej 6 miesięcy – profilaktyczne stosowanie izoniazydu (ang. isoniazid preventive therapy – IPT) [6, 16].

Duże znaczenie w kontroli gruźlicy ma strategia DOTS (ang. directly observed treatment, short course) wprowadzona w 1990 roku. Pacjenci z gruźlicą powinni być poddawani efektywnemu leczeniu z bezpośrednim nadzorem przyjmowania leków oraz standardyzowaną obserwacją i rejestracją. Przyjęto, że udało się uratować życie 7 milionów ludzi na świecie. Strategia DOTS w krajach rozwijających się napotyka jednak na duże trudności, a efekty lecznicze nie są wystarczające, na co wpływa wiele z omawianych przyczyn [6, 7].

W Polsce brakuje danych o zakażeniach HIV/AIDS u chorych na gruźlicę. Statystyka epidemiologii HIV/AIDS wskazuje na stały wzrost zakażeń, zachorowalności i zgonów (według NiZP-PZH), co przedstawiono na rycinie 2. Zachorowalność na gruźlicę

(ryc. 3.) jest stale duża, pomimo jej nieznacznego zmniejszenia w ostatnich latach (wskaźnik zapadalności na 100 tysięcy mieszkańców utrzymuje się na poziomie powyżej 20).

Dane epidemiologiczne wskazują na potrzebę wprowadzenia obligatoryjnych badań w kierunku TB u chorych HIV-dodatnich oraz w kierunku HIV/AIDS u pacjentów z gruźlicą. Statystyki nie uwzględniają możliwości koinfekcji obu chorób.

Epidemiologia i przebieg trądu

Trąd jest przewlekłą chorobą zakaźną wywołaną przez Mycobacterium leprae (M. leprae), która zajmuje skórę i obwodowy układ nerwowy. Występuje w wielu rejonach świata – najczęściej w Indiach i południowo-wschodniej Azji, w centralnej i południowej Afryce, a także w Ameryce Południowej, zwłaszcza w Brazylii. Regiony te cechują się wysokim wskaźnikiem zachorowalności na HIV/AIDS.

Dzięki skutecznej terapii wielolekowej (MDT) wprowadzonej przez WHO w 1982 roku liczba zachorowań zmniejszyła się w ostatnich latach z 14 milionów do poniżej 250 tysięcy rocznie [17–19]. Trąd nadal stanowi problem, gdyż wykrywane są nowe przypadki zakaźne, często z kalectwem drugiego stopnia, zwłaszcza wśród młodocianych. Transmisja zakażenia nie została przerwana [20, 21].

Rozpatrując zagadnienie współistnienia trądu z zakażeniem HIV/AIDS, należy podkreślić niektóre cechy M. leprae. Jest to bezwzględny pasożyt komórkowy, niedający się hodować, o wyjątkowo długim okresie rozmnażania (7–14 dni) oraz wylęgania (od kilku do kilkunastu lat), cechujący się małą zakaźnością, niewielką wirulencją i nieznaną dokładnie drogą zakażenia [22, 23].

Trąd charakteryzuje się wielką różnorodnością w obrazie klinicznym, histopatologicznym, immunologicznym i genetycznym. Z jednej strony znajduje się trąd tuberkuloidowy (ang. tuberculoid leprosy – TT), w którym wzrost prątka jest ograniczony, z silną odpowiedzią komórkową i tworzeniem odczynu ziarniniakowego. Przeważają limfocyty CD4+ i cytokiny indukująco-wspomagające typu Th1. Z drugiej strony jest trąd lepromatyczny (ang. lepromatous leprosy – LL) z anergią do M. leprae, z licznymi prątkami. Przeważają limfocyty CD8 i cytokiny supresyjno-toksyczne z odpowiedzią typu Th2, powstaje odpowiedź humoralna (tab. I) [24].

Istnieją postacie pośrednie między TT i LL należące do trądu granicznego (ang. borderline leprosy – BB). W zależności od stanu immunologicznego wyróżnia się trąd graniczny tuberkuloidowy (BT) oraz lepromatyczny (BL). Cechą charakterystyczną tych postaci jest niestabilność immunologiczna [25, 26] (ryc. 4.).

Reakcje trądowe, które pojawiają się w 30–50% przypadków, należą do zjawisk niebezpiecznych. Reakcja typu I (ang. type 1 reaction – T1R) występuje w obrębie spektrum trądu granicznego (BT, BB, BL) z tendencją do przechodzenia w formę lepromatyczną (ang. downgrading reaction) BL lub rzadziej w kierunku trądu tuberkuloidowego (ang. upgrading reaction) BT. Reakcja T1R może mieć charakter spontaniczny lub pojawiać się w okresie obniżonej odporności. Znany jest związek między leczeniem przeciwprątkowym a wystąpieniem reakcji, co tłumaczy się wyzwoleniem dużej ilości antygenów prątka. Dochodzi do odpowiedzi typu DTH (ang. delayed type hypersensitivity) z nasileniem ekspresji cytokin pro- i przeciwzapalnych. W reakcji T1R wcześniej istniejące zmiany skórne ulegają obrzękowi, któremu towarzyszy nacieczenie i nasilony rumień. Głównym powikłaniem jest zapalenie i obrzęk okolicznych nerwów, co może powodo-wać nieodwracalne porażenie mięśni.

Reakcja typu II (ang. erythema nodosum leprosum – ENL) występuje w LL, rzadziej w BL. Ma charakter ogólnoustrojowy – powstają ostre odczyny zapalne, tworzą się kompleksy immunologiczne w narządach lub tkankach, w których znajdują się prątki. Pojawia się odpowiedź humoralna w postaci przeciwciał swoistych M. leprae dla PGL-1 (ang. phenyloglycolipid) [20, 27] (ryc. 5.).

Współistnienie zakażenia HIV/AIDS i trądu

Na początku lat 90. ubiegłego wieku, w związku z szerzącym się zakażeniem HIV, przypuszczano, że trąd będzie zakażeniem oportunistycznym, podobnie jak zakażenia innymi mykobakteriami, głównie M. tu-berculosis, MAC (Mycobacterium avium complex). Obawiano się, że zakażenie HIV może zwiększyć zachorowalność na trąd, zmienić jego przebieg poprzez przesunięcie w kierunku BL, pogorszyć rokowanie i wyniki leczenia. Pojawiały się coraz częściej kazuistyczne doniesienia o współistnieniu obu zakażeń, ale żadna ze wspomnianych obaw co do przebiegu trądu nie znalazła potwierdzenia. Określano nawet trąd jako missing infection in AIDS [28–31].

Od momentu wprowadzenia HAART zaobserwowano zwiększenie liczby przypadków trądu z objawami reakcji T1R, szczególnie w przebiegu BL – odmianie o dużej niestabilności immunologicznej. W pierwszym doniesieniu z 2003 roku sugerowano, że wystąpienie trądu było wynikiem rekonstrukcji immunologicznej w przebiegu leczenia HAART [32]. Zaczęły się ukazywać coraz liczniejsze prace o koinfekcji trądu i HIV/AIDS, której towarzyszy IRIS [33–35]. Reakcja typu T1R występuje w naturalnym przebiegu TT i nie zawsze może być odróżniona od IRIS. Powikłania pojawiające się ze strony obwodowego układu nerwowego są częstym zjawiskiem, zwłaszcza u osób HIV-dodatnich. Wymagają szybkiego wprowadzenia leczenia glikokortykosteroidami, pomimo istniejącej supresji [36]. Do wyjątkowych zdarzeń u osób z głęboką immunosupresją należą owrzodzenia w zmianach skórnych z obecnością egzematyzacji i hiperkeratozy. Takie nietypowe przypadki powodują trudności w rozpoznaniu trądu [37, 38]. Do pozytywnych objawów zalicza się tzw. upgrading reaction z przejściem BL w BT, pojawieniem się dodatnich (wcześniej ujemnych) odczynów leprominowych, z zachowaniem typowego obrazu histopatologicznego w ziarninie trądu [33, 39, 40].

Na podstawie danych klinicznych Sinesio Talhari, Carolina Talhari i wsp. z Ośrodka Chorób Tropikalnych w Manaus (Brazylia) zaproponowali klasyfikację pacjentów z koinfekcją trądu i HIV/AIDS. Obejmuje ona trzy grupy [36, 41]:

1) koinfekcja M. leprae i HIV, bez leczenia HAART – trąd przebiega jak u osób niezakażonych HIV z zachowaniem pełnej odporności immunologicznej,

2) trąd jako zakażenie oportunistyczne u osób nieotrzymujących HAART z obniżoną odpornością immunologiczną,

3) trąd związany z leczeniem HAART u osób z klinicznymi objawami trądu bez względu na obecność lub brak IRIS; w tej grupie HAART w połączeniu z leczeniem przeciwtrądowym (MDT) powoduje upgrading reaction.

Przedstawiony podział wskazuje na złożoność reakcji immunologicznych, a tym samym objawów klinicznych.

Większość autorów uważa, że trąd i HIV/AIDS stanowią odrębne zakażenia i przebiegają niezależnie od siebie [33, 36, 42, 43]. Należy brać pod uwagę trudności w diagnozowaniu trądu, zwłaszcza gdy IRIS ma charakter nierozpoznanej reakcji T1R. W reakcji trądowej z zajęciem układu nerwowego należy koniecznie szybko wprowadzić leczenie immunomodulujące [44].

Nie ma opracowań związanych z koinfekcją HIV i trądu lepromatycznego (LL). W przeciwieństwie do TT, ta odmiana trądu charakteryzuje się anergią z częstymi reakcjami typu ENL (do 50%) oraz nasiloną odpowiedzią humoralną. W opisywanych pojedynczych przypadkach HIV/LL nie przeprowadzono m.in. badań tkankowych, immunologicznych, badań dotyczących zachowania się odczynów przeciwprątkowych (PGL-1), hipergammaglobulinemii, częstości nawrotów ENL [45].

Pedro Mendes-Bastos (European Leprosy Unit – Lizbona, Portugalia) zauważył u swoich pacjentów częste pojawianie się ENL o przebiegu przewlekłym, nawracającym, co sprawia większe trudności w leczeniu w porównaniu z ostrym charakterem tej reakcji (osobiste porozumienie – Spring Symposium EADV, Kraków 2013).

Przebieg reakcji immunologicznych w wyniku koinfekcji HIV/AIDS z gruźlicą i trądem

Zakażenie HIV zwiększa ryzyko zakażenia M. tu-berculosis, a w przypadku utajonej infekcji (LTB) zwiększa również ryzyko transformacji w postać aktywną [46]. W przypadku trądu nie obserwuje się dramatycznego wpływu współzakażenia HIV na rozwój tego schorzenia z wyjątkiem objawów związanych z T1R oraz IRIS. Choroby przebiegają jakby niezależnie, w przeciwieństwie do gruźlicy, w której następuje dramatyczny postęp choroby. Z czego więc wynika ten pozorny paradoks? Różnic w przebiegu klinicznym należy upatrywać w odmiennym reagowaniu układu odpornościowego na M. tuberculosis lub M. leprae na tle zakażenia HIV.

Zakażenie prątkiem gruźlicy przebiega drogą kropelkową. Prątek po dostaniu się do płuc jest fagocytowany przez pęcherzykowe makrofagi, w których jest zdolny przetrwać i rozmnażać się, oraz komórki dendrytyczne. Komórki dendrytyczne wędrują do okolicznych węzłów chłonnych i inicjują swoistą odpowiedź immunologiczną w postaci limfocytów T CD4+. Limfocyty te wracają do miejsca infekcji i stymulują zainfekowane makrofagi do wydzielania INF-g oraz czynnika martwicy nowotworów a (tumor necrosis factor a – TNF-α). Te dwie cytokiny są niezbędne do formowania ziarniny i jej funkcjonalnego dojrzewania. Powstanie ziarniny jest oznaką wytworzenia swoistej odpowiedzi immunologicznej przeciwko infekcji prątkiem gruźlicy. Swoiste limfocyty CD4+ odgrywają główną rolę w obronie i kontroli infekcji M. tuberculosis. W skład ziarniniaków wchodzą głównie swoiste limfocyty CD4+, które wraz z makrofagami zróżnicowanymi w kierunku epitelioidalnym oraz z komórkami nabłonkowatymi szczelnie otaczają prątki w martwicy serowatej [47]. Metabolizm prątków zwalnia, co powoduje, że pozostają one w fazie microbismus quiescens, czyli uśpienia.

Od dawna wiadomo, że komórkowa odpowiedź immunologiczna jest fundamentalna dla odpowiedzi immunologicznej na M. leprae. Gdy przeważa odpowiedź typu Th1, następuje silna odpowiedź komórkowa, co powoduje formowanie ziarniniaka z eradykacją prątków, natomiast gdy dominuje odpowiedź typu Th2, rozwija się słaba odpowiedź komórkowa z mało efektywną ziarniną, ale z silną odpowiedzią humoralną. Prątki nie ulegają zniszczeniu, a choroba objawia się jako ogólnoustrojowa (LL). W TT limfocyty CD4+ obecne są tylko wewnątrz ziarniny, a CD8+ lokują się na jej obwodzie, natomiast w LL przeważają równomiernie rozmieszczone limfocyty CD8+ [36].

Obserwacje kliniczne oraz badania prowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że w przypadku koinfekcji TB/HIV infekcje retrowirusowe znacząco wpływają na formowanie ziarniniaka, a dokładnie na zmniejszenie jego efektywności w opanowywaniu zakażenia prątkiem gruźlicy. Ludzki wirus niedoboru odporności za pośrednictwem receptora CCR5 infekuje i niszczy głównie efektorowe limfocyty pamięci CD4+ w błonach śluzowych oraz tkance płucnej. Znaczny ubytek limfocytów CD4+ stymuluje różnicowanie nowych i ich napływ w miejsca koinfekcji [48]. Powoduje to, że ziarniniak, w którego skład wchodzą głównie limfocyty swoiste CD4+ oraz makrofagi, jest idealnym miejscem dla replikacji wirusa. Dodatkowo zakażenie prątkiem gruźlicy powoduje stan zapalny, który aktywuje limfocyty T oraz makrofagi, co stymuluje replikację HIV i transmisję zakażenia na kolejne komórki [49, 50]. Różnica w mianie wirusa w osoczu oraz w tkance płucnej wytwarza dogodniejsze środowisko dla replikacji HIV z zakażaniem kolejnych komórek w ziarninie [49, 51]. Podobne dane dotyczą różnicy w liczbie limfocytów T w osoczu w porównaniu z ich liczbą w tkance płucnej. Ludzki wirus niedoboru odporności wpływa również na profil cytokin obecnych w obrębie ziarniniaka, zwiększenie stanu zapalnego i zaburzenie kontrolowania zakażeń. Powoduje to znaczne zmniejszenie liczby komórek CD4+ w ziarninie z ich reaktywacją i uwolnienie prątków gruźlicy, co zwiększa ryzyko wystąpienia zakażeń pozapłucnych. Ziarnina nie spełnia swojej funkcji lub nawet nie może się uformować [52]. W przypadku utajonej infekcji prątkiem gruźlicy z zakażeniem HIV, gdy ziarnina jest w pełni ukształtowana i zwłókniała, ubytek limfocytów CD4+ swoistych dla M. tuberculosis nie wpływa negatywnie na jej funkcjonowanie [47]. Wysoce aktywna terapia antyretrowirusowa może zwiększać liczbę limfocytów CD4+ i uaktywnić limfocyty T przeciwko prątkom gruźlicy. Aktywność ta nie jest jednak tak skuteczna jak u pacjentów bez infekcji HIV [53].

Inaczej przedstawia się sytuacja w przypadku koinfekcji M. leprae i HIV. Tworzenie i aktywność ziarniniaka nie ulega zaburzeniu przy koinfekcji tymi patogenami. Przed erą HAART opisywano przypadki trądu granicznego BT, w których pomimo niskiego poziomu limfocytów CD4+ w krwiobiegu wykrywano prawidłową liczbę limfocytów CD4+ w tkance [54]. Wyniki badań wskazują, że w przypadkach BL (z większą liczbą prątków) stwierdzano dużą częstość występowania limfocytów CD8+ [41]. W jednym z ostatnich badań oceniających ekspresję limfocytów CD4+ w bioptatach skóry u osób z koinfekcją wykazano w większości przypadków całkowity jej brak [50]. Inne badanie tej samej grupy wskazuje, że za powstawanie i aktywność ziarniny w przypadku braku limfocytów CD4+ mogą odpowiadać limfocyty CD8+FOXP3+ (Treg) oraz limfocyty CD20+ (limfocyty B) [55]. Badano również poziom komórek NKT (ang. natural killer T-cells) i stwierdzono, że w przypadku koinfekcji zmniejsza się ich liczba we krwi obwodowej w porównaniu z osobami zdrowymi. Zmniejszenie populacji dojrzałych NKT powoduje efekt kompensacji w postaci zwiększonej produkcji cytokin [56]. Przytoczone wyniki badań nie dają jednoznacznego rozwiązania paradoksu powstawania ziarniny u osób z koinfekcją M. leprae i HIV. W przypadku braku lub małej liczby limfocytów CD4+ za powstawanie ziarniniaka mogą odpowiadać populacje Treg i limfocytów B [57]. Poznanie mechanizmu utrzymania normalnego poziomu limfocytów CD4+ w niektórych przypadkach jest ważne nie tylko z perspektywy kompleksowego poznania koinfekcji M. leprae i HIV, lecz także może stanowić potencjalną drogę poszukiwania nowych terapii blokujących infekowanie i niszczenie limfocytów CD4+ przez HIV.

W przypadku koinfekcji M. tuberculosis i HIV wprowadzanie HAART może indukować u niektórych pacjentów IRIS związany z zakażeniem prątkiem gruźlicy. Kliniczne dane wskazują, że nadmierny stan zapalny wywołany przez IRIS w stanach subklinicznej lub utajonej infekcji M. tuberculosis może niekorzystnie wpływać na kontrolę zakażeń [58]. Rekonstytucja układu immunologicznego wpływa na wzrost efektywności ziarniniaka, co powoduje masowe niszczenie prątków i uwalnianie ogromnych ilości ich antygenów. Zjawisko to może wywoływać tzw. burzę cytokinową, czyli niekontrolowane uwalnianie czynników pro- i przeciwzapalnych, co uniemożliwia właściwą kontrolę przebiegu gruźlicy [54].

Wprowadzenie HAART do leczenia HIV/AIDS spowodowało częstsze występowanie reakcji trądowych powstających na skutek gwałtownej odbudowy funkcji układu odpornościowego. Po włączeniu HAART zaobserwowano gwałtowne zwiększenie liczby limfocytów CD4+ we krwi obwodowej i tkankach. U niektórych pacjentów (około 30%) obserwowano IRIS i pojawianie się upgrading reaction z przejściem BL w kierunku BT z zachowaniem prawidłowej ziarniny. Różnorodność objawów klinicznych i immunologicznych przedstawia cytowana już klasyfikacja wg Talhari i wsp. [36, 41].

Wyniki ostatnich badań rzucają nowe światło na problem utajonych zakażeń w przebiegu gruźlicy i trądu. Opisano, w jakich okolicznościach obie mykobakterie mogą przetrwać mimo leczenia, stanowiąc nieznane źródło rozwoju choroby.

W przypadku infekcji M. tuberculosis stwierdzono, że prątek ten może w formie nieaktywnej przetrwać wielomiesięczne leczenie w mezenchymalnych komórkach macierzystych (CD271+) wywodzących się ze szpiku. W komórkach tych prątki są chronione przed działaniem antybiotyków poprzez mechanizm aktywnego usuwania toksyn i ksenobiotyków z wnętrza komórek. Komórki macierzyste, dzieląc się nieograniczenie, ułatwiają rozprzestrzenianie się zakażenia [59]. Mycobacterium leprae, infekując komórki Schwanna, jest zdolny przeprogramować je do stanu komórek macierzystych. Następuje to poprzez blokowanie ekspresji genów odpowiedzialnych za różnicowanie i jednoczesne wzmocnienie ekspresji genów odpowiedzialnych za rozwój mezodermy. Komórki macierzyste powstałe w ten sposób mogą ułatwiać rozprzestrzenianie prątka dwoma drogami: poprzez różnicowanie w komórki mięśniowe oraz formowanie ziarninopodobnych struktur, z których uwalniane są makrofagi obładowane prątkami trądu [60].

Wykrycie nowych miejsc utajonej infekcji mykobakteriami to kolejny ważny krok w ich eradykacji, co może wskazywać na nowe kierunki badań i projektowanie nowoczesnych terapii.

Podsumowanie

Gruźlica i trąd są schorzeniami o charakterze układowym, które mają tendencję do tworzenia ziarniniaków. Mycobacterium tuberculosis i M. leprae są bezwzględnymi pasożytami wewnątrzkomórkowymi z predylekcją do tkanki płucnej w gruźlicy, a do układu nerwowego w trądzie. Najbardziej istotną różnicą przy zakażeniu HIV/TB są odmienne reakcje immunologiczne. W obu schorzeniach wprowadzenie HAART z towarzyszącym powikłaniem w postaci IRIS powoduje odmienny przebieg zdarzeń. Zakażenie HIV zwiększa ryzyko wystąpienia zakażenia M. tuberculosis, a w przypadku utajonej infekcji (LTB) również ryzyko transformacji w postać aktywną. W przypadku trądu i współzakażenia HIV nie obserwuje się dramatycznego wpływu HIV na rozwój tego schorzenia. Różnic w przebiegu klinicznym należy upatrywać w odmiennym reagowaniu układu odpornościowego na M. tuberculosis i M. leprae w przebiegu zakażenia HIV. Wykazano, że w przypadku koinfekcji TB/HIV następuje progresywne zmniejszenie liczby swoistych limfocytów CD4+. W rezultacie gruźlica gwałtownie się rozwija i może prowadzić do zgonu. W sytuacji koinfekcji trąd/HIV u pacjentów zaobserwowano znaczne różnice między liczbą limfocytów CD4+ w osoczu i w miejscach infekcji prątkiem trądu. Wyniki badania wskazują, że w przypadku zmniejszonej liczby limfocytów CD4+ lub ich całkowitego braku funkcje obrony przeciwko M. leprae mogą przejmować limfocyty Treg i limfocyty B.

Współzakażenie HIV/TB jest określane jako syndemic disease, które prowadzi, zwłaszcza w krajach rozwijających się, do zwiększenia wskaźnika zakaźności i umieralności oraz nasilenia lekooporności. Pojęcie syndemic disease nie ma zastosowania w przypadkach HIV/leprosy, gdyż nie zmienia się liczba przypadków trądu i przebieg choroby. Do rzadkości należą zmiany nietypowe, utrudniające rozpoznanie trądu. Częściej pojawiają się reakcje typu I. Należy brać pod uwagę trudność różnicowania objawów IRIS i T1R. Najnowsze badania potwierdzają, że oba zakażenia – HIV/leprosy – są niezależne od siebie i wykazują dobrą odpowiedź na leczenie przeciwtrądowe, nawet w przypadku pojawiania się korzystnych upgrading reactions. Gruźlica jest chorobą dewastującą, trąd natomiast wymaga wczesnego rozpoznania, aby uniknąć powikłań ze strony układu nerwowego, co prowadzi do trwałego kalectwa.

Wyniki ostatnich badań rzucają nowe światło na problem utajonych zakażeń w przebiegu gruźlicy i trądu. Opisano, w jakich okolicznościach M. tuberculosis i M. leprae mogą przetrwać mimo leczenia, stanowiąc nieznane źródło rozwoju choroby. Wykrycie nowych miejsc utajonej infekcji mykobakteriami stanowi kolejny ważny krok, który może otworzyć drogę do projektowania nowoczesnych terapii.

Piśmiennictwo

 1. Raja A.: Immunology of tuberculosis. Indian J Med Res 2004, 120, 219-232.

 2. Knysz B., Rogowska-Szadkowska D., Gąsiorowski J., Gładysz A.: Zespoły rekonstrukcji immunologicznej jako następstwo skutecznej terapii antyretrowirusowej. Post Hig Med Dośw 2005, 59, 180-187.

 3. Lawn S.D., Bekker L.G., Miller R.F.: Immune reconstitution disease associated with mycobacterial infections receiving antiretrovirals. Lancet Infect Dis 2005, 5, 361-373.

 4. Collin R., Flynn D., Flynn J.L: HIV-1/Mycobacterium tuberculosis. Coinfection immunology: how does HIV-1 exacerbate tuberculosis. Infect Immun 2011, 79, 1406-1416.

 5. Kwan C.K., Ernst J.D.: HIV and tuberculosis: a deadly human syndemic. Clin Microbiol Rev 2011, 24, 351-376.

 6. WHO.: Global tuberculosis recort. Executive summary 2012, 1-3.

 7. CDC Grand rounds: The TB/HIV syndemic. Morbidity and Mortality Weekly Report 2012, 61, 484-489.

 8. Dąbrowska M.M., Pogorzelska J., Parfieniuk K., Si-

wak E., Wiercińska-Drapało A.: Gruźlica a zakażenie HIV – główne problemy diagnostyczne i terapeutyczne. Pol Merk Lek 2007, 35, 212-214.

 9. Dheda D., Schwander S.K., Zhu B., van Zyl-Smit R.N., Zhang Y.: The immunology of tuberculosis from bench to bedside. Respirology 2010, 15, 433-450.

10. Bergval I.L., Vijzelaar R.N.C.P., Dalla Costa E.R., Schuitema A.R.J., Oskam L.: Development of multiplex assay for rapid characterization of Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol 2008, 46, 689-699.

11. Augustynowicz-Kopeć E., Jagielski T., Kozińska M., Zabost A., Zwolska Z.: Znaczenie metody spoligotyping w epidemiologicznych dochodzeniach gruźlicy. Pneumonol Alergol Pol 2007, 75, 23-31.

12. WHO: Global tuberculosis control: new diagnostics and laboratory strengthening for TB. 2011, 54-60.

13. Augustynowicz-Kopeć E., Zwolska Z.: Gruźlica w Europie i w Polsce – nowe rodziny molekularne i nowe wzory oporności. Przegl Epidermiol 2008, 62, 113-121.

14. Sekiguchi J., Miyoshi-Akiyama T., Augustynowicz-

-Kopeć E., Zwolska Z., Kirikae F., Toyota E. i inni: Detection of multidrug resistance in Mycobacterium tuberculosis. J Clin Microbiol 2007, 45, 179-192.

15. Maartens G., Wilkinson R.J.: Tuberculosis. Lancet 2007, 370, 2030-2043.

16. WHO: Global tuberculosis control: addressing the co-epidemics of TB and HIV. 2011, 61-68.

17. WHO: Global strategy for further reducing the leprosy burden’s and sustained leprosy control activities. WHO/CDS/CEE/2005, 18.

18. WHO: Weekly epidemiological record. 2010, 85, 335-348.

19. WHO: Weekly epidemiological record. 2011



Otrzymano: 10 IX 2013 r.

Zaakceptowano: 30 IX 2013 r.