The role of macrophages in chronic sinusitis – review

Charakterystyka kliniczna

Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych (PZZP) jest wieloczynnikową jednostką chorobową, która dotyka coraz szerszy krąg pacjentów w różnym przedziale wiekowym i na całym świecie (ok. 14% populacji ogólnej). Ze względu na przewlekły i nawracający charakter stanowi poważny problem zdrowotny, a jej leczenie wymaga dużych nakładów finansowych. Kryteria rozpoznania PZZP u dorosłych przedstawiono w tabeli 1.
Na podstawie charakterystycznych cech zidentyfikowanych metodami obrazowymi wyróżniono zapalenie zatok z polipami i bez polipów. Ze względu na odmienny sposób leczenia w diagnostyce wyróżnia się trzy podtypy PZZP: aspirynowe, grzybopochodne oraz alergiczne. Aspirynowe PZZP (aspirin-exacerbated respiratory disease – AERD), to rzadkie (0,6–2,5% w całkowitej populacji) zaburzenia związane z wyjątkowo ciężką postacią zapalenia zatok z polipami, zwaną triadą Samtera [1]. U chorych poza zapaleniem zatok występują objawy astmy i niewłaściwa odpowiedź na leki z grupy inhibitorów cyklooksygenazy 1 (COX1). W grzybopochodnym PZZP (allergic fungal rhinosinusitis – AFRS) charakterystyczne jest współwystępowanie astmy, polipów, zwiększony poziom całkowitego i swoistego IgE (również przeciwko antygenom grzybiczym) oraz eozynofilia [2]. Ostre zapalenie błony śluzowej na skutek reakcji uczuleniowej bywa przyczyną PZZP o typie atopowym z dodatnimi testami skórnymi i obecnością swoistych IgE w surowicy.
W patogenezie PZZP uwzględnia się szereg zależnych od siebie czynników. Istotny udział przypisuje się kolonizacji bakteryjnej i związanemu z nią biofilmowi, defektom bariery nabłonka dróg oddechowych, jak również szeroko pojętym zaburzeniom odpowiedzi immunologicznej. Tak złożona etiologia jest przyczyną trudności w doborze właściwego leczenia oraz warunkuje oporność na interwencje medyczne i – co ważne – nawroty choroby. Dotychczas wypracowano wiele metod leczenia – antybiotykoterapia, techniki chirurgiczne, farmakoterapia immunostymulująca. Wciąż jednak nie ma jednoznacznych kryteriów pozwalających na zakwalifikowanie pacjenta do odpowiedniej terapii, która zapewniłaby całkowitą skuteczność i oszczędziła choremu kolejnych zabiegów. Dlatego też zdefiniowanie wykładników diagnostycznych w przebiegu zapalenia u poszczególnych chorych stanowi od wielu lat cel naukowców i klinicystów z różnych krajów.

Makrofagi – więcej niż fagocyty

W złożonej sieci wzajemnych oddziaływań międzykomórkowych w środowisku zapalnym istotną rolę odgrywają jedne z najważniejszych fagocytów organizmu – makrofagi. Stanowią podstawowy komponent pierwotnej odpowiedzi immunologicznej oraz niezbędne spoiwo w procesie powstawania odporności nabytej. Poza podstawową funkcją fagocytozy, która zapewnia bezpośrednio ochronę przed inwazją drobnoustrojów, pełnią ważną funkcję w wielu procesach, takich jak regeneracja, przebudowa, różnicowanie tkanek, angiogeneza, procesy metaboliczne lub modyfikowanie procesu zapalenia. Analizując znaczenie makrofagów dla organizmu, należy uwzględnić ich podtypy o odmiennym profilu wydzielanych cytokin i różnej charakterystyce fenotypowej, których polaryzacja dokonuje się pod wpływem wielu czynników, m.in. aktywowanych limfocytów, patogenów, mediatorów międzykomórkowych, uszkodzonych komórek i kompleksów immunologicznych. Ogólny podział wyróżnia dwa główne profile aktywacji makrofagów: M1, tzw. klasyczny, i M2, czyli alternatywny. Makrofagi o profilu M1 uznawane są za komórki efektorowe, których aktywność skierowana jest przeciwko patogenom. Mają one związek z indukcją profilu odpowiedzi typu Th1, wysokim poziomem syntezy i wydzielania reaktywnych form tlenu, ekspresją indukowalnej syntazy tlenku azotu (NO) i hamowaniem nowotworzenia. M2 natomiast biorą udział w procesach alergicznych, atopii, obronie przeciwpasożytniczej, proliferacji komórek nowotworowych, stymulowaniu produkcji przeciwciał, włóknieniu i rozwoju guza [3].
Znaczenie makrofagów w patogenezie PZZP niewątpliwie jest istotne i złożone. Stanowiska badaczy w większości kwestii są jednak podzielone. Celem poniższego przeglądu dotychczasowych wyników badań jest określenie miejsca tych komórek w obrazie etiologicznym opisywanej jednostki chorobowej i tym samym próba wyznaczenia nowych celów leczenia.
Na podstawie analizy markerów metodami immunohistochemicznymi oraz molekularnymi wykazano zwiększony udział makrofagów w PZZP z polipami (tab. 2). Odnotowano również różnice w ekspresji niektórych antygenów i molekuł, które pozwoliły na przypisanie konkretnym typom zapalenia odpowiednich populacji makrofagów (tab. 3). Na podstawie powyższych wniosków można stwierdzić, że makrofagi w zależności od warunków dostosowują swoje właściwości i mogą poprzez specyficzne mechanizmy zmieniać przebieg choroby.

Miejsce makrofagów w sieci cytokinowej

Makrofagi mogą uwalniać szereg cytokin prozapalnych, takich jak interleukina (IL)-1, IL-6, IL-8, IL-12, IL-18, IL-23, IL-27 lub czynnik martwicy guza (tumor necrosis factor  – TNF-). Tym samym wzmacniają efektywność pierwotnych mechanizmów obrony, wpływają na procesy odpowiedzi swoistej, aktywują inne komórki, regulują polaryzację immunologiczną, ale również odpowiadają za kliniczny obraz procesu zapalenia. Mogą jednak przybrać profil przeciwzapalny, który wyraża się poprzez syntezę IL-4, IL-10, IL-13, IL-19 i czynników wzrostu – transformującego (transforming growth factor – TGF-) i śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF). Podsumowanie dotychczasowych wyników badań na temat ekspresji cytokin, które mogą mieć związek z makrofagami w PZZP, przedstawiono w tabeli 4.
U Europejczyków oraz części Azjatów PZZP z polipami charakteryzuje się odpowiedzią typu Th2. Wiąże się ona ze wzrostem IL-4, IL-5 oraz IL-13 i koreluje z eozynofilią [21]. Za ten charakterystyczny wzorzec cytokinowy odpowiadają liczne limfocyty Th2, komórki tuczne oraz naturalne komórki limfoidalne typu 2 (innate lymphoid cells type 2 – ILC2). Interleukiny 4 oraz 13 należą do silnych aktywatorów makrofagów i indukują ich polaryzację w kierunku M2. Dokładniej – odpowiadają za podtyp polaryzacji M2a, określany jako aktywacja alternatywna. Ten typ makrofagów bierze często udział w procesie gojenia ran, natomiast nie wiąże się ściśle z prezentacją antygenu. Charakteryzuje się ekspresją arginazy 1 (Arg-1), cząsteczek Ym1, CD36, CD163 i CD206 oraz produkcją cytokin przeciwzapalnych, takich jak IL-10 [22–24]. Stwierdzenie korelacji pomiędzy patologicznym włóknieniem tkanek a przewlekłą stymulacją IL-13 pozwala związać ukierunkowanie lokalnej odpowiedzi z typem M2 [25]. Obserwacje na modelach mysich potwierdziły wpływ IL-4 i IL-13 na fuzje makrofagów i formowanie wielojądrowych komórek olbrzymich [26]. Stwierdzono, że będące w drugiej fazie badań klinicznych przeciwciało monoklonalne przeciw podjednostce  receptora dla IL-4, które hamuje przekaźnictwo sygnału IL-4 i IL-13, wpływa jednocześnie na redukcję objawów i poprawę zmian klinicznych u chorych z polipami [27].
Sugeruje się, że zwiększona ekspresja IL-33, którą wykazano w PZZP z polipami, może również mieć wpływ na alternatywną aktywację makrofagów, warunkując ich przełączenie w kierunku makrofagów pęcherzykowych [28, 29].
Interleukina 32 jest cytokiną prozapalną produkowaną przez limfocyty T, monocyty, komórki nabłonkowe, śródbłonka oraz komórki NK [30]. Stwierdzono związek IL-32 z patogenezą wielu chorób zapalnych, infekcyjnych i alergicznych. Czynnik martwicy guza jest prawdopodobnie induktorem jej ekspresji. Terapia biologiczna skierowana przeciw TNF- w reumatoidalnym zapaleniu stawów zmniejszała stężenie IL-32 [31]. Zdolność produkcji IL-32 przez komórki nabłonka pokrywającego drogi oddechowe sprawia, że stanowią one szczególnie interesujący cel badań, co wiąże się z patogenezą takich schorzeń, jak przewlekła obturacyjna choroba płuc, astma, alergiczny nieżyt nosa oraz PZZP. Cytokina ta ma właściwości antyangiogenne, przez co może hamować przebudowę dróg oddechowych u pacjentów z astmą [32].W obturacyjnej chorobie płuc u osób palących papierosy stwierdzono produkcję IL-32 przez komórki nabłonka oskrzelowego pod wpływem interferonu  (IFN-) i w korelacji ze stresem oksydacyjnym, jak również przez makrofagi pęcherzykowe [33]. Zwiększona ilość IL-32 w błonie śluzowej nosa u chorych na alergiczny nieżyt z istotną eozynofilią wykazywała dodatni związek z cytokinami IL-1, IL-18 oraz czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (granulocyte macrophage colony-stimulating factor – GM-CSF), co sugeruje rolę w promowaniu odpowiedzi typu Th2 [34]. Interleukina 32 wpływa na supresję wzrostu guzów, nasila apoptozę oraz indukuje cytotoksyczność [35–38]. Badania nad IL-32 w przewlekłym zapaleniu zatok nie są liczne. Stwierdzono jednak, że ekspresja mRNA dla IL-32 jest zwiększona w tkance pochodzącej z polipów, co potwierdzono metodami ELISA lub Western Blot. Keswani i wsp. dowiedli przy użyciu immunofluorescencji współwystępowanie IL-32 z limfocytami T CD3+ oraz makrofagami CD68+, wykazując pozytywną korelację między cytokiną a makrofagami. Te same badania pokazały, że ekspresja IL-32 zachodzi pod wpływem TNF-, IFN-, dsRNA (ligand TLR3) oraz inkubacji z limfocytami Th1 [39, 40]. Udział w patogenezie PZZP wydaje się złożony. Nasilenie objawów choroby związane z infekcją wirusową można wytłumaczyć indukcją IL-32 przez INF-. Produkcja cytokin prozapalnych, takich jak IL-6 i IL-8, poprzez szlaki związane z NOD i TLR2, których udział jest zwiększony w zapaleniu z polipami, zachodzi między innymi za sprawą opisywanej cytokiny [41, 42]. Do czynników podlegających bezpośredniej ekspresji pod wpływem IL-32 należą też IL-1 oraz TNF- [41]. Taka nasilona odpowiedź zapalna może mieć na celu eliminację Staphylococcus aureus – bakterii, która jako fakultatywny patogen wewnątrzkomórkowy ma istotny związek z etiologią PZZP [43], a mechanizm tego oddziaływania może być podobny do zaobserwowanego w przypadku zakażenia Mycobacterium avium, gdzie wzrost ekspresji IL-32 hamował wewnątrzkomórkowy rozwój bakterii [44].

Warunkowanie składu komórkowego – chemotaksja

Jedną z głównych funkcji makrofagów jest regulacja składu środowiska immunologicznego w warunkach patologii, co odbywa się poprzez produkcję czynników chemotaktycznych (ryc. 1). Zwiększona ekspresja CCL18 (PARC) w PZZP z polipami odpowiada za rekrutację dziewiczych limfocytów T, limfocytów B, niedojrzałych komórek dendrytycznych i aktywowanych fibroblastów. Jest ona regulowana przez cytokiny związane z odpowiedzią Th2 [45]. CCL17 (TARC) to czynnik chemotaktyczny dla limfocytów T o fenotypie CD4+CD45RO+, związanych ściśle z Th2, działa przez receptory CCR4 i CCR8 [46]. Ma udział w patogenezie zapalenia z polipami i koreluje z eozynofilią [47, 48]. CCL23 (MIP-3) przyciąga monocyty, komórki dendrytyczne oraz limfocyty poprzez receptor CCR1 i wiąże się również z występującą w polipach eozynofilią [49]. Makrofagi CD163+ zgromadzone w tkance w zwiększonych ilościach mogą produkować eotaksyny – CCL5, CCL13, CCL24 i CCL26. Istotny udział w środowisku tworzących się polipów potwierdzono w przypadku CCL24 i CCL26, natomiast wyniki badań dotyczące CCL13 są nieliczne lub rozbieżne, podobnie jak w przypadku CCL5 [50–54]. Analiza ekspresji wykazała również wyższy udział genów kodujących CCL2 (rekrutacja monocytów, limfocytów T pamięci i komórek dendrytycznych) oraz CCL22 (chemotaksja różnych typów komórek, degranulacja eozynofilów oraz wzrost aktywności bakteriobójczej makrofagów) [55, 56].

Przewlekłe zapalenie

Makrofagi mogą zaburzać skuteczny przebieg odpowiedzi zapalnej poprzez różne mechanizmy. Dzieje się to za sprawą właściwości supresorowych niektórych populacji albo z powodu nadmiernej aktywności prozapalnej, która przybiera patologiczny obraz kliniczny, jak również w przypadku zaburzenia ich prawidłowej funkcji. Stwierdzono udział makrofagów w patogenezie wielu przewlekłych chorób (tab. 5) [57–62].
Dla astmy alergicznej charakterystyczna jest odpowiedź Th2 ze wzrostem cytokin IL-4, IL-5, IL-13 i aktywacja szlaku STAT6 poprzez receptor IL-4R [63]. W alergicznym zapaleniu płuc znaczna obecność eozynofilów stanowi efekt chemotaksji pod wpływem produkowanych przez makrofagi M2 mediatorów – CCL11 i CCL24 [64].

Zaburzenia eliminacji patogenów

Na podstawie analizy czynników etiologicznych przewlekłego zapalenia zatok można wysunąć wniosek co do wpływu supresyjnego makrofagów na eliminację czynników zakaźnych, głównie Staphylococcus aureus, a także grzybów, np. Alternaria, i udziału w podtrzymywaniu chronicznego stanu zapalenia. Jednym z proponowanych mechanizmów jest upośledzona czynność fagocytarna [65]. Przyczyną tego stanu może być stymulacja przez IL-4 w kierunku przeciwzapalnego profilu M2 [66]. Konstelacja cytokinowa związana z Th2 nie sprzyja eliminacji patogenów wewnątrzkomórkowych, np. IFN-, którego ekspresja w zapaleniu z polipami jest raczej niska, ułatwiłby degradację bakterii, ponieważ uważa się go za jeden z głównych aktywatorów czynności makrofagów [67, 68]. Istnieją badania wskazujące na promowanie przetrwania wewnątrzkomórkowych patogenów po stymulacji in vitro ludzkiej ustalonej linii makrofagów Thp-1 przez IL-5 [65]. Ponadto stwierdzono, że uwalniana przez makrofagi fibronektyna sprzyja adhezji bakteryjnej [69].

Mechanizmy supresyjne

RCAS1 jest przezbłonową proteiną, która hamuje aktywowane komórki NK, limfocyty T i B oraz indukuje ich apoptozę. Jej obecność na komórkach nowotworowych warunkuje tolerancję oraz ich ucieczkę spod nadzoru immunologicznego [70, 71]. Pod wpływem stymulacji LPS makrofagi wykazują ekspresję cząsteczki RCAS1 [72]. Funkcja regulacyjna przypisana białku RCAS1 sugeruje przyporządkowanie makrofagów z jego ekspresją do typu M2. Obecność makrofagów RCAS1+ stwierdzono w rakach okolic głowy i szyi [73].
W przewlekłym zapaleniu zatok z polipami u pacjentów z przewagą eozynofilów w środowisku zapalnym udało się stwierdzić obecność makrofagów CD68+ z ekspresją RCAS1. Ich udział nie był natomiast istotny u chorych z zapaleniem limfocytowym lub neutrofilowym [74]. Ze względu na supresorową rolę tego podtypu makrofagów można podejrzewać, że mają swój udział w hamowaniu prawidłowej odpowiedzi immunologicznej i promowaniu tworzenia polipów.
Tumor-associated macrophages (TAMs) odpowiadają za immunosupresję, promowanie wzrostu guza oraz tworzenie przerzutów [75]. B7-H4 to przezbłonowe białko, które może odpowiadać za regulatorową rolę makrofagów w środowisku nowotworowym. Poprzez receptorową interakcję z aktywowanymi limfocytami T CD4+ i CD8+ hamuje ich aktywność, proliferację, indukuje apoptozę oraz obniża produkcję IL-2 [76, 77]. Oddziaływanie TAMs z limfocytami T regulatorowymi (Treg) podtrzymuje ekspresję B7-H4 [78]. W tkance polipów z zatok przynosowych zidentyfikowano obecność makrofagów z ekspresją B7-H4, podobnie jak limfocytów Treg, co pozwala hipotetycznie przyrównać to środowisko zapalne do immunosupresyjnych warunków panujących w guzach nowotworowych. Zwiększony udział obu tych populacji komórek w polipach przeważał w typie PZZP o nasilonej eozynofilii. Odnosząc się do badań klinicznych, stwierdzono korelację między nasileniem choroby (badania obrazowe KT – Lund-Mackay) a typem eozynofilowym zapalenia u pacjentów z cięższym obrazem klinicznym [79]. Na podstawie aktualnej wiedzy na temat funkcji TAMs oraz w przypadku potwierdzenia obecności podobnej populacji w PZZP z polipami można by wnioskować o udziale tej grupy makrofagów w promowaniu procesu formowania polipów.

Receptory TLR na straży porządku

Receptory TLR (Toll-like receptors) to jedne z najszerzej przebadanych receptorów rozpoznających wzorce (PRRs). Stanowią istotny komponent wrodzonej odpowiedzi immunologicznej i pośredniczą w stymulacji odpowiedzi nabytej. Są to przezbłonowe cząsteczki zbudowane z domeny receptorowej, która łączy się z odpowiednim dla siebie ligandem, oraz części przekazującej sygnał w głąb komórki poprzez aktywację wewnątrzkomórkowych szlaków, takich jak MAPK i NF-B. Odpowiadają za mechanizmy warunkujące intensyfikację i efektywność eradykacji bakterii, wirusów i grzybów. U ludzi opisano 10 typów TLR. Wykazują one zmienność ekspresji na różnych komórkach, zależną od warunków środowiska tkankowego oraz rodzaju toczącego się procesu patologicznego. Cechuje je różna odpowiedź na ligandy: TLR1/TLR2 – peptydoglikan; TLR4 – LPS; TLR3, TLR5, TLR7, TLR8 – flagelina oraz TLR9 – kwasy nukleinowe.
Zmienione poziomy ekspresji TLR uwarunkowane polimorfizmem genetycznym, interakcjami międzykomórkowymi lub złożonym, hamującym wpływem drobnoustrojów mogą wpływać na przebieg zapalenia. Analizując korelacje między obrazem kliniczno-morfologicznym a ilością receptorów w różnych chorobach, próbuje się wyjaśnić przewlekłe zapalenie niedoborem receptorów TLR i tym samym brakiem skutecznej odpowiedzi, natomiast patologicznie nasilony odczyn zapalny może się wiązać z ich nadmierną obecnością.
Makrofagi należą do grupy komórek wykazujących ekspresję wszystkich typów TLR (ryc. 2). Próby ustalenia specyfiki konkretnych receptorów w kontekście różnych fenotypów PZZP są z różnym rezultatem podejmowane od kilkunastu lat. Niewiele z nich uwzględnia źródło pochodzenia TLR. Badania Hirschberga z 2015 r. wykazały zwiększoną ekspresję TLR2, TLR3 oraz TLR4 u pacjentów z zapaleniem z polipami i dodatkowo potwierdziły ich ekspresję w obrębie makrofagów [80]. Inne wyniki badań są bardzo zróżnicowane. Wykazano wzrost ekspresji TLR2 w PZZP z polipami [81], obniżenie w próbach z tkanki polipa [82], a także zwiększoną ekspresję u chorych z PZZP bez różnicowania pod względem obecności polipów [83] oraz w porównaniu z przypadkami, w których nie doszło do utworzenia biofilmu [84]. Istnieją również prace, gdzie nie stwierdzono różnic w ekspresji TLR2 [82, 85]. Wyniki odnoszące się do TLR4 są również rozbieżne [81, 85–88]. Istnieją dowody na zwiększoną ekspresję TLR7 w zapaleniu z polipami [81], natomiast w przypadku TLR9 stwierdzono zarówno zwiększoną [89], jak i zmniejszoną ekspresję w polipach [84], ale także zwiększoną w zapaleniu bez polipów u chorych z mukowiscydozą [90]. Niektóre badania podkreślają fakt niskiej ekspresji TLR2 i TLR9 u pacjentów z wcześnie nawracającym zapaleniem po zabiegach [83, 91] oraz spadek TLR2, TLR4 u chorych z kolonizacją bakteryjną [88]. Analizy obrazu histologicznego w odniesieniu do składu molekularnego środowiska w zapaleniu bez polipów wykazały powiązanie między TGF-1 a TLR2 i TLR4, przy czym ten pierwszy korelował dodatkowo ze stopniem uszkodzenia nabłonka [92]. Stymulacja produkcji VEGF przez LPS, IFN- i hipoksję poprzez aktywację szlaku TLR4-Akt może być jednym z mechanizmów biorących udział w przebudowie tkanek i formowaniu polipów. Podobnie na przełączenie profilu makrofagów w kierunku funkcji angiogennych działają ligandy receptora dla adenozyny (A(2A)R) [93, 94].

Pierwotne mechanizmy obrony

Białka przeciwbakteryjne (antimicrobial peptides – AMPs) odgrywają podstawową rolę w pierwotnej odpowiedzi immunologicznej. Te małe cząsteczki wytwarzane przez różne komórki mają zdolność do zwalczania bakterii, wirusów i grzybów bezpośrednio, np. poprzez uszkodzenie błony w mechanizmie tworzenia porów, jak również za sprawą mechanizmów pośrednich, takich jak regulacja syntezy, wydzielania i aktywacji cytokin (tab. 6). Spośród ponad 2500 AMPs zidentyfikowanych dotychczas na uwagę zasługują katelicydyny i defensyny.
Peptyd LL-37 jest aktywną cząsteczką powstałą na drodze enzymatycznej z jedynej odnalezionej dotychczas u człowieka katelicydyny – hCAP18 [95]. Za aktywność przeciwdrobnoustrojową odpowiada C-końcowy odcinek molekuły. Wśród wielu producentów hCAP18 (limfocyty, keratynocyty, komórki nabłonka, neutrofile, komórki tuczne, NK, komórki dendrytyczne) są również makrofagi [96]. Stwierdzono, że katelicydyny są znaczącymi modulatorami odpowiedzi makrofagów. LL-37 wpływa dodatnio na rekrutację innych komórek zapalnych przez wzrost ekspresji CXCL1, CXCL8, CCL2 i CCL7 w monocytach. Indukuje transkrypcję genów dla cytokin przeciwzapalnych IL-10 i IL-19 oraz produkcję CXCL8 i CCL2 [97]. LL-37 zmienia odpowiedź monocytów w zależności od obecności cząstek współdziałających, np. redukuje wpływ stymulacji IFN- na produkcję TNF- oraz IL-12 [98], podobnie jak CCL2 w obecności IL-4 lub IL-12 [99]. Istotnym odkryciem było stwierdzenie przeciwzapalnego oddziaływania LL-37 na reakcje monocytów mediowane przez TLR2, TLR4 i TLR9. W obecności katelicydyny interakcje z agonistami, takimi jak kwas lipotejchojowy (TLR2) lub LPS (LTR4), powodują słabszą ekspresję TNF- [100]. Silnej regulacji podlega również synteza cytokin przez makrofagi tkankowe, tj. wzmożenie odpowiedzi przeciwzapalnej poprzez IL-10, M-CSF, oraz inhibicja CCL3 lub IL-12 [101]. Niedawne badania nad eikozanoidami dowiodły, że katelicydyna dodatnio oddziałuje na produkcję TXA2 oraz LTB4 [102]. W przypadku współdziałania lipooligosacharydu (endotoksyny bakteryjnej Neisseria meningitidis) oraz LL-37 uwalnianie tlenku azotu oraz TNF- jest zmniejszone. Przeciwny efekt stwierdza się w przypadku reaktywnych form tlenu [103].
Badania wykazały zwiększoną ekspresję LL-37 w polipach nosowych w odniesieniu do próby kontrolnej [104]. Stwierdzono, że kolonizacja Staphylococcus aureus u pacjentów z polipami zaburzała ekspresję LL-37, podczas gdy w próbie kontrolnej i po stymulacji komórek nabłonkowych utrzymywała się na odpowiednim poziomie [105].
Złożone oddziaływanie katelicydyn na monocyty i makrofagi tkankowe, dodatkowo warunkowane wpływami zewnętrznymi, może tłumaczyć różnokierunkową polaryzację aktywacji tych komórek oraz ich nieadekwatną odpowiedź, która przyczynia się do utrzymania przewlekłego stanu zapalenia.
Laktoferyna (LTF) to monomeryczna glikoproteina – kolejny przykład cząsteczki o właściwościach przeciwdrobnoustrojowych. W makrofagach pochodzących z polipów nosowych udało się wykazać jej zwiększoną ekspresję [80]. Uważa się, że LTF uczestniczy w aktywacji i degranulacji eozynofilów [106]. Może mieć udział w hamowaniu formowania polipów [107]. Zaburzenia produkcji LTF prawdopodobnie upośledzają eliminację patogenów, co potwierdza jej zmniejszona ilość u pacjentów z zapaleniem zatok przynosowych związanym z tworzeniem biofilmu [108].
Defensyny to kationowe peptydy, które wykazują synergistyczne działanie z katelicydynami w zakresie zwalczania obcych organizmów. Na podstawie budowy molekularnej dzieli się je na -defensyny i -defensyny. Te pierwsze wiążą się głównie z neutrofilami, warunkują prawidłowy przebieg fagocytozy i procesu zapalenia [109]. Ludzka -defensyna (HBD) odpowiada za funkcjonowanie bariery śluzowej. HBD2 i HBD3 należą do form indukowanych pod wpływem patogenów i cytokin prozapalnych, natomiast HBD1 konstytutywnie stanowi komponent prawidłowej bariery [110]. Polipy charakteryzują się zwiększoną ekspresją HBD. Ich głównym źródłem wydzielania w tym środowisku są komórki nabłonka, ale wykazano także ekspresję HBD2 przez makrofagi [80, 111]. Mechanizm działania defensyn jest różnorodny. Polega między innymi na wiązaniu obcych antygenów i przez to złagodzeniu pierwszej odpowiedzi prozapalnej ze strony błony śluzowej przy jednoczesnym nasileniu tworzenia przeciwciał w surowicy [112]. Mogą one również eliminować drobnoustroje bezpośrednio, tworząc pory w ich błonie [113]. Ponadto warunkują proliferację fibroblastów i komórek nabłonka [114], wpływają na uwalnianie cytokin, np. IL-8 [115], pośredniczą w rekrutacji przy udziale chemokin [116] czy też indukują funkcje innych komórek zapalnych [117]. Na uwagę zasługuje modulujący wpływ defensyn na funkcjonowanie monocytów i makrofagów. Przy jednoczesnej kostymulacji LPS defensyny hamują uwalnianie IL-1 z monocytów [118], natomiast te pochodzące z obumarłych neutrofilów odpowiadają za inhibicję prozapalnej czynności wydzielniczej makrofagów [119]. Z uwagi na liczne, obustronne interakcje między makrofagami, defensynami i innymi komórkami immunologicznymi można by się skupić na próbach modulacji warunków panujących w środowisku zapalnym zatok przynosowych poprzez oddziaływanie na defensyny.

Od zapalenia do polipa

Przewlekłe zapalenie zatok przynosowych wiąże się z przebudową środowiska tkankowego w obrębie patologicznie przekształconych rejonów oraz zmianami w składzie ich macierzy i fenotypie komórkowym. Badania immunohistochemiczne wskazują na odmienne cechy w obrazie u pacjentów z obecnością polipów i bez nich. Ostatnie badania porównawcze nad wzorem odpowiedzi immunologicznej u pacjentów z populacji kaukaskiej z polipami i u chorych z populacji chińskiej wskazywały na znaczne różnice, jednak obraz dotyczący przebudowy był podobny [120]. Sugerowałoby to niezależność procesu zapalenia od zmian tkankowych, jednak w rzeczywistości identyfikacja niektórych czynników, markerów komórek zapalnych i cytokin wskazuje na związek między obrazem klinicznym a ich obecnością. Niedawno stwierdzono równoległy charakter przebiegu obu procesów, co znosi teorię przebudowy jako konsekwencji przewlekłego stanu zapalnego [121, 122].
Typowa charakterystyka polipów to pseudocysty, tzn. materiał obrzękowy utworzony z albumin, fibryny, fibronektyny, ze zmniejszoną ilością kolagenu w macierzy zewnątrzkomórkowej i obniżoną ekspresją TGF-, a także znaczną infiltracją komórek zapalnych, na przykład eozynofilów u 80% pacjentów populacji kaukaskiej. Natomiast obrazowi związanemu z zapaleniem zatok bez polipów przypisuje się odpowiedź immunologiczną typu Th1 z obecnością neutrofilów, odkładanie depozytów grubych włókien kolagenu (włóknienie), ekspresję TGF- i znaczny poziom IFN- [18, 123].
Ostatnio dowiedziono udziału makrofagów w patogenezie tworzenia polipów poprzez produkcję czynnika prokoagulacyjnego XIIIA (FXIII-A), który odpowiada za wzmocnienie głównego komponentu polipów, czyli fibryny, tworząc wiązania krzyżowe [124], a także za angiogenezę [125]. FXIII-A odgrywa ważną rolę w prawidłowym przebiegu fagocytozy, tj. przekształca komponenty macierzy zewnątrzkomórkowej [126] oraz prawdopodobnie uczestniczy w fagocytozie zależnej od przeciwciał i składowych dopełniacza [127]. Odkładanie depozytów kolagenu w obszarach szypuły polipów jest związane ze zwiększoną ekspresją TGF- i w efekcie z obecnością miofibroblastów w tych rejonach, ponieważ TGF- stymuluje przekształcenie spoczynkowych fibroblastów. Możliwe, że celem jest odseparowanie toczących się wyżej procesów zapalnych i obrzęku. Ponadto TGF- reguluje równowagę między metaloproteinazami (MMPs) a ich inhibitorami (TIMP). Działa hamująco na ekspresję czynnika fibrynolitycznego Tpa, dlatego mniejsza ekspresja TGF- w obszarze polipów wpływa na rozkład macierzy zewnątrzkomórkowej. Pomimo że czynnik TGF- jest wiązany z aktywacją M2 makrofagów, wykazano korelację między jego zwiększoną ilością a procesem odkładania kolagenu i włóknieniem w PZZP bez polipów, którego charakterystyka wskazuje raczej na odpowiedź typu M1 [120, 128]. Przyczyną tego zjawiska może być tylko nieznaczny udział makrofagów w całkowitej produkcji TGF- w porównaniu z innymi jego źródłami. Wahania stosunku metaloproteinazy macierzy zewnątrzkomórkowej MMP9 (gelatinase B), zwiększonej w przypadku polipów, oraz jej inhibitora TIMP-1, o typowo zmniejszonej ekspresji, mają istotny wpływ na przebieg przebudowy. Wysokie stężenie MMP9, włączonej w procesy gojenia, jest negatywnym czynnikiem predykcyjnym po operacji chirurgicznej polipów [120, 129]. Jednym z producentów MMP9 są makrofagi, co przebadano szczególnie w przypadku komórek TAM zaangażowanych w przebudowę tkanki towarzyszącą rozwojowi guzów [130, 131]. Analizując rolę makrofagów, należy uwzględnić również znaczenie hamującego działania profilu M2 na włóknienie poprzez produkcję IL-10, należącej do adipocytokin cząsteczki rezystynopodobnej (RELM) oraz arginazy 1 [132].

Podsumowanie

Makrofagi, obecne w każdym środowisku organizmu człowieka, pełnią globalną funkcję ochrony gospodarza, a ich udział we wszystkich toczących się patologiach jest niewątpliwy – różni się jedynie stopniem nasilenia. Badania sugerują zwiększoną ilość makrofagów w PZZP z polipami, występujących w korelacji z eozynofilią i przeważnie charakteryzujących się profilem aktywacji M2a. Fagocyty te przyczyniają się do klinicznego obrazu choroby, odpowiadają za jej przewlekły przebieg, warunkują skład środowiska tkankowego i mają swój udział w patogenezie formowania polipów. Mechanizmy, które wykorzystują do realizacji powyższych funkcji, są bardzo złożone, a ich wytłumaczenie nie jest podparte wystarczającymi dowodami. Pomimo coraz doskonalszych metod badawczych wyniki doświadczeń różnych naukowców są często sprzeczne, co jest prawdopodobnie efektem braku jednorodności i precyzji w doborze pacjentów, pomijania dodatkowych kryteriów klinicznych oraz zbyt małych grup chorych. Udział makrofagów jako czynników sprawczych odpowiedzialnych za zmiany występujące w przebiegu PZZP stanowi dla badaczy otwarty problem, który wymaga dalszej analizy i weryfikacji dotychczasowych spostrzeżeń. Z uwagi na bardzo złożony przebieg PZZP i duże trudności w jego leczeniu, a szczególnie w wielu przypadkach jego niewyjaśniony, nawrotowy charakter, należy się skupić na odnalezieniu skutecznych punktów uchwytu dla farmakoterapii tej choroby.

Piśmiennictwo

1. White AA, Stevenson DD. Aspirin-exacerbated respiratory disease: update on pathogenesis and desensitization. Semin Respir Crit Care Med 2012; 33: 588-94.
2. Bakhshaee M, Fereidouni M, Mohajer MN, et al. The prevalence of allergic fungal rhinosinusitis in sinonasal polyposis. Eur Arch Otorhinolaryngol 2013; 270: 3095-8.
3. Chávez-Galán L, Olleros M, Vesin D, et al. Much more than M1 and M2 macrophages, there are also CD169+ and TCR+ macrophages. Front Immunol 2015; 6: 263.
4. Lennard CM, Mann EA, Sun LL, et al. Interleukin-1 beta, interleukin-5, interleukin-6, interleukin-8, and tumor necrosis factor-alpha in chronic sinusitis: response to systemic corticosteroids. Am J Rhinol 2000; 14: 367-73.
5. Van Zele T, Claeys S, Gevaert P, et al. Differentiation of chronic sinus diseases by measurement of inflammatory mediators. Allergy 2006; 61: 1280-9.
6. Foreman A, Holtappels G, Psaltis AJ, et al. Adaptive immune responses in Staphylococcus aureus biofilm-associated chronic rhinosinusitis. Allergy 2011; 66: 1449-56.
7. Luo B, Feng L, Jintao D, et al. Immunopathology features of chronic rhinosinusitis in high-altitude dwelling Tibetans. Allergy Rhinol 2013; 4: e69-76.
8. Bachert C, Wagenmann M, Hauser U, et al. IL-5 synthesis is upregulated in human nasal polyp tissue. J Allergy Clin Immunol 1997; 99: 837-42.
9. Van Crombruggen K, Van Bruaene N, Holtappels G, et al. Chronic sinusitis and rhinitis: clinical terminology “Chronic Rhinosinusitis” further supported. Rhinology 2010; 48: 54-8.
10. Hsu J, Avila PC, Kern RC, et al. Genetics of chronic rhinosinusitis: state of the field and Directions Forward. J Allergy Clin Immunol 2013; 131: 977-93.
11. Zhang N, Van Zele T, Perez-Novo C, et al. Different types of T-effector cells orchestrate mucosal inflammation in chronic sinus disease. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 961-8.
12. Peters AT, Kato A, Zhang N, et al. Evidence for altered activity of the IL-6 pathway in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 397-403.
13. Oyer SL, Mulligan JK, Psaltis AJ, et al. Cytokine correlation between sinus tissue and nasal secretions among chronic rhinosinusitis and controls. Laryngoscope 2013; 123: E72-8.
14. Sejima T, Holtappels G, Kikuchi H, et al. Cytokine profiles in Japanese patients with chronic rhinosinusitis. Allergol Int 2012; 61: 115-22.
15. Mullol J, Xaubet A, Gaya A, et al. Cytokine gene expression and release from epithelial cells. A comparison study between healthy nasal mucosa and nasal polyps. Clin Exp Allergy 1995; 25: 607-15.
16. Cho DY, Nayak JV, Bravo DT, et al. Expression of dual oxidases and secreted cytokines in chronic rhinosinusitis. Int Forum Allergy Rhinol 2013; 3: 376-83.
17. Patou J, Gevaert P, Van Zele T, et al. Staphylococcus aureus enterotoxin B, protein A, and lipoteichoic acid stimulations in nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 2008; 121: 110-5.
18. Van Bruaene N, Derycke L, Perez-Novo CA, et al. TGF-beta signaling and collagen deposition in chronic rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 253-9.
19. Shi LL, Xiong P, Zhang L, et al. Features of airway remodeling in different types of Chinese chronic rhinosinusitis are associated with inflammation patterns. Allergy 2013; 68: 101-9.
20. Watelet JB, Claeys C, Perez-Novo C, et al. Transforming growth factor beta1 in nasal remodeling: differences between chronic rhinosinusitis and nasal polyposis. Am J Rhinol 2004; 18: 267-72.
21. Bachert C, Gevaert P, Holtappels G, et al. Total and specific IgE in nasal polyps is related to local eosinophilic inflammation. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 607-14.
22. Mosser DM, Edwards JP. Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nat Rev Immunol 2008; 8: 958-69.
23. Gordon S, Martinez FO. Alternative activation of macrophages: mechanism and functions. Immunity 2010; 32: 593-604.
24. Zhou X, He X, Ren Y. Function of microglia and macrophages in secondary damage after spinal cord injury. Neural Regen Res 2014; 9: 1787-95.
25. Kaviratne M, Hesse M, Leusink M, et al. IL-13 activates a mechanism of tissue fibrosis that is completely TGF-beta independent. J Immunol 2004; 173: 4020-9.
26. Moreno JL, Mikhailenko I, Tondravi M, Keegan A. IL-4 promotes the formation of multinucleated giant cells from macrophage precursors by a STAT6-dependent, homotypic mechanism: contribution of E-cadherin. J Leukoc Biol 2007; 82: 1542-53.
27. Regeneron and Sanofi Announce Positive Phase 2 Top-line Dupilumab Results in Patients with Chronic Sinusitis with Nasal Polyps TARRYTOWN, N.Y. and PARIS, Sept. 30, 2014 /PRNewswire/ – Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
28. Baba S, Kondo K, Kanaya K, et al. Expression of IL-33 and its receptor ST2 in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Laryngoscope 2014; 124: E115-22.
29. Kurowska-Stolarska M, Stolarski B, Kewin P, et al. IL-33 amplifies the polarization of alternatively activated macrophages that contribute to airway inflammation. J Immunol 2009; 183: 6469-77.
30. Dinarello CA, Kim SH. IL-32 a novel cytokine with a possible role in disease. Ann Rheum Dis 2006; 65 (Suppl. 3): iii61-iii64.
31. Heinhuis B, Koenders MI, van Riel PL, et al. Tumour necrosis factor alpha-driven IL-32 expression in reumatoid arthritis synovial tissue amplifies an inflammatory cascade. Ann Rheum Dis 2011; 70: 660-7.
32. Meyer N, Christoph J, Makrinioti H, et al. Inhibition of angiogenesis by IL-32: possible role in asthma. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 964-73.
33. Kudo M, Ogawa E, Kinose D, et al. Oxidative stress induced interleukin-32 mRNA expression in human bronchial epithelial cells. Respir Res 2012; 13: 19.
34. Jeong HJ, Shin SY, Oh HA, et al. IL-32 up-regulation is associated with inflammatory cytokine production in allergic rhinitis. J Pathol 2011; 224: 553-63.
35. Marcondes AM, Mhyre AJ, Stirewalt DL, et al. Dysregulation of IL-32 in myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia modulates apoptosis and impairs NK function. Proc Natl Acad Sci U S A 2008; 105: 2865-70.
36. Oh JH, Cho MC, Kim JH, et al. IL-32gamma inhibits cancer cell growth through inactivation of NF-kappaB and STAT3 signals. Oncogene 2011; 30: 3345-59.
37. Park MH, Song MJ, Cho MC, et al. Interleukin-32 enhances cytotoxic effect of natural killer cells to cancer cells via activation of death receptor 3. Immunology 2012; 135: 63-72.
38. Cheon S, Lee JH, Park S, et al. Overexpression of IL-32alpha increases natural killer cell-mediated killing through up-regulation of Fas and UL16-binding protein 2 (ULBP2) expression in human chronic myeloid leukemia cells. J Biol Chem 2011; 286: 12049-55.
39. Keswani A, Chustz RT, Suh L, et al. Differential expression of interleukin-32 in chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps. Allergy 2012; 67: 25-32.
40. Soyka MB, Treis A, Eiwegger T, et al. Regulation and expression of IL-32 in chronic rhinosinusitis. Allergy 2012; 67: 790-8.
41. Netea MG, Azam T, Ferwerda G, et al. IL-32 synergizes with nucleotide oligomerization domain (NOD) 1 and NOD2 ligands for IL-1beta and IL-6 production through a caspase 1-dependent mechanism. Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 16309-14.
42. Heinhuis B, Koenders MI, van de Loo FA, et al. IL-32gamma and Streptococcus pyogenes cell wall fragments synergise for IL-1-dependent destructive arthritis via upregulation of TLR-2 and NOD2. Ann Rheum Dis 2010; 69: 1866-72.
43. Fraunholz M, Sinha B. Intracellular staphylococcus aureus: live-in and let die. Front Cell Infect Microbiol 2012; 2: 43.
44. Bai X, Ovrutsky AR, Kartalija M, et al. IL-32 expression in the airway epithelial cells of patients with Mycobacterium avium complex lung disease. Int Immunol 2011; 23: 679-91.
45. Peterson S, Poposki JA, Nagarkar DR, et al. Increased expression of CC chemokine ligand 18 in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 2012; 129: 119-27.
46. Imai T, Nagira M, Takagi S, et al. Selective recruitment of CCR4-bearing Th2 cells toward antigen-presenting cells by the CC chemokines thymus and activation-regulated chemokine and macrophage-derived chemokine. Int Immunol 1999; 11: 81-8.
47. Kimura S, Pawankar R, Mori S, et al. Increased expression and role of thymic stromal lymphopoietin in nasal polyposis. Allergy Asthma Immunol Res 2011; 3: 186-93.
48. Dallos T, Heiland GR, Strehl J, et al. CCL17/thymus and activation-related chemokine in Churg-Strauss syndrome. Arthritis Rheum 2010; 62: 3496-503.
49. Poposki JA, Uzzaman A, Nagarkar DR, et al. Increased expression of the chemokine CCL23 in eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 73-81.
50. Uguccioni M, Loetscher P, Forssmann U, et al. Monocyte chemotactic protein 4 (MCP-4), a novel structural and functional analogue of MCP-3 and eotaxin. J Exp Med 1996; 183: 2379-84.
51. Olze H, Forster U, Zuberbier T, et al. Eosinophilic nasal polyps are a rich source of eotaxin, eotaxin-2 and eotaxin-3. Rhinology 2006; 44: 145-50.
52. Takabayashi T, Kato A, Peters AT, et al. Glandular mast cells with distinct phenotype are highly elevated in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 2012; 130: 410-20.
53. Yao T, Kojima Y, Koyanagi A, et al. Eotaxin-1, -2, and -3 immunoreactivity and protein concentration in the nasal polyps of eosinophilic chronic rhinosinusitis patients. Laryngoscope 2009; 119: 1053-9.
54. Beck LA, Stellato C, Beall LD, et al. Detection of the chemokine RANTES and endothelial adhesion molecules in nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 1996; 98: 766-80.
55. Plager DA, Kahl JC, Asmann YW, et al. Gene transcription changes in asthmatic chronic rhinosinusitis with nasal polyps and comparison to those in atopic dermatitis. PLoS One 2010; 5: e11450.
56. Pinho V, Oliveira SH, Souza DG, et al. The role of CCL22 (MDC) for the recruitment of eosinophils during allergic pleurisy in mice. J Leukoc Biol 2003; 73: 356-62.
57. Marks DJ, Segal AW. Innate immunity in inflammatory bowel disease: a disease hypothesis. J Pathol 2008; 214: 260-6.
58. Gordon RA, Grigoriev G, Lee A, et al. The interferon signature and STAT1 expression in rheumatoid arthritis synovial fluid macrophages are induced by tumor necrosis factor alpha and counter-regulated by the synovial fluid microenvironment. Arthritis Rheum 2012; 64: 3119-28.
59. Martin AP, Rankin S, Pitchford S, et al. Increased expression of CCL2 in insulin-producing cells of transgenic mice promotes mobilization of myeloid cells from the bone marrow, marked insulitis, and diabetes. Diabetes 2008; 57: 3025-33.
60. Weisberg SP, McCann D, Desai M, et al. Obesity is associated with macrophage accumulation in adipose tissue. J Clin Invest 2003; 112: 1796-808.
61. Vitseva OI, Tanriverdi K, Tchkonia TT, et al. Inducible toll-like receptor and NF-kappaB regulatory pathway expression in human adipose tissue. Obesity 2008; 16: 932-7.
62. Lumeng CN, Bodzin JL, Saltiel AR. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization. J Clin Invest 2007; 117: 175-84.
63. Lambrecht BN, Hammad H. Asthma: the importance of dysregulated barrier immunity. Eur J Immunol 2013; 43: 3125-37.
64. Ford AQ, Dasgupta P, Mikhailenko I, et al. Adoptive transfer of IL-4Ralpha+ macrophages is sufficient to enhance eosinophilic inflammation in a mouse model of allergic lung inflammation. BMC Immunol 2012; 13: 6.
65. Krysko O, Holtappels G, Zhang N, et al. Alternatively activated macrophages and impaired phagocytosis of S. aureus in chronic rhinosinusitis. Allergy 2011; 66: 396-403.
66. Varin A, Mukhopadhyay S, Herbein G, et al. Alternative activation of macrophages by IL-4 impairs phagocytosis of pathogens but potentiates microbial-induced signalling and cytokine secretion. Blood 2010; 115: 353-62.
67. Kubica M, Guzik K, Koziel J, et al. A potential new pathway for Staphylococcus aureus dissemination: the silent survival of S. aureus phagocytosed by human monocyte-derived macrophages. PLoS One 2008; 3: e1409.
68. Rate A, Upham JW, Bosco A, et al. Airway epithelial cells regulate the functional phenotype of locally differentiating dendritic cells: implications for the pathogenesis of infectious and allergic airway disease. J Immunol 2009; 182: 72-83.
69. Schwarz-Linek U, Hook M, Potts JR. The molecular basis of fibronectin-mediated bacterial adherence to host cells. Mol Microbiol 2004; 52: 631-41.
70. Sonoda K, Nakashima M, Kaku T, et al. A novel tumor-associated antigen expressed in human uterine and ovarian carcinomas. Cancer 1996; 77: 1501-9.
71. Sonoda K, Miyamoto S, Nakashima M, et al. The biological role of the unique molecule RCAS1: a bioactive marker that induces connective tissue remodeling and lymphocyte apoptosis. Front Biosci 2008; 13: 1106-16.
72. Matsushima T, Nakashima M, Oshima K, et al. Receptor binding cancer antigen expressed on SiSo cells, a novel regulator of apoptosis of erythroid progenitor cells. Blood 2001; 98: 313-21.
73. Dutsch-Wicherek M, Tomaszewska R, Lazar A, et al. The association between RCAS1 expression in laryngeal and pharyngeal cancer and its healthy stroma with cancer relapse. BMC Cancer 2009; 9: 35.
74. Dutsch-Wicherek M, Tomaszewska R, Lazar A, et al. The evaluation of metallothionein expression in nasal polyps with respect to immune cell presence and activity. BMC Immunol 2010; 11: 10.
75. Pollard JW. Tumor-educated macrophages promote tumor progression and metastasis. Nat Rev Cancer 2004; 4: 71-8.
76. Wang X, Hao J, Metzger DL, et al. B7-H4 treatment of T cells inhibits ERK, JNK, p38, and AKT activation. PLoS One 2012; 7: e28232.
77. Ou D, Wang X, Metzger DL, et al. Suppression of human T-cell responses to beta-cells by activation of B7-H4 pathway. Cell Transplant 2006; 15: 399-410.
78. Kryczek I, Zou L, Rodriguez P, et al. B7-H4 expression identifies a novel suppressive macrophage population in human ovarian carcinoma. J Exp Med 2006; 203: 871-81.
79. Dutsch-Wicherek M, Tomaszewska R, Lazar A, et al. The presence of B7-H4+ macrophages and CD25+CD4+ and FOXP3+ regulatory T cells in the microenvironment of nasal polyps – a preliminary report. Folia Histochem Cytobiol 2010; 48: 611-7.
80. Hirschberg A, Kiss M, Kadocsa E, et al. Different activations of Toll-like receptors and antimicrobial peptides in chronic rhinosinusitis with or without nasal polyposis. Eur Arch Otorhinolaryngol 2016; 273: 1779-88.
81. Zhang QI, Wang CS, Han DM, et al. Differential expression of Toll-like receptor pathway genes in chronic rhinosinusitis with or without nasal polyps. Acta Otolaryngol 2013; 133: 165-73.
82. Wei Y, Xia W, Ye X, et al. The antimicrobial protein short palate, lung, and nasal epithelium clone 1 (SPLUNC1) is differentially modulated in eosinophilic and noneosinophilic rhinosinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 2014; 133: 420-8.
83. Lane AP, Truong-Tran QA, Schleimer RP. Altered expression of genes associated with innate immunity and inflammation in recalcitrant rhinosinusitis with polyps. Am J Rhinol 2006; 20: 138-44.
84. Ramanathan M, Lee WK, Dubin MG, et al. Sinonasal epithelial cell expressions of Toll-like receptor 9 is decreased in chronic rhinosinusitis with polyps. Am J Rhinol 2007; 21: 110-6.
85. Claeys S, de Belder T, Holtappels G, et al. Human beta-defensins and Toll-like receptors in the upper airway. Allergy 2003; 58: 748-53.
86. Sun Y, Zhou B, Wang C, et al. Biofilm formation and Toll-like receptor 2, Toll-like receptor 4, and NF-kappaB expression in sinus tissues of patients with chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol 2012; 26: 104-9.
87. Ma Y, Wu S, Cai X, et al. Expression of YKL-40 and TLR4 in patients with chronic rhinosinusitis. Zhonghua Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi 2015; 50: 300-5.
88. Pitzurra L, Bellocchio S, Nocentini A, et al. Antifungal immune reactivity in nasal polyposis. Infect Immun 2004; 72: 7275-81.
89. Zhao CY, Wang X, Liu M, et al. Microarray gene analysis of Toll-like receptor signaling elements in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Int Arch Allergy Immunol 2011; 156: 297-304.
90. Melvin TA, Lane AP, Nguyen MT, et al. Sinonasal epithelial cell expression of Toll-like receptor 9 is elevated in cystic fibrosis-associated chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol 2013; 27: 30-3.
91. Detwiller KY, Smith TL, Alt JA, et al. Differential expression of innate immunity genes in chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol Allergy 2014; 28: 374-7.
92. Wang X, Zhao C, Ji W, et al. Relationship of TLR2, TLR4 and tissue remodeling in chronic rhinosinusitis. Int J Clin Exp Pathol 2015; 8: 1199-212.
93. Ramanathan M, Giladi A, Leibovich SJ. Regulation of vascular endothelial growth factor gene expression in murine macrophages by nitric oxide and hypoxia. Exp Biol Med (Maywood) 2003; 228: 697-705.
94. Ramanathan M, Luo W, Csóka B, et al. Differential regulation of HIF-1alpha isoforms in murine macrophages by TLR4 and adenosine A(2A) receptor agonists. J Leukoc Biol 2009; 86: 681-9.
95. Schoofs L. A comprehensive summary of LL-37, the factotum human cathelicidin peptide. Cell Immunol 2012; 280: 22-35.
96. Agerberth B, Charo J, Werr J, et al. The human antimicrobial and chemotactic peptides LL-37 and alpha-defensins are expressed by specific lymphocyte and monocyte populations. Blood 2000; 96: 3086-93.
97. Mookherjee N, Hamill P, Gardy J, et al. Systems biology evaluation of immune responses induced by human host defence peptide LL-37 in mononuclear cells. Mol Biosyst 2009; 5: 483-96.
98. Nijnik A, Pistolic J, Wyatt A, et al. Human cathelicidin peptide LL-37 modulates the effects of IFN-gamma on APCs. J Immunol 2009; 183: 5788-98.
99. Yu J, Mookherjee N, Wee K, et al. Host defense peptide LL-37, in synergy with inflammatory mediator IL-1beta, augments immune responses by multiple pathways. J Immunol 2007; 179: 7684-91.
100. Mookherjee N, Brown KL, Bowdish DM, et al. Modulation of the TLR-mediated inflammatory response by the endogenous human host defense peptide LL-37. J Immunol 2006; 176: 2455-64.
101. Agier J, Efenberger M, Brzezińska-Błaszczyk E. Cathelicidin impact on inflammatory cells. Cent Eur J Immunol 2015; 40: 225-35.
102. Wan M, Soehnlein O, Tang X, et al. Cathelicidin LL-37 induces time-resolved release of LTB4 and TXA2 by human macrophages and triggers eicosanoid generation in vivo. FASEB J 2014; 28: 3456-67.
103. Pinheiro da Silva F, Gallo RL, Nizet V. Differing effects of exogenous or endogenous cathelicidin on macrophage Toll-like receptor signaling. Immunol Cell Biol 2009; 87: 496-500.
104. Xie D, Guo Y, Wu D, Xie D. Expressions of LL-37 and IL-8 in chronic sinusitis with nasal polyps. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi 2010; 24: 337-40.
105. Thienhaus ML, Wohlers J, Podschun R, et al. Antimicrobial peptides in nasal secretion and mucosa with respect to Staphylococcus aureus colonization in chronic rhinosinusitis with nasal polyps. Rhinology 2011; 49: 554-61.
106. Thomas LL, Xu W, Ardon TT. Immobilized lactoferrin is a stimulus for eosinophil activation. J Immunol 2002; 169: 993-9.
107. Nadolska B, Fraczek M, Krêcicki T, et al. Lactoferrin inhibits the growth of nasal polyp fibroblasts. Pharmacol Rep 2010; 62: 1139-47.
108. Psaltis AJ, Wormald PJ, Ha KR, et al. Reduced levels of lactoferrin in biofilm-associated chronic rhinosinusitis. Laryngoscope 2008; 118: 895-901.
109. Ganz T. Antimicrobial polypeptides. J Leukoc Biol 2004; 75: 34-8.
110. Raj PA, Dentino AR. Current status of defensins and their role in innate and adaptive immunity. FEMS Microbiol Lett 2002; 206: 9-18.
111. Chen PH, Fang SY. Expression of human beta-defensin 2 in human nasal mucosa. Eur Arch Otorhinolaryngol 2004; 261: 238-41.
112. Kohlgraf KG, Pingel LC, Brogden KA. Defensins as anti-inflammatory compounds and mucosal adjuvants. Future Microbiol 2010; 5: 99-113.
113. Diamond G, Bevins CL. beta-Defensins: endogenous antibiotics of the innate host defense response. Clin Immunol Immunopathol 1998; 88: 221-5.
114. Murphy CJ, Foster BA, Mannis MJ, et al. Defensins are mitogenic for epithelial cells and fibroblasts. J Cell Physiol 1993; 155: 408-13.
115. Van Wetering S, Mannesse-Lazeroms SP, Van Sterkenburg MA, et al. Effect of defensins on interleukin-8 synthesis in airway epithelial cells. Am J Physiol 1997; 272: L888-96.
116. Chertov O, Michiel DF, Xu L, et al. Identification of defensin-1, defensin-2, and CAP37/azurocidin as T-cell chemoattractant proteins released from interleukin-8-stimulated neutrophils. J Biol Chem 1996; 271: 2935-40.
117. Befus AD, Mowat C, Gilchrist M, et al. Neutrophil defensins induce histamine secretion from mast cells: mechanisms of action. J Immunol 1999; 163: 947-53.
118. Shi J, Aono S, Lu W, et al. A novel role for defensins in intestinal homeostasis: regulation of IL-1beta secretion. J Immunol 2007; 179: 1245-53.
119. Miles K, Clarke DJ, Lu W, et al. Dying and necrotic neutrophils are anti-inflammatory secondary to the release of alpha-defensins. J Immunol 2009; 183: 2122-32.
120. Li X, Meng J, Qiao X, et al. Expression of TGF, matrix metalloproteinases, and tissue inhibitors in Chinese chronic rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: 1061-8.
121. Malmström K, Pelkonen AS, Mäkelä MJ. Remodeling, inflammation and airway responsiveness in early childhood asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2013; 13: 203-10.
122. Meng J, Zhou P, Liu Y, et al. The development of nasal polyp disease involves early nasal mucosal inflammation and remodelling. PLoS One 2013; 8: e82373.
123. Huvenne W, Van Bruaene N, Zhang N, et al. Chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps: what is the difference? Curr Allergy Asthma Rep 2009; 9: 213-20.
124. Takabayashi T, Kato A, Peters AT, et al. Increased expression of factor XIII-A in patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 2013; 132: 584-92.
125. Lauer P, Metzner HJ, Zettlmeissl G, et al. Targeted inactivation of the mouse locus encoding coagulation factor XIII-A: hemostatic abnormalities in mutant mice and characterization of the coagulation deficit. Thromb Haemost 2002; 88: 967-74.
126. Töröcsik D, Bárdos H, Nagy L, et al. Identification of factor XIII-A as a marker of alternative macrophage activation. Cell Mol Life Sci 2005; 62: 2132-9.
127. Sárváry A, Szucs S, Balogh I, et al. Possible role of factor XIII subunit A in Fcgamma and complement receptor-mediated phagocytosis. Cell Immunol 2004; 228: 81-90.
128. Kim MG, Kim SC, Ko YS, et al. The role of M2 macrophages in the progression of chronic kidney disease following acute kidney injury. PLoS One 2015; 10: e0143961.
129. De Borja Callejas F, Picado C, Martínez-Antón A, et al. Differential expression of remodeling markers by tissue structure in nasal polyposis. Am J Rhinol Allergy 2013; 27: e69-74.
130. Coussens LM, Tinkle CL, Hanahan D, et al. MMP-9 supplied by bone marrow-derived cells contributes to skin carcinogenesis. Cell 2000; 103: 481-90.
131. Bergers G, Brekken R, McMahon G, et al. Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiogenic switch during carcinogenesis. Nat Cell Biol 2000; 2: 737-44.
132. Murray PJ, Wynn TA. Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. Nat Rev Immunol 2011; 11: 723-37.
133. Claeys S, De Belder T, Holtappels G, et al. Macrophage mannose receptor in chronic sinus disease. Allergy 2004; 59: 606-12.
134. Claeys S, Van Hoecke H, Holtappels G, et al. Nasal polyps in patients with and without cystic fibrosis: a differentiation by innate markers and inflammatory mediators. Clin Exp Allergy 2005; 35: 467-72.
135. Poposki JA, Uzzaman A, Nagarkar DR, et al. Elevated expression of CC chemokine ligand 23 in eosinophilic chronic rhinosinusitis with nasal polyps. J Allergy Clin Immunol 2011; 128: 73-81.
136. Luo B, Feng L, Jintao D, et al. Immunopathology features of chronic rhinosinusitis in high-altitude dwelling Tibetans. Allergy Rhinol (Providence) 2013; 4: e69-e76.
137. Banks CA, Schlosser RJ, Wang EW, et al. Macrophage infiltrate is elevated in CRSwNP sinonasal tissue regardless of atopic status. Otolaryngol Head Neck Surg 2014; 151: 215-20.
138. Dong-Kyu K, Min-Hyun P, Dong-Yeop C, et al. MBP-positive and CD11c-positive cells are associated with different phenotypes of Korean patients with non-asthmatic chronic rhinosinusitis. PLoS One 2014; 9: e111352.

Adres do korespondencji:

Katedra i Klinika Otolaryngologii
i Onkologii Laryngologicznej
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego
ul. Przybyszewskiego 49
60-355 Poznań
e-mail: aneta1123@autograf.pl