The role of radio-chemotherapy in the treatment of patients with advanced vulvar cancer

Wstęp

Rak sromu jest nowotworem, który najczęściej występuje u kobiet w wieku pomenopauzalnym. W ostatnim czasie notuje się również zachorowania w młodszych grupach wiekowych. Związane jest to prawdopodobnie z większym rozpowszechnieniem infekcji wirusowych, zwłaszcza HPV. Mimo faktu, że jest to relatywnie rzadki nowotwór, stanowi on bardzo poważny problem, ze względu na strukturę chorych zgłaszających się do leczenia. Podstawowym sposobem leczenia raka sromu we wczesnym stopniu zaawansowania jest chirurgia. Większość chorych, u których rozpoznano raka sromu, stanowią pacjentki w zaawansowanym stadium choroby. Poza tym, ponieważ są to kobiety starsze, często są obciążone chorobami współistniejącymi, co stanowi olbrzymi problem kliniczny. Rak sromu wykazuje tendencję do szerzenia się przede wszystkim drogą naciekania sąsiednich struktur i przerzutów do węzłów chłonnych, bardzo istotnym problemem jest więc przeprowadzenie radykalnego leczenia, bez istotnego pogorszenia komfortu przeżycia tych chorych. Radykalne usunięcie wszystkich zmian nowotworowych wymaga bardzo rozległych zabiegów, co wiąże się z usunięciem lub uszkodzeniem ważnych dla jakości życia narządów, takich jak pęcherz moczowy, cewka moczowa, zwieracz odbytu. Wobec powyższego priorytetem stało się opracowanie metod leczenia oszczędzającego raka sromu, bez pogorszenia indeksu terapeutycznego. Jedyną szansą na przeprowadzenie tego typu leczenia jest zastosowanie przedoperacyjnej lub samodzielnej radiochemioterapii. Radiochemioterapia w leczeniu chorych na zaawansowanego raka sromu jest od pewnego czasu przedmiotem intensywnych badań.
Zasadniczą metodą leczenia we wczesnych stopniach zaawansowania raka sromu jest leczenie chirurgiczne. Radykalne wycięcie sromu i węzłów chłonnych pachwinowo udowych w stopniu zaawansowania T1, T2 prowadzi do uzyskania ok. 80% przeżyć 5-letnich. Odsetek ten drastycznie spada w stopniach zaawansowania T3, T4, gdzie obserwuje się ok. 40% 5-letnich przeżyć, natomiast przy stwierdzeniu nieresekowalnych przerzutów do węzłów chłonnych pachwinowych trwałe wyleczenia są niezwykłą rzadkością. Jedynym sposobem poprawy wyleczalności zaawansowanego raka sromu w przeszłości były rozległe techniki egzenteracyjne, prowadzące do znacznego upośledzenia funkcjonowania chorych. Chociaż operacje tego typu doprowadziły do poprawy wyników wyleczeń miejscowych, ze względu na wysoką umieralność okołooperacyjną, często przewlekłą rekonwalescencję, trudności w gojeniu się ran i zakażeń, z czym wiązało się znaczne upośledzenie jakości życia chorych, nie uzyskały szerokiej akceptacji.
Olbrzymim problemem klinicznym jest fakt, że duża grupa chorych podejmujących leczenie w większości polskich ośrodków onkologicznych to pacjentki w stopniach zaawansowania T3, T4 z częstym naciekiem ujścia zewnętrznego cewki moczowej, gdy efekty samego leczenia chirurgicznego są niezadowalające. W tych przypadkach poprawy skuteczności leczenia upatruje się w leczeniu skojarzonym z zastosowaniem radiochemioterapii. Priorytetem u tych chorych stało się dążenie do jak najbardziej oszczędzającego leczenia, z zachowaniem funkcji zwieraczy. Zastosowanie radiochemioterapii zamiast dużych okaleczających zabiegów to doskonała szansa na poprawę komfortu przeżycia chorych, bez obniżenia efektywności terapeutycznej. Badania dotyczące zastosowania radiochemioterapii w raku sromu rozpoczęto ze względu wcześniejsze sukcesy związane z tego typu leczeniem w innych lokalizacjach [2].
Doświadczenia kliniczne z zastosowaniem radiochemioterapii w wielu lokalizacjach, w tym w raku szyjki macicy, odbytu i sromu potwierdziły wysoką skuteczność tych schematów terapeutycznych zarówno w leczeniu skojarzonym, jak i samodzielnym. Dzięki postępom w aplikacji radioterapii i doborze chemioterapeutyków, doprowadzono do uzyskania wysokiego odsetka regresji nowotworu, przy akceptowalnym poziomie toksyczności leczenia. W chwili obecnej chemiowrażliwość raka sromu wydaje się być dość dobrze udokumentowana.
W ostatnim czasie ukazuje się coraz więcej doniesień o możliwości zastosowania leczenia skojarzonego w pierwotnym leczeniu chorych na zaawansowanego, nieoperacyjnego raka sromu [3–9].
Ze względu na rzadkość występowania raka sromu, przeprowadzenie wieloośrodkowych badań klinicznych z randomizacją, wykazujących wyższość leczenia skojarzonego nad samodzielną radioterapią jest trudne. Mimo faktu, że w przedstawionych w piśmiennictwie badaniach brały udział niewielkie grupy chorych (4–73 osób), wyniki leczenia skojarzonego są bardzo obiecujące.
Wśród prezentowanych w literaturze badań najczęściej stosowane schematy chemioterapii, w których wykazano poprawę indeksu terapeutycznego, przedstawiają się następująco:
• 5 Fu + cisplatyna [3, 5, 6, 10],
• 5 Fu + mitomycyna [4, 11, 12].

W badaniach z zastosowaniem bleomycyny nie wykazano poprawy skuteczności leczenia [7].
Eifel i wsp. [3] przedstawili wyniki badania retrospektywnego, w którym wzięło udział 12 chorych (u 11 rozpoznano pierwotny, a u 1 nawrotowy rak sromu). Przeprowadzono napromienianie w dawce frakcyjnej 2 Gy do dawki całkowitej 40 Gy na obszar miednicy i węzłów chłonnych pachwinowych oraz 40–50 Gy na obszar guza sromu.
Napromienianie przeprowadzano 5 razy w tygodniu. W chemioterapii zastosowano następujący schemat:
5-Fu 250 mg/m²/dobę w 96-godzinnym wlewie, cisplatyna 4 mg/m²/dobę w 96-godzinnym wlewie, w 1., 2., 3., 4. tyg. leczenia.
Po 6 tyg. od zakończenia leczenia przeprowadzano szerokie wycięcie miejscowe z marginesem, usunięcie węzłów chłonnych w przypadku podejrzenia o zajęcie. Zabieg operacyjny przeprowadzono u 80% chorych.
W kolejnej pracy Landoniego i wsp. [4] przedstawiono wyniki badania prospektywnego. W badaniu wzięło udział 58 chorych – 41 z pierwotnym i 17 z nawrotowym rakiem sromu. Przeprowadzono napromienianie na obszar węzłów chłonnych miednicy, pachwinowych i sromu do dawki 54 Gy, po 1,8 Gy w 1., 2., 3., 4., 7. i 8. tyg. leczenia. Chemioterapia była stosowana w następującym schemacie:
5-Fu 750 mg/m²/dobę/5 dni, mitomycyna 15 mg/m²/ /dzień w 1., 7. tyg.
W 2–3 tyg. po leczeniu przeprowadzano radykalne usunięcie sromu. Zabieg operacyjny wykonano u 12 chorych.
Montana i wsp. [5] przedstawili wyniki badania
II fazy GOG, w którym wzięło udział 46 chorych. U wszystkich rozpoznano pierwotnego raka sromu. Przeprowadzono napromienianie na obszar sromu, węzłów chłonnych pachwinowych i miednicy do dawki 47,6 Gy w dawce frakcyjnej 1,7 Gy, w 1., 2., 5., 6. tyg. Przez pierwsze 4 dni w każdym cyklu, napromienianie stosowano 2 razy dziennie. Zastosowano chemioterapię w następującym składzie 5-Fu 1000 mg/m²/dobę w 96-godzinnym wlewie
i cisplatyna 50 mg/m² w 1. i 5. tyg. W ciągu 4–8 tyg. po leczeniu przeprowadzano szerokie wycięcie miejscowe z obustronną limfadenektomią pachwinową. Zabieg operacyjny przeprowadzono u 42 chorych (91%).
W pracy Moore i wsp. [6] opisano wyniki badania GOG II fazy. Badanie przeprowadzono przy udziale
73 chorych. U wszystkich rozpoznano pierwotnego raka sromu, w stopniu zaawansowania T3 i T4. Wykonano napromienianie na obszar sromu, węzłów chłonnych miednicy i pachwinowych do dawki 47,6 Gy, w dawce frakcyjnej 1,7 Gy, w 1., 2., 5., 6. tyg. Chemioterapia przebiegała wg schematu 5-Fu 1000 mg/m²/dobę/4 dni,
cisplatyna 50 mg/m² w 1. i 5. tyg. Przez pierwsze 4 dni w każdym cyklu stosowano napromienianie 2 razy dziennie. Po 4–8 tyg. przeprowadzano szerokie wycięcie miejscowe z obustronną limfadenektomią pachwinową. Zabieg operacyjny wykonano u 67 (83%) chorych, 3 osoby nie wyraziły na niego zgody. W badaniu tym, podobnie jak w poprzednim, u ok. 70% pacjentek, u których uzyskano całkowitą regresję guza, w ocenie histopatologicznej nie stwierdzono zmian nowotworowych.
Przedmiotem pracy Scheistroena i wsp. [7] było badanie retrospektywne, w którym wzięło udział 42 chorych. U 20 kobiet rozpoznano pierwotnego, a u 22 nawrotowego raka sromu. Przeprowadzono napromienianie na obszar sromu, węzłów chłonnych pachwinowych i miednicy do dawki 30 Gy w dawce frakcyjnej 3 Gy w 1. i 3. tyg., a także chemioterapię wg schematu bleomycyna 30 mg w dniu 1., 3., 5., 15. i 17. do pełnej dawki 180 mg.
Po 3–8 tyg. wykonano radykalne usunięcie sromu. Uzyskano resekcyjność u 20% chorych.
Obecnie trwa badanie II fazy GOG [8]. W badaniu biorą udział chore na pierwotnego raka sromu w stopniu
zaawansowania T3, T4. W leczeniu stosuje się przedoperacyjne wycięcie węzłów chłonnych pachwinowych, jeżeli są resekcyjne, a także napromienianie na obszar sromu, węzłów chłonnych pachwinowych i miednicy do dawki 57,6 Gy. Podaje się cisplatynę w dawce 50 mg/m² raz w tyg. Po 6–8 tyg. przeprowadza się wycięcie wszystkich zmian rezydualnych. W przypadku całkowitej odpowiedzi klinicznej wykonywana jest biopsja miejsca guza pierwotnego.
Biorąc pod uwagę wyniki powyższych badań, wydaje się, że najbardziej korzystny schemat postępowania w nieresekcyjnym, pierwotnym raku sromu jest następujący:
• napromienianie na obszar sromu, węzłów chłonnych pachwinowych i miednicy do dawki 45–50 Gy, w dawce frakcyjnej 1,8 Gy, następnie na obszar sromu do dawki 65 Gy, ewentualnie węzłów chłonnych pachwinowych do dawki 65–70 Gy w dawce frakcyjnej 2 Gy;
• chemioterapia: 5-Fu 1000 mg/m²/dobę w 96-godzinnym wlewie, cisplatyna 50 mg/m² w dniu 1., w 1. i 5. tyg. leczenia (ryc. 1.).
Ocenę skuteczności leczenia przeprowadza się 4–8 tyg. po leczeniu. W przypadku braku CR, przeprowadza się szerokie wycięcie miejscowe sromu z obustronną limfadenektomią pachwinową. W przypadku całkowitej regresji zmian nowotworowych – biopsję miejsc pierwotnie objętych naciekiem nowotworowym.
Mimo faktu, że u chorych na zaawansowanego raka sromu bardzo istotne jest zachowanie narządów ważnych dla jakości życia, bez obniżenia indeksu terapeutycznego, należy zwrócić także uwagę na ocenę toksyczności leczenia, związanej z tym postępowaniem. Również w badaniach przedstawiających ocenę skuteczności radiochemioterapii wiele uwagi poświęcono wczesnej i późnej toksyczności leczenia. W jednym z niedawno opublikowanych doniesień, analizujących szczegółowo tolerancję radiochemioterapii u chorych na zaawansowanego raka sromu, wskazano na wysoki odsetek powikłań. W badaniu przedstawionym przez Mulayim i wsp. [13] powikłania śmiertelne wystąpiły u 11,7% leczonych chorych (2/17). Przyczyną bezpośrednią powikłań śmiertelnych był wstrząs septyczny, spowodowany neutropenią, która wystąpiła po podaniu mitomycyny C. Objawy toksyczne, wymagające przerwy w leczeniu wystąpiły u 26% chorych. Istotny problem kliniczny stanowią również odczyny popromienne, wymagające przerwy w leczeniu, występujące nawet u 40% leczonych chorych.
Wśród chorych leczonych w Centrum Onkologii w Warszawie również notowano przypadki wstrząsu septycznego ze skutkiem śmiertelnym, będącego następstwem neutropenii po podaniu 5-Fu i mitomycyny C. Przypadki ostrego odczynu popromiennego, będące przyczyną przerw w napromienianiu, nie są również zjawiskiem rzadkim.
Jak przedstawiono powyżej, u chorych na zaawansowanego raka sromu, u których stwierdza się naciek
ważnych funkcjonalnie narządów, takich jak cewka moczowa, pęcherz, zwieracz odbytu, priorytetem jest możliwość zastosowania jak najmniej okaleczającego leczenia bez pogorszenia indeksu terapeutycznego. Liczne badania kliniczne wykazały wyższość radiochemioterapii nad radioterapią lub wręcz chirurgią. Jednak biorąc pod uwagę strukturę chorych, u których rozpoznaje się zaawansowanego raka sromu, ich wiek oraz często obciążenia internistyczne, przy zaleceniu odpowiedniego schematu terapeutycznego należy zawsze mieć na uwadze możliwość wystąpienia powikłań. Zastosowane leczenie powinno być wynikiem bilansu zysku i ryzyka wynikającego z wyboru odpowiedniego schematu leczenia o założeniu radykalnym.

Piśmiennictwo

1. Didkowska J, Wojciechowska U, Tarkowski W, Zatoński WA. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2000 roku. Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie, Warszawa, 2003.
2. Panek G, Gawrychowski K, Bidziński M i wsp. Przypadek skutecznego zastosowania plazmidowego wektora ekspresyjnego psFLT i chemioradioterapii do leczenia zaawansowanego miejscowo raka sromu. Prz Menopauz 2005; 4: 17-21.
3. Eifel PJ, Morris M, Burke TW, et al. Prolonged continuous infusion cisplatin and 5-fluorouracyl with radiation for locally advanced carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol 1995; 59: 51-6.
4. Landoni F, Maneo A, Zanetta G, et al. Concurrent preoperative chemotherapy with 5-fluorouracyl and mitomycin C and radiotherapy (FUMIR) followed by limited surgery in locally advanced and recurrent vulvar carcinoma. Gynecol Oncol 1996; 61: 321-7.
5. Montana GS, Thomas GM, Moore DH, et al. Preoperative chemo-radiation for carcinoma of the vulva with N2/N3 nodes: a gynecologic oncology group study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 48: 1007-13.
6. Moore DH, Thomas GM, Montana GS, et al. Preoperative chemoradiation for advanced vulvar cancer: a phase II study of the Gynecologic Oncology Group. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 79-85.
7. Scheistroen M, Trope C. Combined bleomycin and irradiation in preoperative treatment of advanced squamous cell carcinoma of the vulva. Acta Oncol 1993; 32: 657-61.
8. Van Doorn HC, Ansink A, Verhaar-Langereis M, et al. Neoadjuvant chemoradiation for advanced primary vulvar cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006; 19, 3, CD003752.
9. Gadduci A, Cionini L, Romanini A, et al. Old and new perspectives in the management of high-risk, locally advanced or recurrent, and metastatic vulvar cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2006; 60: 227-41.
10. Cunningham MJ, Goyer RP, Gibbons SK, et al. Primary radiation, cisplatin, and 5-fluorouracyl for advanced squamous carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol 1997; 66: 258-61.
11. Lupi G, Raspagliesi F, Zucali R, et al. Combined preoperative radiochemotherapy followed by radical surgery in locally advanced vulvar carcinoma. A pilot study. Cancer 1996; 77: 1472-8.
12. Han SC, Kim DH, Higgins SA, et al. Chemoradiation as primary or adjuvant treatment for locally advanced carcinoma of the vulva.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000; 47: 1235-44.
13. Mulayim N, Silver DF, Schwarz PE, Higgins S. Chemoradiation with
5-fluorouracyl and mitomycin C in the treatment of vulvar squamous cell carcinoma. Gynecol Oncol 2004; 93: 659-66.
14. Gerszten K, Selvaraj RN, Kelley J, et al. Preoperative chemoradiation for locally advanced carcinoma of the vulva. Gynecol Oncol 2005; 99: 640-4.