The risk of drug – herb interactions among patients during palliative and hospice care

Starzenie się społeczeństwa powoduje zwiększanie liczby osób cierpiących na postępujące choroby w schyłkowym etapie ich życia. W ramach leczenia farmakologicznego, któremu poddawani są pacjenci objęci opieką paliatywną i hospicyjną, często stosuje się wielolekowość w celu łagodzenia objawów i leczenia chorób współistniejących. Jak donosi literatura, wielu z tych pacjentów przyjmuje również preparaty roślinne OTC oraz suplementy diety, co może prowadzić do obniżenia skuteczności farmakoterapii lub innych niebezpiecznych następstw. Zagrożenie związane z jednoczesnym stosowaniem leków oraz preparatów pochodzenia roślinnego może być zwiększone przez dostępność produktów roślinnych, przekonanie o ich bezpieczeństwie i determinację rodziny leczonego pacjenta, aby mu pomóc [1].
O zagrożeniu wystąpienia interakcji leków ze związkami czynnymi zawartymi w preparatach roślinnych donosi wiele publikacji [2–5]. Autorzy zwracają uwagę, że lekarze i pielęgniarki powinni być świadomi potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leków roślinnych i suplementów diety zawierających surowce roślinne [6–8]. Wiedza o fitoterapii może mieć znaczący wpływ na skuteczność leczenia i poprawę jakości życia pacjentów [9].
W niniejszej pracy przedstawiono najczęściej stosowane przez pacjentów w samoleczeniu surowce roślinne, które mogą wpływać na prowadzoną farmakoterapię w opiece paliatywnej i hospicyjnej. Mogą one być składnikami licznych preparatów OTC lub powszechnie dostępnych również poza apteką suplementów diety, po które sięgają sami pacjenci lub przyjmują je z polecenia innych osób, np. najbliższej rodziny.
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum L.) jest jedną z najpopularniejszych roślin wykorzystywanych w fitoterapii. W lecznictwie stosuje się ziela dziurawca, które zawiera m.in. związki diantronowe (hyperycynę i jej pochodne), pochodne floroglucyny (hyperforynę), glikozydy flawonoidowe (np. hiperozyd), garbniki, kwasy fenolowe, ksantony [10]. Dziurawiec wykazuje wielokierunkowe działanie farmakologiczne. Wyciągi alkoholowe i olejowe są bogate w takie związki, jak hiperycyna, pochodne floroglucyny i ksantonu, które są inhibitorami monoaminooksydazy działają uspokajająco oraz przeciwdepresyjnie. Z kolei wyciągi wodne zawierające substancje hydrofilowe, takie jak flawonoidy i związki fenolowe, wykazują działanie spazmolityczne oraz ściągające i są najczęściej wykorzystywane w schorzeniach przewodu pokarmowego. Hyperforyna jako induktor izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450 może powodować wystąpienie interakcji farmakokinetycznych z lekami. Jednoczesne stosowanie dziurawca i grup leków metabolizowanych przez izoenzym CYP3A4 skutkuje przyspieszeniem przemian metabolicznych, zmniejszeniem ich stężenia w osoczu oraz zmniejszeniem skuteczności terapeutycznej leków [11]. Przykładami leków będących substratami dla izoenzymu CYP3A4 są m.in. inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, leki przeciwnowotworowe (imatinib), leki immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus), statyny (atorwastatyna, lowastatyna, simwastatyna), benzodiazepiny (midazolam, alprazolam) i niektóre opioidy, np. oksykodon, fentanyl i metadon [12, 13]. Związki farmakologicznie czynne zawarte w wyciągu z dziurawca zwiększają również aktywność izoenzymu CYP2C9 [14]. Wpływ preparatów zawierających dziurawiec zależy m.in. od dawki oraz czasu trwania kuracji. W zależności od wymienionych czynników może nastąpić indukcja lub inhibicja innych izoenzymów cytochromu P450 [15]. Ziele dziurawca hamuje wychwyt zwrotny serotoniny, co może skutkować wystąpieniem zespołu serotoninowego u osób stosujących jednocześnie leki o podobnym mechanizmie działania, np. leki przeciwdepresyjne będące inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (fluoksetyna, sertralina), tramadol, buspiron, eletriptan [16, 17]. Hyperycyna jest induktorem aktywności glikoproteiny P, co może powodować zmniejszenie stężenia metadonu we krwi, natomiast jednoczesne przyjmowanie preparatów dziurawca z loperamidem może prowadzić do ostrego delirium, a z prednizonem do epizodów manii [18]. Z kolei pochodne ksantonu hamują aktywność enzymatyczną monoaminooksydazy, dając możliwość powstania interakcji farmakodynamicznej z lekami będącymi inhibitorami tego enzymu [19].
Czosnek pospolity (Allium sativum L.) zawiera w swoim składzie związki siarki, takie jak: alliinę i jej pochodne, S-allilocysteinę, aminokwasy, witaminy A, B1, B2, C, polisacharydy, saponozydy steroidowe i triterpenowe [20]. Alliina jest substancją znajdującą się w nieuszkodzonych tkankach czosnku. Gdy następuje ich naruszenie, ulega przekształceniu pod wpływem allinazy do allicyny, która posiada właściwości bakteriobójcze i hipoglikemiczne [21]. Ponadto allicyna i powstające z niej w wyniku transformacji ajoeny są odpowiedzialne za działanie zmniejszające stężenie cholesterolu we krwi. Cebula czosnku powoduje ponadto spadek ciśnienia krwi, zwiększenie produkcji żółci i hamowanie agregacji płytek krwi (wydłużenie czasu krzepnięcia, aktywacja fibrynolizy). Czosnek ze względu na swoje wielokierunkowe działanie znalazł zastosowanie w leczeniu m.in. zakażeń dróg oddechowych, przewodu moczowego i pokarmowego, grzybic skórnych, profilaktyce miażdżycy, nadciśnieniu i cukrzycy [22]. Ponieważ allicyna jest odpowiedzialna za hamowanie agregacji płytek krwi, stosowanie czosnku z lekami przeciwzakrzepowymi, np. warfaryną, lub środkami posiadającymi działanie antykoagulacyjne (kwas acetylosalicylowy, indometacyna) może zwiększać ryzyko krwawienia [4, 23]. Cebula czosnku może obniżać skuteczność leków antyretrowirusowych stosowanych w zakażeniach HIV (sakwinawir), a także zmieniać farmakokinetykę paracetamolu i wywoływać hipoglikemię u osób zażywających chlorpropamid [24, 25].
Żeń-szeń prawdziwy (Panax ginseng C.A. Meyer) jest byliną występującą w Azji i uprawianą w wielu krajach. W lecznictwie stosuje się korzeń, który zawiera saponiny triterpenowe typu dammaranu, zwane ginzenozydami lub panaksozydami, typu oleananu – ginsenozyd R0, węglowodany, alkohole seskwiterpenowe, olejek eteryczny, związki mineralne [26]. Saponiny triterpenowe, zwłaszcza panaksozyd A, są odpowiedzialne za działanie podnoszące wydolność fizyczną i psychiczną. Natomiast związek chemiczny należący do poliacetylenów – panaksynol wykazuje działanie antyagregacyjne w stosunku do płytek krwi. Substancjami obniżającymi poziom cukru we krwi są panaksany będące peptydoglukanami [27]. Surowiec wykazuje także działanie hepatoochronne, przeciwzapalne, immunostymulujące, przeciwutleniające, przeciwwolnorodnikowe. Znalazł zastosowanie w geriatrii i rekonwalescencji, jako środek poprawiający sprawność psychofizyczną. Z powodu działania antyagregacyjnego nie powinno się stosować korzenia żeń-szenia z lekami przeciwpłytkowymi i niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, ponieważ takie zestawienia mogą zwiększać ryzyko wystąpienia krwawień [18]. Interakcje z fenelzyną będącą inhibitorem monoaminooksydazy mogą skutkować manią, drżeniem i bólem głowy [28]. Ponadto badania wykazały obniżenie stężenia w osoczu nifedypiny pod wpływem preparatów żeń-szenia [17].
Miłorząb dwuklapowy (Ginkgo biloba L.) zawiera w swoim składzie chemicznym biflawanoidy (ginkgetynę, izoginkgetynę, bilobetynę, amentoflawon), trilaktony diterpenowe (ginkgolidy A-C, J, M), trilakton seskwiterpenowy – bilobalid, kwasy fenolowe, fitosterole, proantocyjanidyny, karotenoidy, polisacharydy [29]. Liście miłorzębu wykazują działanie antyoksydacyjne, antyagregacyjne, nootropowe. Preparaty z miłorzębem znalazły zastosowanie w leczeniu schorzeń związanych z upośledzonym przepływem krwi w mózgu (bóle głowy, zaburzenia pamięci, szum w uszach, trudności w koncentracji) i w krążeniu obwodowym. Zażywają go także pacjenci cierpiący na chorobę Alzheimera [30]. Jest on także inhibitorem glikoproteiny P, co w konsekwencji może prowadzić do podwyższenia poziomu antagonisty receptora H1 – feksofenadyny w osoczu [17]. Liść miłorzębu może wywołać krwawienie przy jednoczesnym stosowaniu z warfaryną, kwasem acetylosalicylowym oraz może zwiększać ciśnienie krwi po zastosowaniu leków moczopędnych z grupy tiazydów [31]. Dane literaturowe wskazują także na możliwość wystąpienia interakcji miłorzębu z lekami przeciwpadaczkowymi, risperidonem, ibuprofenem i trazadonem [32].
Jeżówka purpurowa (Echinacea purpurea (L.) Moench) pod względem chemicznym charakteryzuje się obecnością depsydu echinakozydu, cynaryny, fenolokwasów, kwasu cykoriowego, glikozydów flawinowych oraz polisacharydów [33]. W lecznictwie stosuje się ziele i korzeń jeżówki oraz preparaty galenowe w formie świeżego soku lub intraktu. Oprócz jeżówki purpurowej wykorzystuje się także jeżówkę wąskolistną i bladą. Preparaty z jeżówki charakteryzują się właściwościami immunostymulującymi, przeciwgrzybiczymi, przeciwwirusowymi, przeciw-zapalnymi, a także przeciwutleniającymi [34]. Stosowane są jako środki wspomagające w leczeniu i profilaktyce przeziębienia i infekcji górnych dróg oddechowych [35]. Związki czynne jeżówki zwiększają aktywność układu immunologicznego, dlatego w połączeniu z immunosupresantami (kortykosteroidy, cytostatyki, takrolimus, cyklosporyna) mogą obniżać ich skuteczność. Na skutek indukcji izoenzymu CYP2C9 przez preparaty jeżówki zwiększa się klirens warfaryny, co może prowadzić do braku działania tego leku. Alkiloamidy z Echinaceae radix zwiększają aktywność izoenzymu CYP2E1, którego substratami są na przykład paracetamol czy anestetyki ogólne, takie jak halotan oraz izofluran [17, 36]. Wyciągi z jeżówki zmniejszają także aktywność glikoproteiny P, co może skutkować zmianą transportu leków np. przeciwnowotworowych, przeciwdepresyjnych, immunosupresyjnych, loperamidu, ondansetronu (większa absorpcja, wolniejsza eliminacja z organizmu, silniejsze działanie) [17].
Kozłek lekarski (Valeriana officinalis L.) jest byliną rosnącą w Polsce oraz uprawianą w celach terapeutycznych. W lecznictwie stosuje się korzeń, którego głównymi składnikami są irydoidy estrowe (walepotriaty), olejek eteryczny (borneol, limonen, estry borneolu z kwasem izowalerianowym i octowym), seskwiterpeny, flawonoidy, kwasy fenolowe [37]. Głównym działaniem substancji czynnych korzenia kozłka lekarskiego jest wpływ uspokajający na ośrodkowy układ nerwowy (OUN). Ponadto surowiec odpowiedzialny jest za działanie spazmolityczne w obrębie mięśni gładkich dróg moczowych, żółciowych, układu pokarmowego i obwodowych naczyń krwionośnych. Korzeń kozłka używany jest w stanach napięcia nerwowego i zaburzeniach snu [38]. Znajduje zastosowanie w stanach niepokoju, skurczach mięśni gładkich układu moczowego, pokarmowego i naczyń, bólach menstruacyjnych [39]. Należy zachować szczególną ostrożność, stosując leki hamujące aktywność (OUN), takie jak benzodiazepiny, barbiturany, fentanyl i morfina, ponieważ korzeń kozłka ma podobne działanie i w konsekwencji może to prowadzić do nadmiernej senności i przedłużonej sedacji [40].
Grejpfrut (Citrus paradisi Macfad.) oraz preparaty z niego otrzymywane zawierają m.in. furanokumaryny (bergamotynę, bergapten, bergaptol), flawonoidy (naryngeninę, kempferol, kwercytynę, hesperydynę) [41]. Wyciąg z pestek, miąższu i białych części grejpfruta jest bogatym źródłem flawonoidów, które są odpowiedzialne za szereg działań leczniczych surowca, szczególnie za właściwości antyoksydacyjne [42, 43]. Ponadto wyciąg z pestek grejpfruta znajduje zastosowanie w schorzeniach bakteryjnych [44, 45]. Ekstrakt z grejpfruta może być wykorzystywany w leczeniu przeziębienia oraz w infekcjach dróg oddechowych, w zakażeniach grzybiczych, wirusowych, miażdżycy i w przypadku dużego stężenia cholesterolu [46, 47]. Grejpfrut także poprawia trawienie [48]. Wyciąg z pestek grejpfruta jest inhibitorem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, przez co hamuje metabolizm leków będących substratami dla powyższej odmiany enzymu, prowadząc do kumulacji tych leków w organizmie pacjenta. Początkowo uważano, że naryngenina jest odpowiedzialna za interakcje, jednak w późniejszych badaniach wykazano, że za hamowanie aktywności CYP3A4 odpowiedzialne są najprawdopodobniej furanokumaryny – dihydroksybergamotyna i bergapten [49, 50]. Do leków metabolizowanych przez CYP3A4 należą m.in.: leki przeciwdepresyjne (fluoksetyna, mirtazapina, amitryptylina), benzodiazepiny (diazepam, nitrazepam, alprazolam), przeciwbólowe (fentanyl, kodeina, tramadol, paracetamol), nasenne (zolpidem), immunosupresyjne (cyklosporyna, takrolimus), przeciwnowotworowe, sterydy, ondansetron [36].
Powszechny dostęp do preparatów OTC i suplementów diety zawierających składniki pochodzenia roślinnego oraz przekonanie zarówno chorych objętych opieką paliatywną i hospicyjną, jak i ich rodzin o ich bezpieczeństwie, stwarza ryzyko wystąpienia interakcji pomiędzy składnikami czynnymi tych preparatów a lekami ordynowanymi przez lekarza. Często preparaty ziołowe są postrzegane jako nieszkodliwe przez tę grupę pacjentów. Należy jednak pamiętać, że rośliny lecznicze zawierają aktywne związki chemiczne, których efekt terapeutyczny nie zawsze pojawia się natychmiast, a przy dłuższym stosowaniu mogą wywoływać niepożądane reakcje. Dlatego też cały interdyscyplinarny zespół opieki paliatywnej i hospicyjnej powinien być świadomy, że wielolekowość oraz samoordynacja preparatów roślinnych przez pacjentów paliatywnych i hospicyjnych może prowadzić do obniżenia bezpieczeństwa i skuteczności prowadzonej farmakoterapii.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Damery S, Gratus C, Grieve R i wsp. The use of herbal medicines by people with cancer: a cross-sectional survey. Br J Cancer 2011; 104: 927-933.
2. Shi S, Klotz U. Drug interactions with herbal medicines. Clin Pharmacokinet 2012; 51: 77-104.
3. Gaertner J, Ruberg K, Schlesiger G, et al. Drug interactions in palliative care – it’s more than cytochrome P450. Palliat Med 2011; 26: 813-825.
4. Kowalsky PE. Common interactions with herbal supplements and prescription drugs. AACN Advanced Critical Care 2011; 22: 101-106.
5. Spiteri Staines S. Herbal medicines: adverse effects and drug-herb interactions. J Malta College Pharma Pract 2011; 17: 38-42.
6. McFadden R, Peterson N. Interactions between drugs and four common medicinal herbs. Nurs Stand 2011; 25: 65-68.
7. Anastasi JK, Chang M, Capili B. Herbal Supplements: Talking with your patients. J Nurs Pract 2011; 7: 29-35.
8. Arslan D, Tural D, Akar E. Herbal administration and interaction of cancer treatment. J Palliat Med 2013; 16: 1466-1476.
9. Dulęba K, Wysocki M, Styczyński J. Postawy i opinie lekarzy leczących pacjentów onkologicznych wobec medycyny alternatywnej i komplementarnej: doniesienia wstępne. Med Wieku Rozwoj 2008; 2: 1148-1154.
10. Kohlmunzer S. Herba Hyperici – ziele dziurawca. W: Kohlmunzer S. Farmakognozja. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000; 275.
11. Kostka-Trąbka E, Woroń J. Leki ziołowe. W: Kostka-Trąbka E, Woroń J. Interakcje leków w praktyce klinicznej. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006; 218-220.
12. Mueller SC, Majcher-Peszynska J, Uehleke B. The extent of induction of CYP3A by St. John’s wort varies among products and is linked to hyperforin dose. Eur J Clin Pharmacol 2006; 62: 29-36.
13. Markowitz JS, Donovan JL, DeVane CL. Effect of St John’s wort on drug metabolism by induction of cytochrome P450 3A4 enzyme. JAMA 2003; 290: 1500-1504.
14. Di YM, Li CG, Xue CC, et al. Clinical drugs that interact with St. John’s wort and implication in drug development. Curr Pharm Design 2008; 14: 1723-1742.
15. Fasinu PS, Bouic PJ, Rosenkranz B. An overview of the evidence and mechanisms of herb-drug interactions. Front Pharmacol 2012; 3: 69.
16. Izzo AA. Drug interactions with St. John’s wort (Hypericum perforatum): a review of the clinical evidence. Int J Clin Pharm Th 2004; 42: 139-148.
17. Shi S, Klotz U. Drug interactions with herbal medicines. Clin Pharmacokinet 2012; 51: 77-104.
18. Borrelli F, Izzo AA. Herb-drug interactions with St John’s Wort (Hypericum perforatum): an update on clinical observations. The AAPS ParmSci 2009; 11: 710-727.
19. Kowalsky PE. Common interactions with herbal supplements and prescription drugs. AACN Adv Crit Care 2011; 22: 101-106.
20. Matławska I. Allii sativi bulbus – cebula czosnek. W: Matławska I. Farmakognozja. Wydawnictwo Naukowe Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań 2006; 68-69.
21. Kohlmunzer S. Bulbus Allii sativi – cebula czosnku. W: Kohlmunzer S. Farmakognozja. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000; 510-511.
22. Kopeć A, Piątkowska E, Leszczyńska T, et al. Healthy properties of garlic. Curr Nutr Food Sci 2013; 9: 59-64.
23. McFadden R, Peterson N. Interactions between drugs and four common medicinal herbs. Nurs Stand 2011; 25: 65-68.
24. Borrelli F, Capasso R, Izzo AA. Garlic (Allium sativum L.): adverse effects and drug interactions in humans. Mol Nutr Food Res 2007; 51: 1386-1397.
25. Myers SP, Cheras PA. The other side of the coin: safety of complementary and alternative medicine. MJA 2004; 181: 222-225.
26. Matławska I. Ginseng radix – korzeń żeń-szeń. W: Matławska I. Farmakognozja. Wydawnictwo Naukowe Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań 2006; 225-226.
27. Kohlmunzer S. Radix Ginseng – korzeń ginseng („Żeńszeń“). W: Farmakognozja. Kohlmunzer S. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000; 336-337.
28. Fugh-Berman A. Herb-drug interactions. The Lancet 2000; 355: 134-138.
29. Matławska I. Ginkgo folium – liść miłorzębu. W: Matławska I. Farmakognozja. Wydawnictwo Naukowe Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań 2006; 121-123.
30. Canevelli M, Adali N, Kelaiditi E, et al. Effects of Gingko biloba supplementation in Alzheimer’s disease patients receiving cholinesterase inhibitors: Data from the ICTUS study. Phytomedicine 2014; 21: 888-892.
31. Hu Z, Yang X, Ho PC, et al. Herb-drug interactions: a literature review. Drugs 2005; 65: 1239-1282.
32. Izzo AA, Ernst E. Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: an updated systematic review. Drugs 2009; 69: 1777-1798.
33. Kohlmunzer S. Echinacea – jeżówka. W: Farmakognozja. Kohlmunzer S. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2000; 596-597.
34. Kumar KM, Ramaiah S. Pharmacological importance of Echinacea purpurea. Int J Pharm Bio Sci 2011; 2: 304-314.
35. Barnes J, Anderson LA, Gibbons S, et al. Echinacea species (Echinacea angustifolia (DC.) Hell., Echinacea pallida (Nutt.) Nutt., Echinacea purpurea (L.) Moench): A review of their chemistry, pharmacology and clinical properties. J Pharm Pharmacol 2005; 57: 929-954.
36. Kostka-Trąbka E, Woroń J. Leki ziołowe. W: Interakcje leków w praktyce klinicznej. Kostka-Trąbka E, Woroń J. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006; 13-24.
37. Matławska I. Valerianae radix – korzeń kozłka. W: Farmakognozja. Matławska I. Wydawnictwo Naukowe Akademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu, Poznań 2006; 203-205.
38. Patocˇka J, Jakl J. Biomedically relevant chemical constituents of Valeriana officinalis. J Appl Biomed 2010; 8: 11-18.
39. Lamer-Zarawska E, Kowal-Gierczak B, Niedworok J. Kozłek lekarski. W: Fitoterapia i leki roślinne. Lamer-Zarawska E, Kowal-Gierczak B, Niedworok J. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2007; 111-112.
40. Cramer K, Charrois TL, Vohra S. Valerian: Practical management of adverse effects and drug interactions. Can Pharm J 2006; 139: 39-41.
41. Harapu CD, Miron A, Cuciureanu M, et al. Flavonoids – bioactive compounds in fruits juice. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2010; 114: 1209-1214.
42. Miller E, Malinowska K, Gałęcka E i wsp. Rola flawonoidów jako przeciwutleniaczy w organizmie człowieka. Pol Merk Lek 2008; 24: 556-560.
43. Giamperi L, Fraternale D, Bucchini A, et al. Antioxidant activity of Citrus paradisi seeds glyceric extract. Fitoterapia 2004; 75: 221-224.
44. Cvetnić Z, Vladimir-Knežević S. Antimicrobial activity of grapefruit seed and pulp ethanolic extract. Acta Pharm 2004; 54: 243-250.
45. Woedtke T, Schluter B, Pflegel P, et al. Aspects of the antimicrobial efficacy of grapefruit seed extract and its relation to preservative substances contained. Pharmazie 1999; 54: 452-456.
46. Szumny D, Szypuła E, Szydłowski M i wsp. Leki roślinne stosowane w chorobach układu oddechowego. Dent Med Probl 2007; 44: 507-515.
47. Miktus M. Bioaktywne składniki pochodzenia roślinnego. Nutr Health 2010; 13: 1-12.
48. Pobłocka-Olech L, Marcinkowska K, Krauze-Baranowska M. Naryngenina i jej pochodne – flawanony o wielokierunkowej aktywności farmakologicznej. Postępy Fitoterapii 2006; 1: 16-22.
49. Edwards DJ, Bernier SM. Naringin and naringenin are not the primary CYP3A inhibitors in grapefruit juice. Life Sci 1996; 59: 1025-1030.
50. Ho PC, Saville DJ, Coville PF, et al. Content of CYP3A4 inhibitors, naringin, naringenin and bergapten in grapefruit and grapefruit juice products. Pharm Acta Helv 2000; 74: 379-385.