The role of tamoxifen in chemoprevention of inherited breast cancer in BRCA1 mutation carriers

Występowanie u kobiet mutacji w obrębie genu BRCA1 i/lub BRCA2 związane jest z wysokim ryzykiem zachorowania na raka piersi i/lub jajnika [1, 2]. Dane literaturowe wskazują, że ryzyko zachorowania na raka piersi i/lub jajnika w przypadku mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 sięga ~80–85 proc. [2, 3]. Na podstawie 10-letniej obserwacji pacjentek, nosicielek mutacji w genie BRCA1 lub BRCA2, u których zdiagnozowano raka piersi stwierdzono, że ryzyko wystąpienia raka w obrębie drugiej piersi sięga ok. 35 proc. [4, 5]. Średnia zachorowania na raka piersi w przypadku nosicielstwa mutacji w obrębie genu BRCA1 wynosi ~40 lat, natomiast w przypadku mutacji w genie BRCA2 - ok. 45 lat.


Z doświadczeń naszego ośrodka wynika, że w grupie kolejnych przypadków w polskiej populacji ryzyko rozwoju raka piersi u nosicielek mutacji w genie BRCA1 sięga ok. 50 proc., zaś ryzyko rozwoju raka jajnika - 40 proc.
Charakterystyczną cechą raków BRCA1-zależnych jest ich burzliwy przebieg oraz wysoki stopień zaawansowania morfologicznego (grading) już w momencie rozpoznania, toteż w rodzinach z mutacjami tego genu zdecydowanie większe znaczenie ma profilaktyka, aniżeli prowadzenie badań kontrolnych, mających na celu wczesne wykrycie raka. Jedną z form profilaktyki jest chemoprewencja.


Celem tego artykułu jest podsumowanie dotychczas przeprowadzonych badań, które miały na celu określenie roli tamoksyfenu w redukcji ryzyka zachorowania na raka piersi u nosicielek mutacji w obrębie genu BRCA1.


Tamoksyfen jest lekiem wykazującym zarówno właściwości estrogenowe, jak i antyestrogenowe [6, 7]. Ponadto wywiera hamujący wpływ na insulinopodobny czynnik wzrostu typu 1, indukuje apoptozę, a także jest inhibitorem angiogenezy.

Tamoksyfen zarejestrowano w 1973 r. w Wielkiej Brytanii i w 1977 r. w Stanach Zjednoczonych, początkowo jako lek do stosowania u pacjentów z zaawansowanym, przerzutowym rakiem piersi. W miarę upływu czasu wskazania do jego stosowania zostały rozszerzone. W latach 1975-1982 rozpoczęto 19 wieloośrodkowych badań, oceniających przydatność tamoksyfenu w leczeniu uzupełniającym po zastosowaniu leczenia operacyjnego, które wykazały, że tamoksyfen w leczeniu uzupełniającym wpływa na wydłużenie czasu do nawrotu choroby.


Wykazano, że kobiety, które w przeszłości były leczone z powodu raka piersi mają aż 2-3-krotnie zwiększone ryzyko zachorowania na drugi pierwotny nowotwór w obrębie drugiej piersi. W randomizowanych badaniach klinicznych, w których poddawano ocenie tamoksyfen w leczeniu uzupełniającym, wykazano redukcję zapadalności na raka drugiej piersi o ok. 33 proc. [8-15]. Zarówno przedstawione wyniki, jak i odpowiedni profil bezpieczeństwa leku, oparte na badaniach z udziałem dużej liczby uczestników i długim czasie obserwacji (follow-up) spowodowały, że podjęto badania oceniające przydatność tamoksyfenu w chemoprewencji raka piersi.


W 1986 r. rozpoczęto w Wielkiej Brytanii The Royal Marsden National Health Service Trust Tamoxifen Prevention Trial, a w 1992 roku The Italian Randomized Trial of Tamoxifen Chemoprevention in Hysterectomized Women we Włoszech i The National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P1 Study (NSABP-P1) w Stanach Zjednoczonych [16, 17, 18].


W pracy brytyjskiej i włoskiej nie zbadano nosicielstwa mutacji BRCA1 u uczestniczek próby [17, 18].

Randomizowane, z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo badanie Breast Cancer Prevention Trial (BCPT) zostało przeprowadzone przez National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) pod kierunkiem dr. Bernarda Fishera. Wzięło w nim udział 13 388 kobiet w wieku powyżej 35 lat, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi. Kobiety powyżej 60. roku życia kwalifikowano do grupy ryzyka jedynie na podstawie kryterium wieku. Natomiast młodsze musiały spełniać inne kryteria, by przewidywane w ciągu 5 lat ryzyko rozwoju raka piersi wynosiło co najmniej 1,66 proc. Cechami uwzględnianymi przy obliczaniu ryzyka były:

- liczba krewnych I^o, u których wykryto raka piersi;

- czy kobieta rodziła i wiek, w którym urodziła pierwsze dziecko;

- liczba biopsji piersi, szczególnie takich, które wykazywały atypową hiperplazję;

- wiek, w którym wystąpiła pierwsza miesiączka;

- czy wykryto wcześniej przedinwazyjnego zrazikowego raka piersi (ca lobulare in situ).



Powstały model oparty został na modelu Gaila [19], w którym ocena ryzyka oparta jest na czynnikach pozagenetycznych i większość z nich wpływa na wzrost ryzyka wystąpienia inwazyjnego raka piersi, jak np. DCIS i atypowa przewodowa hiperplazja, które mają podłoże endokrynne. Chociaż w modelu Gaila brana jest pod uwagę liczba krewnych I^o dotkniętych nowotworem, to nie uwzględnia się jednak wieku diagnozy, ani towarzyszących nowotworów, takich jak np. rak jajnika, którego pojawienie się w rodzinie zwiększa prawdopodobieństwo wykrycia mutacji w genach BRCA1 lub BRCA2.


W programie wzięło udział 40 proc. kobiet 35-49-letnich, 30 proc. kobiet 50-59-letnich oraz 30 proc. kobiet w wieku powyżej 60 lat. Kobietom w grupie badanej przez 5 lat podawano tamoksyfen w dawce 20 mg/dobę (n=6 681), natomiast grupę kontrolną stanowiły kobiety przyjmujące w tym samym czasie placebo (n=6 707). Całkowita 3-letnia obserwacji (follow up) była możliwy u 80 proc. badanych, zaś 5-letnia u 65 proc.


W wyniku przeprowadzonego badania klinicznego uzyskano 49-procentowy (p<0,00001) spadek zachorowalności na inwazyjnego raka piersi w grupie przyjmującej tamoksyfen (89 zachorowań vs 175 w grupie kontrolnej). Podobnie obserwowano mniejszą częstość (o 50 proc., p<0,002) nieinwazyjnego raka piersi w grupie badanej (35 przypadków vs 69 w grupie kontrolnej).


W trakcie badania u 320 pacjentek (tamoksyfen 109, placebo 211) rozwinął się rak piersi. W 288 przypadkach wykonano testy na obecność mutacji w obrębie genu BRCA1 i BRCA2 (288/320; w 32 przypadkach nie uzyskano DNA) i wykryto 19 mutacji (6,6 proc.) - 8 w BRCA1 i 11 w BRCA2. Z 8 kobiet z wykrytą mutacją w BRCA1, u których rozwinął się rak piersi - 5 należało do grupy otrzymującej tamoksyfen (5/8), a 3 do grupy z placebo (RR - 1,67; 95 proc. CI, 0,32-10,7). Natomiast w grupie 11 kobiet z wykrytą mutacją w BRCA2 - 3 należały do grupy otrzymującej tamoksyfen, a 8 do grupy z placebo (RR - 0,38; 95 proc. CI, 0,06-1,56).


Zbadana liczba nosicielek mutacji BRCA1 jest tak mała (n=8), że praktycznie nie powinna stanowić podstawy do wyciągania odpowiedzialnych wniosków.


M.C. King i wsp. uważają, że wynikiem oczekiwanym jest brak wpływu tamoksyfenu na ryzyko raka piersi u nosicielek mutacji BRCA1 ze względu na to, że ponad 80 proc. raków piersi u tych pacjentek wykazuje negatywną ekspresję receptora estrogenowego ER(-), a w próbie NSABP-P1 wykazano, że poprzez chemoprewencję tamoksyfenem zmniejszona jest jedynie częstość raków, wykazujących pozytywną ekspresję receptora estrogenowego ER(+). Ponieważ w grupie wszystkich raków piersi ER(-) te, które powstają na bazie mutacji BRCA1 stanowią zaledwie ok. 10-15 proc., przenoszenie wyników uzyskanych na całej grupie raków wykazujących negatywną ekspresję receptora estrogenowego ER(-) na podgrupę guzów zależnych od BRCA1 jest niewątpliwym błędem.


Jedyną opublikowaną pracą oceniającą rolę tamoksyfenu w chemoprewencji raka piersi u nosicielek mutacji BRCA1 na dużym materiale jest badanie wieloośrodkowe, wykonane pod kierunkiem S.A. Naroda [20].


W pracy tej oceniano retrospektywnie wpływ tamoksyfenu na ryzyko wystąpienia drugiego pierwotnego raka piersi u nosicielek mutacji w obrębie genów BRCA1 lub BRCA2.


Analizie poddano 1 243 kobiety z rakiem piersi w wywiadzie, pochodzące z 34 ośrodków w 8 krajach, u których wykryto mutację w jednym z genów BRCA1 lub BRCA2. W badaniu porównano grupę 209 kobiet, u których zdiagnozowano obustronnego raka piersi (grupa badana) z grupą 384 kobiet z jednostronnym rakiem piersi (grupa kontrolna). Obie grupy zostały dobrane pod względem daty urodzenia, okresu, w którym zdiagnozowano raka piersi, rodzaju mutacji w genie BRCA1 lub BRCA2, miejsca zamieszkania w momencie rozpoznania raka (np. Ameryka Północna, Europa) i czasu obserwacji (follow-up). Czas ekspozycji na tamoksyfen w obu grupach został zdefiniowany jako okres przyjmowania leku do czasu wystąpienia raka w obrębie drugiej piersi.
Średni czas pomiędzy pierwszą diagnozą raka piersi, a pojawieniem się raka w obrębie drugiej piersi w przypadkach z obustronnym rakiem wyniósł 6,1 roku, zaś średni czas obserwacji w badaniu (follow-up) wyniósł 9,7 lat. Średni okres przyjmowania tamoksyfenu w grupie z obustronnym rakiem piersi wyniósł 3,27 lat (SD 3,01) i 2,67 lat (SD 2,14) w grupie kontrolnej (p=0,4).

W 476 przypadkach wykryto mutację w obrębie genu BRCA1 (168 - grupa badana vs 308 - grupa kontrolna) i w 117 przypadkach w genie BRCA2 (41 – grupa badana vs 76 – grupa kontrolna). Spośród nosicielek mutacji w genie BRCA1 średnia wieku, w którym zdiagnozowano raka piersi była niższa i wyniosła 38,9 lat, zaś w przypadku mutacji w BRCA2 - 45,2 lat.


Tamoksyfen przyjmowały 64 nosicielki mutacji genu BRCA1 (13 proc.) i 39 nosicielek genu BRCA2 (33 proc.). Protekcyjny efekt działania tamoksyfenu różnił się pomiędzy grupą nosicielek mutacji w genie BRCA1 (OR - 0,38; 95 proc. CI, 0,19-0,74), a BRCA2 (OR - 0,63; 95 proc. CI, 0,2-1,5).


Ponadto zaobserwowano, że protekcyjny efekt tamoksyfenu był nieco wyższy u kobiet zdiagnozowanych w wieku 50 lat i powyżej (OR - 0,39; 0,14-1,08), aniżeli w grupie kobiet poniżej 50. roku życia (OR -0,47; 0,25-0,88). Najlepszy efekt uzyskano przy podawaniu tamoksyfenu w dawce 20 mg/dobę przez 4 lata.


Protekcyjny efekt tamoksyfenu obserwowano zarówno w podgrupie kobiet poddanych wcześniej zabiegowi usunięcia przydatków (OR - 0,36; 0,07-1,81), jak i z zachowanymi przydatkami (OR - 0,49; 0,28-0,83), a także w grupie kobiet poddanych adjuwantowej chemioterapii (60-procentowa redukcja ryzyka wystąpienia raka w obrębie drugiej piersi).

Przedstawione w badaniu wyniki wskazują, że stosowanie tamoksyfenu u nosicielek mutacji w genach BRCA1, jak i BRCA2 wpływa na ok. 50-procentową redukcję ryzyka zachorowania na raka piersi.


Istnieje wiele innych danych wskazujących na to, że blokowanie aktywności endogennych estrogenów u nosicielek mutacji w genie BRCA1 prowadzi do redukcji ryzyka zachorowania na raka piersi. Przemawiają za tym następujące spostrzeżenia:

1) owariektomia, a w konsekwencji obniżenie poziomu hormonów w okresie przedmenopauzalnym znacząco redukuje ryzyko raka piersi u nosicielek mutacji w BRCA1 [21];

2) u nosicielek mutacji w BRCA1 i BRCA2 ciąża zwiększa ryzyko wystąpienia raka piersi (wzrost poziomu endogennych estrogenów) [22];

3) Brunett i wsp. [23] zaobserwowali, że palenie tytoniu zmniejsza ryzyko raka piersi u nosicielek mutacji w BRCA1 i BRCA2; efekt prawdopodobnie związany jest z mechanizmem antyestrogenowym;

4) jedną z funkcji prawidłowego białka BRCA1 wydaje się być hamowanie w obrębie gruczołu piersiowego proliferacji epitelium w czasie ekspozycji na estrogeny [24];

5) tamoksyfen jest w stanie redukować ryzyko raka piersi, dzięki działaniu nie tylko poprzez receptor estrogenowy (wspomniane powyżej) [24]. Ta hipoteza wydaje się być bardzo prawdopodobna, gdyż u kobiet poddanych owariektomii protekcyjny efekt owariektomii i stosowania tamoksyfenu wydaje się być niezależny i addycyjny.


Nie zaobserwowano, aby profilaktyczne stosowanie tamoksyfenu u nosicielek mutacji w obrębie genów BRCA1 i BRCA2 dłużej niż przez 4 lata był znacząco związany z obniżeniem ryzyka wystąpienia drugiego pierwotnego nowotworu piersi.


Postuluje się, aby średni czas stosowania tamoksyfenu, który miałby zabezpieczyć pacjentkę-nosicielkę mutacji na co najmniej 10 lat, wynosił 3 lata.


W pracy wykazano niezależny i addycyjny efekt tamoksyfenu z owariektomią w redukcji ryzyka zachorowania na drugi pierwotny nowotwór piersi. Zatem największa ochrona jest możliwa do osiągnięcia dzięki zastosowaniu obu tych metod jednocześnie.


Biorąc pod uwagę, że u nosicielek mutacji w genach BRCA1 i BRCA2 krzywa penetracji ryzyka rozwoju raka piersi wznosi się stromo ku górze od 35. roku życia i osiąga szczyt pomiędzy 40. a 50. rokiem życia - chemoprewencja powinna być rozpoczęta 10 lat przed planowanym wystąpieniem choroby. Zatem wydaje się słuszne, że powinna być rozpoczęta w wieku 35-40 lat.


W 1998 r. w Stanach Zjednoczonych FDA (Food and Drug Administration) zarejestrowała tamoksyfen jako lek przeznaczony do stosowania w celu zmniejszenia ryzyka raka piersi u kobiet z grupy wysokiego ryzyka.



PIŚMIENNICTWO

1. Ford D, Easton DF, Peto J. Estimates of the gene frequency of BRCA1 and its contribution to breast and ovarian cancer incidence. Am J Hum Genet 1995; 57: 1457-62.
2. Ford D, Easton DF, Stratton MR, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. Am J Hum Genet 1998; 62: 676-89.
3. Easton DF, Ford DT, Stratton M, et al. Breast and ovarian cancer incidence in BRCA1 mutation carriers. Am J Hum Genet 1995; 56: 265-71.
4. Verhoog LC, Brekelmans CTM, Seynaeve C, et al. Survival and tumour characteristics of breast-cancer patients with germline mutations of BRCA1. Lancet 1998; 251: 316-21.
5. Robson M, Gilewki T, Haas B, et al. BRCA-associated breast cancer in young women. J Clin Oncol 1998; 16: 1642-9.
6. Jordan VC, Naylor KE, DIX CJ, et al. Anti-oestrogen action in experimental breast cancer. Recent Results Cancer Res 1980; 71: 30-44.
7. Colletta AA, Benson JR, Baum N. Alternative mechanisms of action of anti-oestrogen. Breast Cancer Res Treat 1994; 31: 5-9.
8. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast canncer: overview of the ranndomised trials. Lancet 1998; 351: 1451-67.
9. Nolvadex Adjuvant Trial Organisation (NATO). Controlled trial of tamoxifen as a single adjuvant agent in the management of early breast cancer. Br J Cancer 1988; 57: 608-11.
10. Cuzick J, Baum M. Tamoxifen and contralateral breast cancer. Lancet 1985; ii: 282.
11. Bonadonna G, Valagussa P, Brambilla C, et al. Adjuvant and neoadjuvant treatment of breast cancers with chemotherapy and/or endocrine therapy. Semin Oncol 1991; 18: 515-24.
12. Fisher B, Redmond C. New perspective on cancer of the contralateral breast: a marker for assessing tamoxifen as a preventing agent. J Natl Cancer Inst 1991; 83: 1278-80.
13. Creaseman WT. Endometrial cancer: incidence, prognostic factors, diagnosis and treatment. Sem Oncol 1997; 24: 140-50.
14. McMahon B. Overview of studies on endometrial cancer and other types of cancer in humans: perspectives of an epidemiologist. Sem Oncol 1997; 24: 122-39.
15. Forbes JF. The control of breast cancer: the role of tamoxifen. Semin Oncol 1997; 24: 5-19.
16. MC King, Wieand SW, Hale K, et al. Tamoxifen and breast cancer incidence among women with inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP-P1) Breast Cancer Prevention Trial. JAMA 2001; 286: 2251-6.
17. Powles T, Eeles R, Ashley S, et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 1998; 352: 98-101.
18. Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women. Lancet 1998; 352: 93-7.
19. Gail MH, Brinton LAA, Byar DP, et al. Projecting individualised probabilities of developing breast cancer for white who are being examined annualy. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 1879-86.
20. Narod S. A., Brunet JS, Ghadirian P, et al. Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: a case-control study. Lancet 2000; 356: 1876-81.
21. Rebbeck TR, Levin AM, Eisen A, et al. Reduction in breast cancer risk after bilateral prophylactic oophorectomy in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1475-9.
22. Jernstrom H, Lerman C, Ghadirian P, et al. Pregnancy and risk of early onset breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2. Lancet 1999; 354: 1846-50.
23. Brunet JS, Ghadirian P, Rebbeck TR, et al. The effect of smoking on breast cancer incidence in BRCA1 and BRCA2 carriers. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 761-5.
24. Fan S, Wahnn J, Yuan R, et al. BRCA1 inhibition of estrogen receptor signalling in transfected cells. Science 1999; 284: 1354-6.




ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. Tomasz Byrski

Ośrodek Nowotworów Dziedzicznych

ul. Połabska 4

70-115 Szczecin

tel. (091) 466 15 32

e-mail: tomekbyr@poczta.onet.pl