The role of chemotherapy in soft tissue sarcomas

WSTĘP


Mięsaki tkanek miękkich (MTM) należą do względnie rzadko występujących nowotworów (stanowią mniej niż 1 proc. ogółu nowotworów). Wśród ludzi dorosłych szczyt zachorowań przypada na piątą dekadę życia. U prawie 60 proc. chorych guz pierwotny zlokalizowany jest w obrębie kończyn, u 25 proc. – w przestrzeni zaotrzewnowej, rzadziej w obrębie klatki piersiowej i regionie głowy i szyi [1]. Leczeniem z wyboru jest radykalny zabieg chirurgiczny, często uzupełniony napromienianiem. Niekorzystne rokowanie w tej grupie nowotworów wynika z dużej skłonności do miejscowego naciekania oraz wczesnego rozsiewu krwiopochodnego. U około 30 proc. chorych już w momencie pierwszego rozpoznania stwierdza się przerzuty do płuc [2, 3]. Zadowalające wyniki leczenia chemicznego MTM wieku dziecięcego, szczególnie mięsaków typu rhabdomyosarcoma embryonale i rhabdomyosarcoma alveolare (około 80 proc. odpowiedzi) sprawiły, że w tej grupie leczenie chemiczne stosowane w uzupełnieniu metod miejscowych jest obecnie postępowaniem rutynowym. U dorosłych chorych MTM stanowią grupę niejednorodną morfologicznie i wykazują różną wrażliwość na leczenie chemiczne. Może ono stanowić element skojarzonego leczenia o założeniu radykalnym lub być stosowane jako metoda paliatywna u chorych z zaawansowanym, nieoperacyjnym nowotworem. Próby stosowania chemioterapii w uzupełnieniu metod miejscowych znajdują uzasadnienie w złych wynikach dotychczasowego leczenia – około 50 proc. chorych, mimo radykalnego postępowania miejscowego, umiera w ciągu pierwszych dwóch lat obserwacji z powodu przerzutów odległych [4].



AKTYWNOŚĆ POSZCZEGÓLNYCH

LEKÓW I SCHEMATÓW

WIELOLEKOWYCH

W ZAAWANSOWANYCH MIĘSAKACH


Podstawowym i najlepiej poznanym cytostatykiem w leczeniu MTM jest doksorubicyna. Lek ten najczęściej był stosowany w dawkach 80-90 mg/m². W pierwszych doniesieniach z lat 70. odpowiedź na leczenie doksorubicyną oceniano na około 30 proc. [5, 6]. W późniejszych badaniach nie udało się uzyskać równie dobrych wyników i obecnie przyjmuje się, że odpowiedź na chemioterapię tym lekiem nie przekracza 20 proc. Odsetek ten jest w pewnym stopniu zależny od wysokości podanej dawki [7, 8]. Poza antracyklinami, do cytostatyków wykazujących aktywność w leczeniu mięsaków zalicza się ifosfamid, cysplatynę, DTIC i etopozyd, a spośród leków nowej generacji – docetaksel i topotekan [9-11] (tab. 1.). W praktyce klinicznej stosuje się na ogół schematy zawierające kilka spośród wymienionych leków (tab. 2.), aczkolwiek nie udowodniono, aby chemioterapia wielolekowa była skuteczniejsza od doksorubicyny stosowanej w monoterapii (tab. 3.).



ROLA CHEMIOTERAPII

W UZUPEŁNIENIU METOD

MIEJSCOWYCH


Niezależnie od uzyskiwanych regresji, wyniki leczenia chemicznego zaawansowanych MTM są jednoznacznie złe. Mediana czasu przeżycia w poszczególnych doniesieniach zawarta była w granicach od 7 do 12 miesięcy [12]. Leczenie chemiczne w tej grupie chorych jest zatem postępowaniem typowo paliatywnym, a z uwagi na swoją toksyczność nie może być zalecane jako metoda rutynowa.

Spośród przeprowadzonych dotychczas kilkunastu badań z losowym doborem chorych, których celem była ocena skuteczności chemioterapii stosowanej w uzupełnieniu leczenia miejscowego, jedynie kilka wykazało znamienny wpływ tej metody na wydłużenie czasu do nawrotu choroby lub bezwzględny czas przeżycia (tab. 4.). Wyniki tych badań należy oceniać ostrożnie, albowiem niektóre z nich obarczone były pewnymi niedociągnięciami metodycznymi, a grupy leczonych chorych były na ogół niewielkie i niejednorodne.

Największym spośród dotychczas opublikowanych było badanie EORTC, obejmujące 317 chorych o różnej lokalizacji, wielkości i stopniu złośliwości guza [13]. Chorzy byli przydzielani losowo do leczenia wyłącznie miejscowego lub do leczenia miejscowego uzupełnionego chemioterapią według klasycznego schematu CyVADIC. Okres do nawrotu choroby był dłuższy w grupie, która otrzymała uzupełniającą chemioterapię (56 proc. vs 43 proc.), ale odsetek przeżyć wolnych od przerzutów odległych i przeżyć bezwzględnych był w obu grupach podobny. Zwraca uwagę fakt, że tylko 50 proc. chorych zakwalifikowanych do leczenia chemicznego otrzymało należne dawki leków, a 13 proc. w ogóle nie otrzymało chemioterapii (analizę przeprowadzono według zasady intent to treat).

Kolejne badania z losowym doborem chorych, w których stosowano chemioterapię wielolekową, obejmowały na ogół bardziej wyselekcjonowane, ale znacznie mniejsze grupy chorych. Ich wyniki wskazywały na wydłużenie czasu wolnego od wznowy u chorych otrzymujących chemioterapię, przy czym tylko w jednym badaniu [14] różnica ta była znamienna statystycznie. Co najważniejsze jednak, w większości z wymienionych badań nie udało się uzyskać znamiennego wydłużenia bezwzględnego czasu przeżycia. W pięciu badaniach, we wszystkich przypadkach obejmujących chorych z nowotworem umiejscowionym w obrębie kończyn, pod wpływem leczenia uzupełniającego doksorubicyną nie udało się uzyskać wydłużenia bezwzględnego czasu przeżycia [15-19].

W świetle niejasności dotyczących roli chemioterapii jako elementu skojarzonego leczenia MTM, związanych przede wszystkim z heterogennością morfologiczną tych guzów, ich różną lokalizacją, a przede wszystkim – niewielką liczebnością badanych grup chorych, szczególnie istotna okazała się metaanaliza opublikowana w czasopiśmie Lancet w 1997 roku [20]. Jej głównym celem była próba znalezienia odpowiedzi na pytanie, czy chemioterapia wydłuża czas przeżycia i czy można wskazać grupę chorych, która odniesie największe korzyści z tej formy leczenia. Badaniem objęto 1568 chorych, leczonych w 14 randomizowanych badaniach, w których schematy chemioterapii zawsze zawierały doksorubicynę, a leczenie miejscowe obejmowało zabieg operacyjny, u części chorych uzupełniony napromienianiem. Wyniki tego opracowania wskazują, że zastosowanie chemioterapii powoduje zmniejszenie o 27 proc. względnego ryzyka wznowy miejscowej, przy korzyści bezwzględnej wynoszącej 6 proc. (tab. 5.). Prawdopodobieństwo przeżycia 10-letniego bez przerzutów odległych zwiększa się pod wpływem chemioterapii o 10 proc. Mimo objęcia analizą tak dużej grupy chorych, nie udało się wykazać wpływu chemioterapii na czas przeżycia bezwzględnego; uzyskana różnica (4 proc.) nie była znamienna statystycznie. Analiza ta potwierdziła także, że skuteczność monoterapii doksorubicyną i schematów wielolekowych jest podobna.



CHEMIOTERAPIA INDUKCYJNA


Zachęcające wyniki chemioterapii indukcyjnej mięsaków u dzieci pozwalały przypuszczać, że metoda ta może przyczynić się do poprawy wyników leczenia również w grupie chorych dorosłych. Wydawało się, że zmniejszenie masy guza umożliwi wykonywanie mniej okaleczających zabiegów operacyjnych i być może ograniczy ryzyko rozsiewu nowotworu w czasie operacji [21]. Pierwsze randomizowane badanie dotyczące roli chemioterapii indukcyjnej przeprowadzono w amerykańskim National Cancer Institute. Przedmiotem tego badania byli chorzy z nowotworem o wysokim stopniu złośliwości, umiejscowionym w obrębie kończyn [22]. Przedoperacyjna chemioterapia składała się z doksorubicyny, cyklofosfamidu i metotreksatu, natomiast leczenie miejscowe, oprócz zabiegu operacyjnego, obejmowało również napromienianie. W ponad 7-letnim okresie obserwacji, odsetek 5-letnich przeżyć wolnych od nawrotu wynosił 75 proc. dla grupy leczonej chemicznie i 54 proc. w grupie kontrolnej. Różnica ta była znamienna statystycznie, nie wykazano natomiast znamiennych różnic w odniesieniu do bezwzględnego czasu przeżycia. U 14 proc. chorych leczonych z udziałem doksorubicyny zaobserwowano kliniczne cechy uszkodzenia mięśnia sercowego, a u 54 proc. – obniżenie wartości frakcji wyrzutowej lewej komory [23].

Pozostałe doniesienia obejmowały jeszcze mniejsze grupy chorych i prezentowane w nich wyniki nie zostały dotychczas potwierdzone w badaniach randomizowanych. Rola chemioterapii przedoperacyjnej w leczeniu MTM pozostaje zatem nieustalona.



CHEMIOTERAPIA DOTĘTNICZA


Ta forma leczenia podejmowana była głównie u chorych z dużymi guzami zlokalizowanymi w obrębie kończyn. Celem leczenia było zwiększenie możliwości wykonania resekcji lub zastąpienie ich zabiegami oszczędzającymi. Najczęściej stosowanymi lekami były nitrogranulogen, melfalan, aktynomycyna D i doksorubicyna; ta ostatnia podawana w niektórych badaniach w warunkach hipertermii. Zaletą chemioterapii dotętniczej jest możliwość podania wysokich dawek cytostatyków bez wywoływania ogólnoustrojowych niepożądanych skutków. Do ograniczeń tej metody należy przede wszystkim jej działanie wyłącznie w obszarze perfuzji, wysoki odsetek powikłań miejscowych w postaci zakażeń, przewlekłych uszkodzeń skóry, mięśni i nerwów, a także obrzęki oraz zakrzepica tętnic i żył. Uzyskiwane wyniki są zbliżone do osiąganych przy użyciu chemioterapii dożylnej [24, 25].



PODSUMOWANIE


Przedstawiony przegląd piśmiennictwa wskazuje, że chemioterapia jako leczenie uzupełniające zabieg operacyjny pozwala uzyskać zmniejszenie ryzyka nawrotu, ale nie ma istotnego wpływu na bezwzględny czas przeżycia. Większość dotychczas przeprowadzonych badań nie miała jednak rozstrzygającego znaczenia. Ostateczne wnioski na temat roli tej formy leczenia można będzie uzyskać po przeprowadzeniu większych badań randomizowanych obejmujących jednorodne grupy chorych. Tymczasem chemioterapia zarówno przed, jak i pooperacyjna powinna być stosowana jedynie w ramach badań klinicznych. W leczeniu choroby zaawansowanej metoda ta stanowi postępowanie wyłącznie paliatywne.


PIŚMIENNICTWO

1. Sears HF, Hopson R, Inouye W i wsp. Analysis of staging and management of patients with sarcoma. Ann Surg 1980; 191: 488-493.

2. Coindre JM, Terrier P, Bui NB i wsp. Prognostic factors in adult patients with locally controlled soft tissue sarcoma; A study of 546 patients from the French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group. J Clin Oncol 1996, 14: 869-877.

3. Pisters PWT, Leung DHY, Woodruff J i wsp. Analysis of prognostic factors in 1042 patients with localized soft tissue sarcomas of the extremities. J Clin Oncol 1996; 14: 1679-1689.

4. Lawrence W Jr, Donegan WL, Nachimuth N i wsp. Adult soft sarcomas. A pattern of care survey of the American College of Surgeons. Ann Surg 1987; 205: 349-359.

5. O’Bryan RM, Luce JK, Talley RW i wsp. Phase II evaluation of adriamycin in human neoplasia. Cancer 1973; 32: 1-8.

6. Benjamin RS, Wiernik PH, Bachur NR. Adriamycin chemotherapy: efficacy, safety, and pharmacologic basis of an intermittent single high-dosage schedule. Cancer 1974; 33: 19.

7. Borden EC, Amato D, Enterline HT i wsp. Randomized comparison of adriamycin regimens for treatment of metastatic soft tissue sarcomas. J Clin Oncol 1987; 5; 840-850.

8. Schoenfeld D, Rosenbaum C, Horton J i wsp. A comparison of Adriamycin versus vincristine and adriamycin and cyclophosphamide for advanced sarcoma. Cancer 1982; 50: 2757-2762.

9. Demetri GD. High-dose ifosfamide in the treatment of sarcomas of soft tissue and bone. Sem Oncol 1996; 23 (S6): 22-26.

10. Van Hoesel OGCM, Verweij J, Catimel G i wsp. Phase II study with docetaxel (TaxotereR) in advanced soft tissue sarcomas of the adult. Ann Oncol 1994; 5: 539-542.

11. Edmonson JH, Ebbert LP, Nascimento AG i wsp. Phase II study of docetaxel in advanced soft tissue sarcomas. Am J Clin Oncol 1996; 19: 574-576.

12. Dirix LY, Vermeulen P, De Wever I i wsp. Soft tissue sarcoma in adults. Curr Opin Oncol 1997; 9: 348-359.

13. Bramwell VHC, Rousse J, Steward W i wsp. Adjuvant CYVADIC chemotherapy for adult soft tissue sarcoma: reduced local recurrence but no improvement in survival: a study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer, Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. J Clin Oncol 1994; 12: 1137-1143.

14. Ravaud A, Bui NB, Coindre J i wsp. Adjuvant chemotherapy with CYVADIC in high risk soft tissue srcoma: a randomized prospective trial. W: Salmon SE, red. Adjuvant therapy of cancer, tom VI. Philadelphia: W. B. Saunders, 1990.

15. Antman K, Suit H, Amato DA i wsp. Preliminary results of a randomized trial of adjuvant doxorubicin for sarcomas: lack of apparent difference between treatment arms. J Clin Oncol 1984; 2, 601-608.

16. Lerner HJ, Amato DA, Savlov ED i wsp. Eastern Cooperative Oncology Group: a comparison of adjuvant doxorubicin and observation for patients with localized soft tissue sarcoma. J Clin Oncol 1987; 5: 613-617.

17. Baker LH. Adjuvant treatment for soft tissue sarcomas. W: Ryan RH, Baker LH. Recent concepts in sarcoma treatment. Dordrecht, The Netherlands: Kluwer 1988; 130-135.

18. Alvegard TA, Sigurdsson H, Mouridsen H i wsp. Adjuvant chemotherapy with doxorubucin in high grade tissue sarcoma: a randomized trial of the Scandinavian Sarcoma Group. J Clin Oncol 1989; 7: 1504-13.

19. Gherlinzoni F, Picci P, Bacci G i wsp. Late results of a randomized trial for the treatment of soft tissue sarcomas (STS) of the extremities in adult patients. Proc Am Soc Clin Oncol 1993; 12: A1633.

20. Tierney JF, Stewart LA, Parmar MKB. Adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma of adults: meta-analysis of individual data. Lancet 1997; 350: 1647-54.

21. Goldie JH. Scientific basis for adjuvant and primary (neoadjuvant) chemotherapy. Semin Oncol 1987; 14: 1-7.

22. Chang AE, Kinsella T, Glatstein E i wsp. Adjuvant chemotherapy for patients with high grade soft tissue sarcomas of the extremity. J Clin Oncol 1988; 6: 1491-500.

23. Dresdale A, Bonow RO, Wesley R i wsp. Prospective evaluation of doxorubicin-induced cardiomypathy resulting from post-surgical adjuvant treatment of patients with soft tissue sarcomas. Cancer 1983; 52: 51-60.

24. Klaase JM, Kroon BBR, Benckhuijsen C i wsp. Results in isolation perfusion with cytostatics in patients with soft tissue tumors of the extremities. Cancer 1989; 64: 616-21.

25. Bezwoda HP, Granick MS, Long CD i wsp. Soft-tissue complications of intra-arterial chemotherapy for extremity sarcomas. Ann Plast Surg 1998; 40, 382-387.

26. Lindberg RD, Murphy WK, Benjamin RS i wsp. Adjuvant chemotherapy in the treatment of primary soft tissue sarcomas: a preliminart report. W: MD Anderson Hospital and Tumor Institute, wyd. Management of primary bone and soft tissue tumors. Chicago: Year Book Medical 1977; 343-350.

27. Edmonson JH, Fleming TR, Ivins JC i wsp. Randomized study of systemic chemotherapy following complete excision of nonosseous sarcomas. J Clin Oncol 1984; 12, 1390-6.


ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. Marzena Wełnicka-Jaśkiewicz

Klinika Onkologii i Radioterapii Akademii Medycznej

ul. Dębinki 7

80-211 Gdańsk