The role of naldemedine in the treatment of opioid-induced constipation

Problem zaparcia poopioidowego w opiece paliatywnej

Częstość zaparcia stolca w opiece paliatywnej wynosi 40–90%, w zależności od zastosowanej definicji [1]. Istotnym czynnikiem etiologicznym jest zaparcie stolca wywołane opioidami (opioid-induced constipation – OIC). Zgodnie z Kryteriami Rzymskimi IV [2] OIC jest definiowane jako nowe objawy zaparcia lub ich pogorszenie podczas inicjacji, zmiany lub zwiększenia terapii opioidami, a luźne stolce są rzadko obecne bez użycia środków przeczyszczających. Wymagane jest spełnienie 2 lub więcej następujących kryteriów: napinanie się podczas więcej niż jednej czwartej (25%) wypróżnień, zbite lub twarde stolce (Bristol Stool Form Scale 1–2) [3] podczas więcej niż jednej czwartej (25%) wypróżnień, poczucie niezupełnego wydalenia stolca podczas więcej niż jednej czwartej (25%) wypróżnień, poczucie przeszkody/blokady podczas więcej niż jednej czwartej (25%) wypróżnień, ręczne manewry w celu ułatwienia wydobycia stolca (wydobycie palcem, podtrzymywanie dna miednicy) podczas więcej niż jednej czwartej (25%) wypróżnień, mniej niż trzy spontaniczne wypróżnienia na tydzień. Definicja ta nie była walidowana w populacji chorych objętych opieką paliatywną, jak też kryteria szczegółowe wymagają dłuższego czasu obserwacji i większej liczby wypróżnień, niemożliwych do uzyskania u osób z krótkim prognozowanym czasem przeżycia. U chorych w schyłkowej fazie choroby nowotworowej, ze względu na krótki spodziewany czas przeżycia, rozpoznania zaparcia dokonuje się na podstawie krótszego, zwykle 7-dniowego czasu obserwacji [4].
Opioidy, choć uważane za jedną z najczęstszych przyczyn pojawienia się zaparcia u chorego w opiece paliatywnej, w rzeczywistości rzadko są jedyną jego przyczyną, z tego powodu należy uwzględnić też inne czynniki etiologiczne i wdrożyć wielokierunkowe postępowanie [5]. Zaparcie stolca wywołane opioidami jest najczęstszym i uciążliwym działaniem niepożądanym opioi­dów ze strony przewodu pokarmowego [6]. Towarzyszą mu zwykle też inne objawy, takie jak refluks żołąd­kowo-przełykowy, suchość jamy ustnej, ból brzucha czy utrata apetytu, dlatego zasadne jest używanie szerszego pojęcia: zaburzeń jelitowych wywołanych opioidami (opioid-induced bowel dysfunction – OIBD).

Patofizjologia zaburzeń jelitowych wywołanych opioidami

Czynność motoryczna i sekrecyjna przewodu pokarmowego jest regulowana przez jelitowy układ nerwowy, część autonomicznego układu nerwowego obejmującą splot błony mięśniowej (Auerbacha) oraz splot błony podśluzowej jelita cienkiego i grubego (Meissnera). Splot błony mięśniowej znajduje się między warstwą mięśniową podłużną a okrężną jelita i odpowiada głównie za czynność motoryczną. Splot podśluzówkowy natomaist kontroluje czynność wydzielniczą i absorpcyjną jelita. Funkcję rozrusznikową perystaltyki pełnią komórki śródmiąższowe Cajala [7]. Na błonie neuronów jelitowego układu nerwowego zlokalizowane są receptory opioidowe m (MOR),  (KOR) i  (DOR), ale główne znaczenie w regulacji czynności przewodu pokarmowego mają MOR [7]. Ich pobudzenie powoduje zwiększenie kurczliwości mięśni okrężnych w spoczynku, z towarzyszącymi mu skurczami rytmicznymi oraz sporadycznymi kurczami niepropulsywnymi o dużej amplitudzie. Zaburzenia te manifestują się bólami spastycznymi brzucha i wzdęciem. Dochodzi do spowolnienia pasażu treści jelitowej, wydłużonej biernej absorpcji płynu, odwodnienia mas i wytworzenia się suchego i twardego stolca [8].
W warunkach fizjologicznych do przewodu pokarmowego trafia dziennie 8–9 l płynu, a ze stolcem jest usuwane około 200 ml. Wydzielanie jelitowe reguluje szereg czynników endo-, auto- i parakrynnych, immunologicznych oraz nerwowych. Neuroprzekaźnikiem odpowiedzialnym za kurcz mięśni gładkich oraz wydzielanie chlorków i hamowanie absorpcji Na+/Cl– jest acetylocholina. W jelitach opioidy hamują wydzielanie acetylocholiny oraz VIP, przez co zmniejsza się sekrecja, a w konsekwencji dochodzi do dalszego wysuszenia mas kałowych [7]. Opioidy dodatkowo zwiększają napięcie zwieracza odbytu, powodują podwyższenie progu pobudliwości odbytnicy na rozciąganie i dyssynergię mięśni uczestniczących w akcie wydalenia stolca. Podsumowując, opioidy indukują zaparcie poprzez spowolnienie perystaltyki przewodu pokarmowego, zaleganie mas pokarmowych w żołądku i jelicie, odwodnienie mas kałowych oraz zaciśnięcie zwieracza odbytu.

Objawy i następstwa zaburzeń jelitowych wywołanych opioidami

Zaburzenia jelitowe spowodowane przez opioidy obejmują: 1) objawy brzuszne, takie jak ból brzucha, dyskomfort, wzdęcie, uczucie ściskania w brzuchu, 2) ból, pieczenie i krwawienie odbytu podczas lub po wypróżnieniu, oraz 3) objawy związane ze stolcem, jak zbyt twardy czy zbyt skąpy stolec, nadmierne napinanie się w celu defekacji, wypróżnienia niezupełne oraz „fałszywy alarm” [9]. Następstwa OIBD można podzielić na kliniczne i finansowe. Przede wszystkim jest to pogorszenie jakości życia oraz dystres związany z objawami [10].Nieleczone zaparcie prowadzi do wytworzenia się i zalegania kamieni kałowych, a w skrajnym wypadku – niedrożności przewodu pokarmowego, z wymiotami treścią kałową i zatrzymaniem moczu, prowadzącej do zgonu [11].
Z powodu dyskomfortu związanego z zaparciem część pacjentów zaprzestaje przyjmowania analgetyku opioidowego, co utrudnia lub nawet uniemożliwia skuteczne leczenie bólu. Obciążeniem dla pacjenta jest także konieczność stosowania środków przeczyszczających. Skuteczność zwykłych środków przeczyszczających jest niewielka, a stosowanie wlewek doodbytniczych – obciążone ryzykiem gwałtownego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi i wstrząsu [5]. Skutki finansowe obejmują nie tylko koszt środków przeczyszczających, lecz także interwencji pielęgniarskich, lekarskich, fizjoterapeutycznych oraz dodatkowych hospitalizacji [12]. Rola obwodowo działających antagonistów receptora opioidowego µ (PAMORA) Postępowaniem przyczynowym w przypadku OIC jest zastosowanie antagonisty opioidowego. Jego działanie powinno być ograniczone, o ile to możliwe, do przewodu pokarmowego, aby nie osłabiał działania przeciwbólowego opioidu w ośrodkowym układzie nerwowym. Taką grupą nowych leków blokujących receptory opioidowe w obszarze przewodu pokarmowego przed zadziałaniem opioidu jest klasa obwodowo działających antagonistów receptora opioidowego µ (peripherally acting mu-opioid receptor antagonists – PAMORA). Nie przenikają one przez barierę krew–mózg [13], dzięki czemu nie odwracają analgezji uzyskanej za pomocą opioidów, a ich działanie jest ograniczone do tkanek obwodowych.
Wszystkie PAMORA są pochodnymi naloksonu lub naltreksonu, w różny sposób zmodyfikowanymi tak, aby cząsteczka była niezdolna do przeniknięcia przez barierę krew–mózg. Pierwszym przedstawicielem tej nowej klasy był metylonaltrekson, podawany w formie iniekcji podskórnych. Dodanie grupy metylowej do cząsteczki klasycznego antagonisty naltreksonu obniża jej lipofilność i zmniejsza zdolność do przechodzenia przez barierę krew–mózg. Mtylonaltrekson jest stosowany w leczeniu zaparcia wywołanego opioidami w przypadku niewystarczającej odpowiedzi na środki przeczyszczające, także u chorych z zaawansowaną chorobą objętych opieką paliatywną. Alwimopan to doustny antagonista MOR, dopuszczony w USA do krótkotrwałego leczenia niedrożności pooperacyjnej, niemający zastosowania w opiece paliatywnej. Naloksegol jest pegylowaną pochodną naloksonu. Pegylacja polega na dołączeniu cząsteczki glikolu polietylenowego w celu zwiększenia masy cząsteczkowej, co zmniejsza zdolność biernego przenikania przez barierę krew–mózg. Badania nad innymi PAMORA trwają (akselopran, faza II) albo zostały przerwane (bewenopran). Oprócz PAMORA stosowany jest klasyczny antagonista – nalokson, podawany w tabletkach o powolnym uwalnianiu z oksykodonem w stałym stosunku 1 : 2. Nalokson działa prawie wyłącznie w obrębie przewodu pokarmowego, ponieważ ulega niemal całkowitemu metabolizmowi w wątrobie w efekcie pierwszego przejścia, a jego biodostępność nie przekracza 3%. Ilość naloksonu, jaka dostaje się do krwi centralnej, jest zatem stosunkowo niewielka, więc choć jako substancja lipofilna dobrze przenika przez barierę krew–mózg, u większości pacjentów nie powoduje odwrócenia analgezji. Stosowanie preparatu złożonego z oksykodonu i naloksonu jest ograniczone do pacjentów, którzy mogą przyjmować oksykodon doustnie i mają objawy zaparcia poopioidowego. Istnieją także inne leki niebędące antagonistami opioidowymi przeznaczone do przyczynowego leczenia OIC, takie jak lubiproston, aktywator kanałów chlorkowych 2 (CIC-2), zarejestrowany w USA do leczenia OIC u pacjentów z przewlekłym bólem nienowotworowym [14]. Obecnie w Polsce jedynym doustnym dostępnym lekiem z klasy PAMORA jest naldemedyna.

Farmakologia naldemedyny

Naldemedyna jest obwodowym antagonistą receptorów opioidowych MOR, DOR i KOR. Chemicznie jest pochodną naltreksonu z dołączonym łańcuchem bocznym, który zwiększa masę cząsteczkową i polarność cząsteczki, przez co zmniejsza jej zdolność do przechodzenia przez barierę krew–mózg. Działanie naldemedyny ogranicza się więc do blokowania receptorów opioidowych poza ośrodkowym układem nerwowym, co uniemożliwia przyłączanie się do nich innych ligandów. Zapobiega powstawaniu takich działań niepożądanych analgetyków opioidowych, jak spowolnienie pasażu i zwiększone napięcie zwieraczy przewodu pokarmowego, odwodnienie mas kałowych, suchość w jamie ustnej, zatrzymanie moczu. Przenikanie do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) naldemedyny podawanej w zalecanych dawkach jest znikome, przede wszystkim dzięki właściwościom fizycznym cząsteczki. Ponadto nal­demedyna jest substratem glikoproteiny P, aktywnie usuwającej ją na zewnątrz bariery krew–mózg, co dodatkowo zmniejsza jej stężenie w OUN. Nie przenikając do OUN, naldemedyna nie wpływa na analgezję uzyskiwaną za pomocą leków opioidowych.

Właściwości farmakokinetyczne

Naldemedyna wchłania się dość dobrze z przewodu pokarmowego. Biodostępność całkowita wynosi 20–56% [15]. Osiąga stężenie maksymalne po około 45 minutach, a okres półtrwania wynosi około 11 godzin. Pokarm nie zmniejsza całkowitej ilości wchłoniętej substancji, ale wydłuża czas do osiągnięcia stężenia maksymalnego do 2,5 godzin oraz zmniejsza stężenie maksymalne o 35% [15]. Można zatem podawać naldemedynę z posiłkiem lub pomiędzy posiłkami. Wiąże się w 93% z białkami osocza, głównie z albuminą, ale także z a1-kwaśną glikoproteiną oraz g-globuliną [15]. Metabolizowana jest głównie przez CYP3A4 do nornaldemedyny. W kilkakrotnie mniejszym stopniu ulega też sprzęganiu z kwasem glukuronowym za pośrednictwem UGT1A3 do naldemedyno-3-glukuronidu. Lek ulega również rozpadowi w przewodzie pokarmowym z wytworzeniem benzamidyny i kwasu karboksylowego naldemedyny. Wydalana w 57% z moczem i 35% z kałem, głównie w formie metabolitów [16]. Wydalanie naldemedyny u chorych z zaburzeniami czynności nerek, w tym w fazie schyłkowej wymagających hemodializy, nie ulega zaburzeniu, a farmakokinetyka jest podobna jak u osób z prawidłową czynnością nerek, u których 16–18% wydalane jest z moczem w formie niezmienionej [16]. Naldemedyna w znikomym stopniu (2,7%) ulega eliminacji podczas hemodializy [17]. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) farmakokinetyka naldemedyny jest niezaburzona (nie badano wpływu ciężkiej niewydolności wątroby) [16, 17].

Bezpieczeństwo i tolerancja

W badaniach przedklinicznych nie stwierdzono szczególnego zagrożenia dla człowieka w odniesieniu to teratogenności, rakotwórczości czy toksyczności. Niemniej naldemedyna przenika do płodu oraz do mleka matki [15]. Naldemedyna nie wpływa na izoenzymy układu cytochromu P450, dlatego też nie zaburza farmakodynamiki leków przezeń metabolizowanych. Sama jednak ulega wpływowi silnych induktorów CYP3A, takich jak rifampicyna, oraz inhibitorów (flukonazol, itrakonazol, cyklosporyna), w związku z czym jej stężenie ulega odpowiednio zmniejszeniu (z induktorem CYP3A) oraz zwiększeniu (z inhibitorem CYP3A) [16].

Przegląd danych klinicznych

W opublikowanej w 2019 r. metaanalizie sześciu badań z randomizacją, z łączną liczbą 2762 pacjentów, dokonano oceny skuteczności i bezpieczeństwa naldemedyny w dawce 0,2 mg w porównaniu z placebo [18]. W dwóch badaniach dokonano także oceny dla dawek 0,1 i 0,4 mg. Okres obserwacji w poszczególnych badaniach wynosił od 2 do 52 tygodni. We wszystkich tych badaniach przyjęto definicję oczekiwanej odpowiedzi klinicznej jako liczby spontanicznych wypróżnień ≥ 3 na tydzień. Odpowiedź kliniczną uzyskano u 56,4% pacjentów stosujących naldemedynę oraz 34,7% otrzymujących placebo (iloraz szans 3,0). W każdym z badań objętych meta­analizą uzyskano średnią częstość spontanicznych wypróżnień > 3 na tydzień, w przeciwieństwie do placebo, po którym średnia liczba spontanicznych wypróżnień wynosiła około 2 na tydzień. Częstość wypróżnień kompletnych również była większa w grupie leczonej naldemedyną. Wszystkie uzyskane wyniki były istotne statystycznie. Najczęstszym działaniem niepożądanym w analizowanych badaniach była biegunka. Poza tym obserwowano ból brzucha, wymioty, zmniejszony apetyt, zapalenie błony śluzowej nosogardła, nadciśnienie, zmniejszenie liczby leukocytów we krwi i stężenia białka oraz zwiększone stężenie fosfatazy zasadowej i dehydrogenazy mleczanowej. Częstość wszystkich działań niepożądanych nie różniła się względem placebo, OR = 1,2 (95% CI: 0,9–1,6).
Szczególne znaczenie w odniesieniu do chorych objętych opieką paliatywną mają dwa badania objęte powyższą metaanalizą, które przeprowadzono u chorych z nowotworem. W pierwszym (COMPOSE-4), z randomizacją, w grupie 193 chorych z nowotworem podawano albo naldemedynę, albo placebo przez 2 tygodnie. Drugie (COMPOSE-5) stanowiło kontynuację poprzedniego przeprowadzonego w for­mie otwartej przez kolejne 12 tygodni [19]. Znacznie większa część pacjentów przyjmujących naldemedynę w dawce 0,2 mg uzyskała co najmniej 3 kompletne spontaniczne wypróżnienia na tydzień w stosunku do placebo (40,2 vs 12,5%). Istotnie większa była też zmiana częstości spontanicznych wypróżnień na tydzień (+5,7 vs +1,7) oraz kompletnych spontanicznych wypróżnień (+3,1 vs +0,6). Pierwsze wypróżnienie następowało po (mediana) 4,7 godziny od dawki wstępnej naldemedyny i po 26,6 godziny po placebo. Różnice proporcji osób, u których wystąpiło wypróżnienie, utrzymywały się po 4, 8, 12 i 24 godzinach (ryc. 1). Inne badanie objęte wyżej wspomnianą metaanalizą (COMPOSE-3) miało na celu sprawdzenie długotrwałej tolerancji oraz bezpieczeństwa stosowania naldemedyny [20]. W okresie 52 tygodni obserwacji z udziałem 1246 pacjentów nie stwierdzono żadnych znaczących różnic pomiędzy grupą leczoną nal­demedyną i grupą placebo w odniesieniu do zespołu odstawienia opioidów i natężenia bólu. Jedynym działaniem niepożądanym częstszym po naldemedynie niż po placebo była biegunka – różnica o 5,6% (2,6–8,6%). Poprawa częstości wypróżnień, objawów związanych z zaparciem i jakości życia była trwała i istotnie większa po naldemedynie. Zatem w dawce 0,2 mg na dobę okazała się ona na ogół dobrze tolerowana i nie zaburzała analgezji uzyskiwanej za pomocą opioidów, nie powodowała też zespołu odstawiennego przy wielomiesięcznym stosowaniu.
W metaanalizie 27 badań z randomizacją, z udziałem łącznie 9149 pacjentów i czasie trwania co najmniej 2 tygodnie, porównano dostępne leki stosowane w OIC: nalokson, naldemedynę, metylonaltrekson s.c. i p.o., naloksegol, alwimopan, bewenopran, prukalopryd i lubiproston [21]. Przy założeniu, że celem leczenia było uzyskanie ≥ 3 wypróżnień na tydzień z poprawą o ≥1 wypróżnienie na tydzień powyżej częstości przed leczeniem, to naldemedyna okazała się najskuteczniejszym lekiem spośród porównanych, z ryzykiem względnym niepowodzenia leczenia wynoszącym 0,66. Różnice pomiędzy nal­demedyną, naloksonem i metylonaltreksonem nie były istotne statystycznie.
Zainteresowanie naldemedyną nie ogranicza się do działania na jelitowy układ nerwowy. W pracy Sato i wsp. [22] zbadano jej wpływ na częstość występowania nudności i wymiotów wywołanych opioidami (opioid-induced nausea and vomiting – OINV). Za OINV odpowiedzialne jest pobudzenie receptorów opioidowych w chemoreceptorowej strefie wyzwalającej (chemoreceptor trigger zone – CTZ) na dnie komory czwartej, znajdującej się na zewnątrz bariery krew–mózg. Możliwe więc, że zablokowanie tych receptorów antagonistą opioidowym zapobiegnie nudnościom i wymiotom. W tym retrospektywnym badaniu porównano zatem grupę 89 pacjentów, którzy otrzymali naldemedynę w dawce 0,2 mg przez pierwsze dwa dni inicjacji terapii morfiną lub oksykodonem, z grupą kontrolną 614 pacjentów, którzy nie przyjmowali naldemedyny. Nudności i wymioty wywołane opioidami wymagające interwencji lekiem przeciwwymiotnym wystąpiły w ciągu 7 dni inicjacji terapii opioidami u 36% pacjentów otrzymujących naldemedynę i u 47% jej nieotrzymujących (p = 0,046).

Naldemedyna w aktualnych zaleceniach klinicznych

Naldemedyna jest nowym lekiem. Została dopuszczona do stosowania w Stanach Zjednoczonych w 2017 r. (FDA), a w Europie w 2019 r. (EMA). Dzięki wysokiej jakości danych z przeprowadzonych siedmiu dużych badań klinicznych oraz metaanalizie możliwe było sformułowanie zaleceń klinicznych jej stosowania o najwyższym stopniu rekomendacji. Wraz z pozostałymi lekami klasy PAMORA, metylonaltreksonem i naloksegolem, stanowi obecnie podstawę leczenia i profilaktyki wtórnej zaparcia poopioidowego. W najnowszych zaleceniach European Society of Medical Oncology (ESMO) z 2018 r., sfomułowanych niedługo przed pojawieniem się naldemedyny, znalazło się zalecenie, aby w OIC niepoddającym się środkom przeczyszczającym zastosować obwodowe antagonisty opioidowe (jakość dowodów dobra, ogólnie zalecane) [1].
W 2019 r. American Gastroenterological Association (AGA) opublikowało zalecenia dotyczące leczenia za­parcia wywołanego opioidami [6]. U pacjentów z OIC jako leki pierwszego wyboru zalecane są środki przeczyszczające (zalecenie silne, jakość dowodów umiarkowana). Towarzystwo sugeruje raczej regularne niż doraźne stosowanie środków przeczyszczających. Definiuje jednocześnie zaparcie oporne na środki przeczyszczające (laxative-refractory OIC) jako umiarkowane lub ciężkie objawy zaparcia pomimo zastosowania środków przeczyszczających z jednej lub więcej klas przez co najmniej 4 dni w ciągu 2 tygodni. W przypadku zaparcia opornego AGA silnie zaleca naldemedynę, przy czym jest to zalecenie oparte na dowodach wysokiej jakości spośród wszystkich sześciu rekomendacji AGA. Amerykańska sieć instytutów onkologicznych National Comprehensive Cancer Network (NCCN) zaleca obecnie (2020 r.) rozważenie PAMORA, jeśli nieskuteczne okazało się zastosowanie dwóch środków przeczyszczających z różnych klas, z wyjątkiem pacjentów z niedrożnością mechaniczną lub pooperacyjną [23].

Praktyczne wskazówki dotyczące stosowania naldemedyny

Naldemedyna jest zarejestrowana do stosowania w leczeniu OIC u dorosłych pacjentów uprzednio leczonych środkami przeczyszczającymi. Próba leczenia zwykłymi środkami przeczyszczającymi nie powinna być jednak zbyt długa, aby nie doszło do rozwinięcia się niedrożności przewodu pokarmowego wskutek nagromadzenia się kamieni kałowych. Jeśli jednak u pacjenta stwierdza się kamienie kałowe czy nawet już wydalanie twardego grudkowatego stolca (stopień 1–2 według Bristol Stool Form Scale), to zdaniem autora uzasadnione jest, aby przed zastosowaniem naldemedyny lub jakiegokolwiek innego antagonisty opioidowego podjąć próbę rozmiękczenia mas kałowych, stosując dla przykładu środki osmotyczne z detergentem (np. makrogol z dokuzynianem sodowym). Nagłe pobudzenie perystaltyki jelita wypełnionego kamieniami kałowymi może bowiem nasilić ból brzucha, spowodować wymioty, a nawet doprowadzić do perforacji jelita. Stosując PAMORA, w tym naldemedynę, szczególną ostrożność należy zachować u chorych z chorobami jelita grubego zwiększającymi ryzyko perforacji, takimi jak rozdęcie okrężnicy, choroba uchyłkowa, rak jelita grubego, przerzuty do przewodu pokarmowego i otrzewnej, naciek nowotworowy. Należy jednak pamiętać, że nieskutecznie leczone zaparcie prowadzi do niedrożności przewodu pokarmowego, rozdęcia lub perforacji jelita grubego, translokacji bakteryjnej, rozwoju sepsy Gram-ujemnej i zejścia śmiertelnego pacjenta. Naldemedynę można stosować u chorych przyjmujących dowolny analgetyk opioidowy. Zalecana dawka dobowa wynosi 200 mg, jest stała i nie zależy od dobowej dawki przyjmowanych opioidów, ale brakuje danych dotyczących jej skuteczności u chorych przyjmujących analgetyki opioidowe w dawce równoważnej  400 mg morfiny na dobę. Ograniczone są również doświadczenia w stosowaniu z częściowymi agonistami MOR (np. buprenorfiną) [15]. Możliwe, że w niektórych sytuacjach klinicznych konieczne będzie zastosowanie wyższych dawek leku. W zwykłych warunkach podaje się jedną tabletkę 0,2 mg raz dziennie o tej samej porze, zwykle rano, niezależnie od posiłku. Nie ma konieczności dostosowywania dawki naldemedyny u osób starszych, z niewydolnością nerek lub wątroby. Leczenie zaparcia wywołanego opioidami należy prowadzić tak długo, jak stosowane są opioidy, z wyjątkiem okresu agonii. Naldemedyna nie wpływa na działanie przeciwbólowe opioidów, dlatego nie należy modyfikować ich dawek po jej włączeniu. Nie powinno się też łączyć naldemedyny z innymi antagonistami opioi­dowymi ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu odstawiennego i zniesienia analgezji.
Naldemedynę można stosować w skojarzeniu ze środkami przeczyszczającymi lub bez nich [16]. Ich dawkowanie, zdaniem autora, powinno być dobrane w taki sposób, aby wypróżnienia występowały codziennie, a przynajmniej nie rzadziej niż co drugi dzień. Autor uważa też, że uzasadnione jest kontynuowanie podawania wcześniej włączonego makrogolu oraz niezbędne jest wdrożenie postępowania dietetycznego i niefarmakologicznego od pierwszego dnia stosowania opioidów [5]. Jak w przytoczonym powyżej badaniu klinicznym, wypróżnienia po podaniu naldemedyny można się spodziewać szybko, u połowy pacjentów wystąpi w ciągu pierwszych 4 godzin.

Podsumowanie

Naldemedyna jest pierwszym w Polsce doustnym lekiem z klasy PAMORA pozwalającym na wygodne leczenie zaparcia poopioidowego bez konieczności modyfikacji zastosowanych analgetyków opioidowych. Jest skuteczna, dobrze tolerowana nawet podczas długotrwałego stosowania oraz nie wchodzi w interakcje z innymi lekami. Wygodne doustne podawanie niezależnie od posiłku jest istotne dla komfortu leczenia. Naldemedyna stanowi obecnie zalecany sposób leczenia przyczynowego zaburzeń jelitowych wywołanych opioidami.

Oświadczenie konfliktu interesów

Autor otrzymywał wynagrodzenia za wygłoszenie wykładów i opracowań od firm Molteni i Bausch.