The risk of thromboembolic complications due to oral contraception and hormone replacement therapy

Za prawidłową hemostazę są odpowiedzialne 3 zasadnicze elementy: 1) ściana naczynia krwionośnego; 2) przepływ krwi w naczyniu oraz 3) skład chemiczny krwi. Nieprawidłowości w każdym z powyższych elementów mogą doprowadzić do powikłań zakrzepowo-zatorowych w układzie krążenia.
U kobiet po menopauzie dochodzi do szeregu zmian, które w różnym stopniu zakłócają procesy hemostatyczne.
Jeśli chodzi o skład chemiczny krwi, w tym przede wszystkim układy krzepnięcia i fibrynolizy, to po menopauzie stwierdza się m.in. [1–3]:
– wzrost stężenia fibrynogenu,
– wzrost aktywności czynnika VII,
– zwiększone stężenia PAI-1,
– wzrost stężenia Lp(a),
– zwiększoną aktywację płytek krwi,
– spadek stężenia t-PA,
– stopniowy wzrost aktywność endogennych inhibitorów krzepnięcia.

Są to w większości niekorzystne, prozakrzepowe zmiany, które w połączeniu z ogólną tendencją do zwolnienia przepływu w krążeniu obwodowym (np. przewlekła niewydolność żylna) oraz obecnością różnie zaawansowanych procesów arterio- i flebosklerozy świadczą o tym, że kobiety po menopauzie są grupą o zwiększonym ryzyku zakrzepowo-zatorowym.
W przypadku podjęcia decyzji o leczeniu hormonalnym w tym okresie (hormonalna terapia zastępcza – HTZ) dobrze jest pamiętać o wyraźnym wpływie zastosowanej terapii na wszystkie wymienione uprzednio elementy hemostazy.
Wpływ HTZ na układ krzepnięcia jest zależny od rodzaju zastosowanej terapii (różne dawki, różne drogi podania, różny skład chemiczny leków). W trakcie hormonoterapii nie obserwuje się zazwyczaj zmian w ogólnych testach charakteryzujących kaskadę krzepnięcia, takich jak czas i wskaźnik protrombinowy, INR, APTT, czy czas trombinowy [4]. Pojawienie się cech aktywacji układu krzepnięcia pod postacią wzrostu stężenia fragmentów 1+2 protrombiny (F1+2), kompleksów trombina-antytrombina III (TAT), czy D-dimerów obserwowane jest rzadko, w przypadku zwiększonych dawek doustnej HTZ (np. przy stosowaniu na dobę 1,25 mg skoniugowanych estrogenów końskich) [5]. Z innych niekorzystnych zmian w układzie krzepnięcia podczas HTZ należy zwrócić uwagę na obserwowany przez część badaczy spadek aktywności endogennych inhibitorów krzepnięcia, co może mieć kluczowe znaczenie u pacjentek z wrodzoną lub nabytą trombofilią [6]. Dostępne dane z piśmiennictwa świadczą jednak o niejednoznacznym wpływie HTZ na krzepnięcie, np. spadek lub wzrost stężenia fibrynogenu podczas terapii [7, 8]. Z badań własnych przeprowadzonych w Klinice Ginekologii i Chorób Menopauzy ICZMP w Łodzi w latach 1996–1999 wynika, że HTZ korzystnie obniża aktywność czynnika VII krzepnięcia, będącego samodzielnym czynnikiem ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), jak i choroby niedokrwiennej serca [9].
Sytuacja zmienia się natomiast, gdy HTZ zostaje zastosowana u kobiet z obciążonym wywiadem zakrzepowo-zatorowym. Z badań przeprowadzonych w Norwegii nad wpływem HTZ na układ krzepnięcia u kobiet, które przebyły epizod zakrzepicy żył głębokich wynika jasno, że terapia ta już w pierwszych miesiącach generuje wyraźne prozakrzepowe zmiany w hemostazie, powodując m.in. wzrost stężenia TAT, D-dimerów, F1+2, przy spadku AT III, białka C i TFPI [10].
Przebycie epizodu zakrzepowo-zatorowego jest dodatkowym czynnikiem ryzyka ŻChZZ, określającym potrzebę dokładnej oceny ryzyka tej choroby zarówno przed rozpoczęciem, jak i podczas HTZ.
Wyniki badań własnych nad wpływem HTZ na układ krzepnięcia i fibrynolizy u kobiet z żylakami kończyn dolnych świadczą o tym, że ryzyko ŻChZZ zwiększa się nieznacznie w pierwszym półroczu tej terapii [11].
Wskazanym jest więc, by w monitorowaniu HTZ u pacjentek z obecnością dodatkowych czynników ryzyka ŻChZZ wykonywać regularne testy koagulologiczne (np. D-dimery) oraz dopplerowską ultrasonografię żył miednicy mniejszej i kończyn dolnych. U tych pacjentek należy rozważyć łączenie HTZ z terapią przeciwzakrzepową.
Natomiast wpływ HTZ na układ fibrynolizy kobiet menopauzalnych jest jednoznaczny: terapia ta powoduje wzrost aktywności fibrynolitycznej osocza. Uzyskiwane jest to w głównej mierze poprzez spadek stężenia PAI-1, białka będącego głównym regulatorem procesów fibrynolitycznych w organizmie. Obserwuje się ponadto wzrost stężeń t-PA oraz spadek stężeń Lp(a), co również poprawia stan fibrynolizy ustrojowej. Progestageny mogą natomiast zmniejszać korzystny wpływ estrogenów na fibrynolizę [12].
Wyniki wielu badań świadczą o tym, że HTZ oddziałuje także na szereg czynników, mających wpływ na stan ściany naczyniowej. Wzrost w komórkach śródbłonka produkcji EDRF (NO) oraz PGI2 przy równoczesnym zahamowaniu syntezy ET-1 pod wpływem HTZ świadczy o dilatacyjnym wpływie terapii na ścianę naczyniową i zwiększeniu w jej trakcie przepływu krwi w krążeniu obwodowym. Postuluje się także bezpośrednie rozkurczowe działanie estrogenów na mięśniówkę naczyniową poprzez blokowanie kanałów wapniowych w komórkach mięśniowych naczyń [13].
Z klinicznego punktu widzenia wydaje się mieć to dwojakie znaczenie. Po pierwsze, wzrost przepływu obwodowego pozytywnie wpływa na stan odżywienia tkanek, zapobiegając rozwojowi procesów atroficznych w narządach posiadających receptory dla steroidów płciowych. Natomiast w obrębie układu żylnego dilatacyjne działanie HTZ jest niekorzystne, gdyż może generować lub nasilać (żylaki kończyn dolnych) zastój żylny.
Hormonalna terapia zastępcza wywołuje także spadek stężenia VEGF, zmniejszenie aktywności ACE, obniża stężenie E-selektyny, korzystnie wpływa na profil lipidowy. Zmniejszenie stężenia molekuł adhezyjnych – sVCAM, sICAM, sTM – podczas tej terapii może odpowiadać za hamowanie procesów miażdżycowych. Niekorzystnym jest natomiast wzrost stężenia białka
C-reaktywnego w trakcie doustnej HTZ [14–16].
Z wyników badań zajmujących się powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi podczas HTZ wynika jasno, że ten typ terapii zwiększa częstość występowania ŻChZZ:
– względne ryzyko występowania zakrzepicy żył głębokich u kobiet stosujących HTZ zwiększa się 2–3,6-krotnie w trakcie terapii [17, 18];
– HTZ powoduje 21-% wzrost częstości ŻChZZ (5 nowych przypadków zakrzepicy/rok/100 tys. kobiet) [19].
W tym momencie należałoby zaznaczyć, że (pomimo wzrostu) ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych w trakcie HTZ jest bardzo małe, a przypadki zakrzepicy żył głębokich obserwowane są nader rzadko (nie mylić z zakrzepicą żył powierzchownych, mającą zupełnie inny przebieg i rokowanie).
Największe ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych istnieje w 1. roku HTZ, gdzie względne ryzyko w pierwszych 6 mies. osiąga wartość 6,7, spadając w kolejnych latach terapii do wartości nieco powyżej 1. W dwóch z czterech prezentowanych tu badań odnotowano ponowny wzrost ryzyka w przypadku kontynuowania terapii powyżej 5 lat [17–20]. Zostało to przedstawione w tab. I.
Nie do końca wyjaśniono zależność pomiędzy ryzykiem ŻChZZ a składem HTZ. Jednak w większości badań na ten temat mniejsze ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych obserwuje się przy stosowaniu samych estrogenów (ETZ) niż w przypadku klasycznej estrogenowo-progestagenowej HTZ (E/P) – tab. II.
Wyraźna zależność występowała natomiast pomiędzy ryzykiem ŻChZZ a dawką estrogenu: wraz ze zwiększaniem dawki rosło wyraźnie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Przedstawia to tab. III.
W powyższych zestawieniach pominięto wyniki późniejsze, w tym także rezultaty badań HERS i WHI, gdyż były one dokładnie omawiane w krajowej prasie medycznej oraz (zasadniczo) nie wnoszą niczego nowego do tematu.
Prokoagulacyjny wpływ estrogenów na układ krzepnięcia i fibrynolizy jest zależny od dawki hormonu: przy niskodawkowej HTZ obserwuje się przewagę pobudzenia układu fibrynolizy nad układem krzepnięcia. Przy zwiększaniu dawki sytuacja staje się odmienna – przy wysokich dawkach dominuje aktywacja krzepnięcia nad fibrynolizą, co ma swe odbicie we wzroście ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych w trakcie hormonoterapii [21].
Mało jest badań porównujących względne ryzyko ŻChZZ w przypadku różnych dróg podania HTZ. Daly i wsp. uważają, że ryzyko to jest ponaddwukrotnie większe w przypadku doustnej HTZ w porównaniu z przezskórną HTZ (odpowiednio 4,6 i 2,0) [17]. Natomiast w badaniu Grodsteina i wsp. względne ryzyko ŻChZZ było identyczne [2, 1] zarówno dla doustnej, jak i przezskórnej HTZ [19].
Ostatnie badania porównujące wpływ doustnej i przezskórnej HTZ na układ krzepnięcia i fibrynolizy potwierdzają panujący powszechnie pogląd, że przezskórna HTZ (szczególnie przy zastosowaniu niskich dawek hormonów) w znacznie mniejszym stopniu niż doustna HTZ zaburza dynamiczną równowagę pomiędzy układem krzepnięcia i fibrynolizy. Vehkavaara S i wsp. badając wpływ różnych dróg podania na krzepnięcie i fibrynolizę stwierdzili niekorzystne zmiany w koagulogramie – m.in. wzrost stężenia czynnika VII, wzrost stężenia F1+2 i D-dimerów, spadek stężenia t-PA – tylko w przypadku doustnej HTZ. Nie odnotowano natomiast żadnych zmian w badanych parametrach w przypadku przezskórnej HTZ, co z jednej strony potwierdza fakt, że ominięcie krążenia wrotnego i efektu pierwszego przejścia przy terapii przezskórnej ma znaczenie dla syntezy białek (w tym i elementów układu krzepnięcia, i fibrynolizy) w wątrobie [16], z drugiej zaś jest wskazówką, by u kobiet z grupy zwiększonego ryzyka ŻChZZ stosować (ewentualnie) tę drogę podania hormonów.
Steroidy stosowane w doustnej antykoncepcji (etynyloestradiol, różne progestageny, w tym również III generacji) charakteryzują się znacznie większą aktywnością biologiczną niż hormony podawane kobietom jako HTZ. Choć do niedawna stosowanie ich w okresie klimakterium było kontrowersyjne, obecnie uważa się, co potwierdzają autorytety, że doustna antykoncepcja (oczywiście przy braku przeciwwskazań, których jest więcej niż w przypadku HTZ) może być stosowana do roku po menopauzie.
Wpływ doustnej antykoncepcji (DA) na układ krzepnięcia i fibrynolizy jest zdecydowanie silniejszy, niż w przypadku HTZ. Z przekrojowego artykułu Bellera i wsp. [22] z połowy lat 80. wynika jasno, że DA ma wyraźne prozakrzepowe działanie – tab. IV.
Oczywiście, na przestrzeni lat, redukcja dawki etynyloestradiolu (EE) w tabletce z 50–100 mcg do 30 mcg miała wpływ na zmniejszenie częstości powikłań zakrzepowo-zatorowych u kobiet stosujących DA. Co więcej, każda dalsza redukcja ilości hormonu wydaje się z punktu widzenia zmniejszenia ryzyka zakrzepowo-zatorowego jak najbardziej pożądana. Trzeba natomiast wiedzieć, że wyraźnie niekorzystny wpływ DA na krzepnięcie i fibrynolizę utrzymuje się także przy stosowaniu niskodawkowych tabletek, zawierających 20 mcg EE. Z badań Petersena i wsp. [23] wynika, że 20 mcg EE w tabletce wywiera podobny wpływ na krzepnięcie i fibrynolizę jak tabletka antykoncepcyjna z 30 mcg EE – tab. V.
Dane statystyczne z połowy lat 90. na temat powikłań zakrzepowo-zatorowych podczas DA mówią, że ten typ terapii powoduje wzrost względnego ryzyka [24]:
– zatoru płucnego/zgonu 2,1 raza (0,8–5,2);
– zakrzepicy żył głębokich 3,8 raza (2,4–6);
– oraz zakrzepicy żył powierzchownych 6 razy (3,4–10,6);
Natomiast w przypadku zastosowania DA u heterozygotycznych nosicielek mutacji Leiden względne ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej wzrasta aż 30–50-krotnie [25].
W połowie lat 90. pojawiły się również doniesienia o wzroście częstości powikłań zakrzepowo-zatorowych podczas DA zawierającej progestageny III generacji. Z opublikowanych wówczas danych wynikało, że w grupie kobiet bez DA częstość ŻChZZ jest oceniana na 3,8 przypadków/100 tys. kobiet/rok, podczas gdy DA zawierająca lewonorgestrel powoduje 16,1 przypadków/100 tys. kobiet/rok. W przypadku progestagenów III generacji częstość ŻChZZ wynosiła odpowiednio 28,1 przypadków/100 tys. kobiet/rok dla gestodenu i 29,3 przypadków/100 tys. kobiet/rok dla dezogestrelu [26].
Różnica w częstości powikłań zakrzepowo-zatorowych pomiędzy DA zawierającą różne progestageny wynika m.in. z różnej aktywności glukokortykoidowej poszczególnych progestagenów, wynoszącej w porównaniu z deksametazonem (100%) odpowiednio: 1% dla lewonorgestrelu, 10% dla norgestimatu, 14% dla dezogestrelu, 27% dla gestodenu i 29% dla MPA [27].
Wydaje się więc, że (mając na względzie ryzyko ŻChZZ) tabletka antykoncepcyjna dla kobiety w okresie klimakterium powinna składać się z 20 mcg EE i (raczej) nie zawierać progestagenu III generacji. Ze względu na szczególnie wysokie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych należy unikać podawania DA kobietom z wrodzoną lub nabytą trombofilią. Kolejnym krokiem w dobrym kierunku będzie z pewnością wprowadzenie antykoncepcji przezskórnej.


Piśmiennictwo

1. Meade TW. Factor VII and ischaemic heart disease: Epidemiological evidence. Haemostasis 1983; 13: 178-85.
2. Dawson S, Henney A. The status of PAI-1 as a risk factor for arterial and thrombotic disease: a review. Atherosclerosis 1992; 95: 105-17.
3. Stachowiak G, Połać I, Jędrzejczyk S, et al. Postmenopausal status, coagulation and fibrinolysis. Pol J Gyn Invest 2001; 3: 97-100.
4. Stachowiak G, Połać I, Owczarek D, et al. The effect of oral hormone replacement therapy containing estradiol valerate and levonorgestrel on haemostatic variables. Pol J Gynaecol Invest 2000; 3 (1): 21-5.
5. Caine YG, Bauer KA, Barzegar S, et al. Coagulation activation following oestradiol administration to postmenopausal women. Thromb Haemostas 1992; 68: 392-5.
6. Varma TR, Patel RH, Rosenberg. Effect of hormone replacement therapy on antithrombin III activity in postmenopausal women. Int J Gynecol Obstet 1986; 24: 69-73.
7. Nabulsi AA, Folsom AR, White A, et al. Association of hormone-replacement therapy with various cardiovascular risk factors in postmenopausal women. N Eng J Med 1993; 328: 1069-75.
8. The Writing Group for the PEPI trial: Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA 1995; 273: 199-208.
9. Stachowiak G. Ocena stanu układu krzepnięcia i fibrynolizy oraz naczyń żylnych miednicy mniejszej i kończyn dolnych u kobiet w okresie przed-, około- i pomenopauzalnym przed i po zastosowaniu hormonoterapii zastępczej. Praca doktorska. WAM; Łódź, 1999.
10. Hoibraaten E, Qvigstad E, Andersen TO, et al. The Effect of Hormone Replacement Therapy (HRT) on Hemostatic Variables in Women with Previous Venous Thromboembolism – Results from a Randomized, Double-Blind, Clinical Trial. Thromb Haemost 2001; 85: 775-81.
11. Stachowiak G, Połać I, Stefańczyk L, et al. Increased risk of venous thromboembolism during estrogen-progestin hormone replacement therapy in lower limb varicose vein women. Sing J Obstet Gynaecol 2003; 34 (1): 27-33.
12. Gebara OCE, Murray A, Sutherland P, et al. Association between increased estrogen status and increased fibrynolytic potential in the Framingham Offspring Study. Circulation 1995; 91: 1952-89.
13. Schnaper HW, McGuire J, Runyan C, et al. Sex steroids and the endothelium. Curr Med Chem 2000; 7: 519-31.
14. Dembińska-Kieć A. Gospodarka lipidowa po menopauzie. Pol Arch Med Wewn 1998; 100: 211-9.
15. van Baal WM, Emeis JJ, Kenemans P, et al. Short-term hormone replacement therapy: reduced plasma levels of soluble adhesion molecules. Eur J Clin Invest 1999; 29: 913-21.
16. Vehkavaara S, Silveira A, Hakala-Ala-Pietila T, et al. Effects of Oral and Transdermal Estrogen Replacement Therapy on Markers of Coagulation, Fibrinolysis, Inflammation and Serum Lipids and Lipoproteins in Postmenopausal Women. Thromb Haemost 2001; 85: 619-25.
17. Daly E, Vessey MP, Hawking MM, et al. Risk of venous thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet 1996; 348: 977-80.
18. Jick H, Derby LE, Myers MW, et al. Risk of hospital admission for idiopathic venous thromboembolism among users of postmenopausal oestrogens. Lancet 1996; 348: 981-3.
19. Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet 1996; 348: 983-7.
20. Gutthann SP, Rodriguez LAG, Castellsague J, et al. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: population based case-control study. Br Med J 1997; 314: 796-800.
21. Winkler UH. Menopause, hormone replacement therapy and cardiovascular disease: a review of haemostaseological findings. Fibrinolysis 1992; 6 (suppl 3): 5-10.
22. Beller FK, Ebert C. Effects of oral contraceptives on blood coagulation. A review. Obstet Gynaecol Surv 1985; 40 (7): 425-36.
23. Petersen KR, Sidelmann J, Skouby SO, Jespersen J. Effects of monophasic low-dose oral contraceptives on fibrin formation and resolution in young women. Am J Obstet Gynecol 1993; 168: 32-8.
24. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control study. Lancet 1995; 346: 1575-82.
25. Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst, et al. Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen. Lancet 1995; 346: 1593-6.
26. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. Lancet 1995; 346: 1582-8.
27. Herckert O, Kuhl H, Sandow J, et al. Sex steroids in hormonal treatment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor (PAR-1) expression: role of the glucocorticoid receptor. Circulation 2001; 104: 2826-31.


Adres do korespondencji
Klinika Ginekologii i Chorób Menopauzy ICZMP
ul. Rzgowska 281/289
93-338 Łódź
tel. 0 (prefiks) 42 271 15 07
e-mail: kgcm@interia.pl