The role of the digestive tract in the regulation of hunger hormone (ghrelin) concentration in patients nourished parenterally and enterally

Wstęp

Grelina jest hormonem przewodu pokarmowego odkrytym w 1999 r. przez grupę japońskich badaczy pod kierunkiem Kojimy [1]. Na podstawie badań stwierdzono, że jest ona fizjologicznym inicjatorem posiłku – obserwowano bardzo wyraźne przedposiłkowe zwiększenie i poposiłkowe zmniejszenie stężenia krążącej greliny [2, 3]. Jest to hormon polipeptydowy składający się z 28 aminokwasów o masie cząsteczkowej 3314 kD. Grelina aktywna biologicznie, zawiera n-oktaacelową grupę seryny, występuje w postaci acylowanej i nieacylowanej. Pierwsza ma działanie endokrynne, druga natomiast wpływa na układ krążenia i proliferację komórek. W 80% obie postacie wydzielane są w przewodzie pokarmowym, głównie przez komórki warstwy okładzinowej żołądka (X/A-like cells), oraz w jelicie cienkim [1, 4]. Wydzielana jest w sposób pulsacyjny, w rytmie dobowym z nadirem przypadającym pomiędzy 9.00 a 10.00 rano i szczytem między północą a godziną 2.00, z łączną liczbą pulsów 22 na dobę [5]. Poza przewodem pokarmowym mniejsze ilości greliny są syntezowane przez neurony jądra łukowatego podwzgórza, przysadkę, nerki, trzustkę, łożysko, serce i komórki układu immunologicznego. Receptory dla greliny znajdują się w podwzgórzu, pniu mózgu, przysadce mózgowej, sercu, przewodzie pokarmowym i adipocytach [6]. Grelina stymuluje pobór pokarmu przez aktywację neuronów NPY/AgRP w jądrze łukowatym i neurony w części bocznej podwzgórza produkujące oreksyny [7]. Wykazano, że pobudzenie apetytu oraz wydzielanie hormonu wzrostu odbywa się przez działanie na nerw błędny. Zablokowanie gałązek żołądkowych nerwu błędnego znosi działanie greliny [8]. W okresie głodu stężenie greliny w osoczu wzrasta, powodując narastające uczucie głodu. Po przyjęciu pokarmu szybko się zmniejsza [9]. Dożylne podanie greliny u ludzi wpływa na zwiększenie apetytu i poboru pożywienia o ok. 28%, nie zmieniając poziomu sytości [10]. Stężenie greliny w surowicy zwiększa się w stanach niedożywienia, anoreksji, głodzenia, a zmniejsza się w stanach równowagi energetycznej, takich jak: przyjmowanie pokarmu, hiperglikemia i otyłość [5, 11, 12]. Niewiele jest publikacji na temat stężenia greliny u pacjentów żywionych klinicznie, zwłaszcza dożylnie, dotyczą one głównie badań doświadczalnych na zwierzętach, kliniczne natomiast przeprowadzane były w nielicznych grupach pacjentów.

Cel

Celem pracy były ocena wpływu żywienia poprzez przewód pokarmowy i żywienia dożylnego na stężenie greliny w surowicy oraz ocena wpływu parametrów antropometrycznych, biochemicznych oraz realizowanej podaży kalorycznej na stężenie tego hormonu.

Materiał i metody

Do badania włączono 124 pacjentów hospitalizowanych w Szpitalu Uniwersyteckim nr 1 w Bydgoszczy, żywionych pozajelitowo lub dojelitowo. W badanej grupie było 48 kobiet i 76 mężczyzn w wieku 13–94 lat. Czas ich hospitalizacji, do momentu włączenia do badania, wynosił 13–180 dni. Leczeniu operacyjnemu poddano 63 pacjentów (do badania włączono chorych w 1.–52. dobie po zabiegu). W tabeli I przedstawiono choroby podstawowe pacjentów. Chorych podzielono na 2 grupy w zależności od drogi żywienia. Grupę I stanowili pacjenci żywieni pozajelitowo (n1 = 78 chorych), grupę II natomiast pacjenci żywieni dojelitowo dietami przemysłowymi w systemie 20-godzinnych wlewów (n2 = 46 chorych).

U pacjentów oceniono masę ciała, wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI), należną masę ciała (ideal body weight – IBV), zapotrzebowanie energetyczne metodą Harissa-Benedicta zarówno dla obecnej masy ciała, jak i IBV, podaż kaloryczną, stosunek realizowanej podaży kalorycznej do oszacowanego zapotrzebowania, podaż glukozy, lipidów, białka oraz obecne stężenie glukozy, triglicerydów i albumin w surowicy. Stężenie greliny oznaczono testem Elisa.

W badaniu przeanalizowano różnicę stężenia greliny całkowitej u pacjentów żywionych pozajelitowo i dojelitowo. Oceniono wartość stężenia tego hormonu w zależności od masy ciała, BMI, podaży kalorycznej, podaży glukozy, lipidów i białka lub aminokwasów oraz stężenia albumin, triglicerydów i glukozy w surowicy.

Analizę różnic między grupami, ze względu na niespełnione założenia dla testów parametrycznych, przeprowadzono na podstawie testu Kruskala-Wallisa oraz U Mana-Whitneya. Zgodność rozkładu analizowanych zmiennych z rozkładem normalnym badano z wykorzystaniem testu Shapiro-Wilka oraz Kołmogorowa-Smirnowa. Po usunięciu punktów odstających obliczono współczynniki korelacji prostej. Dla współczynników oszacowano wartość p.

Na badania uzyskano zgodę komisji bioetycznej przy Collegium Medicum w Bydgoszczy – KB 462/2009.

Wyniki

Średnie stężenie greliny w grupie I wynosiło 194,277 pg/dl (mediana 159,776 pg/dl, zakres wartości 12,1–925,310 pg/dl), natomiast w grupie II – 219,978 pg/dl (mediana 272,19 pg/dl, zakres wartości 35,0–790,8 pg/dl). Różnice były nieistotne statystycznie (p = 0,5547) (ryc. 1.).

Średnia masa ciała badanych wynosiła 72,8 kg (zakres wartości 25–120 kg), z czego w grupie I – 63,38 kg, a w grupie II – 76,88 kg. Wykazano istotną statystycznie odwrotną korelację pomiędzy stężeniem greliny a masą ciała (p = 0,03). Średnia wartość BMI kształtowała się na poziomie 25,5 kg/m² (zakres wartości 11–41 kg/m²), w tym w grupie I wynosiła 24,5 kg/m², a w grupie II – 27,12 kg/m². Nie stwierdzono istotnej statystycznie korelacji pomiędzy stężeniem greliny a wartością BMI (p = 0,04) w całej grupie. Średnia wartość IBV w całej grupie kształtowała się na poziomie 66,13 kg.

Średnie zapotrzebowanie energetyczne oszcowane wg wzoru Harissa-Benedicta dla obecnej masy ciała wy­nosiło 1457,5 kcal/dobę (zakres wartości 931– 2188,97 kcal), z czego w grupie I – 1428,8 kcal, a w grupie II – 1509,66 kcal. W przypadku IBV średnie zapotrzebowanie energetyczne wg powyższego wzoru kształtowało się na poziomie 1378,97 kcal (zakres wartości 989–2051,47 kcal), w tym w grupie I wynosiło 1412,59 kcal, a w grupie II – 1448,63 kcal.

Realizowana podaż kaloryczna u pacjentów w całej analizowanej grupie wynosiła średnio 1364 kcal/dobę (zakres wartości 448–3359 kcal/dobę), z czego w grupie I – 1390,5 kcal/dobę, a w grupie II – 1318,5 kcal/dobę. Średni współczynnik realizowanej podaży kalorycznej do oszcowanego zapotrzebowania dla obecnej masy ciała wynosił 0,92 (w grupie I – 1,00, w grupie II – 0,91), natomiast obliczony dla IBV w całej analizowanej grupie – 1,00 (odpowiednio w grupie I – 1,00, a w grupie II – 0,98).

Nie wykazano istotnych statystycznie korelacji pomiędzy stężeniem greliny (w całej grupie) a podażą kaloryczną (p1 = 0,19), stężeniem greliny a stosunkiem zapotrzebowania realizowanego do oszacowanego dla obecnej masy ciała (p2 = 0,764) oraz stężeniem greliny a stosunkiem zapotrzebowania realizowanego do oszacowanego dla IBV (p3 = 0,704). Również w poszczególnych grupach nie stwierdzono istotnych zależności – w grupie I p1 = 0,12, p2 = 0,653 i p3 = 0,587, natomiast w grupie II p1 = 0,21, p2 = 0,629 i p3 = 0,496.

Średnia podaż glukozy wynosiła 175,1 γ (zakres wartości 61–320 g), z czego w grupie I – 178 g, a w grupie II – 170 g. Wykazano istotną statystycznie odwrotną korelację pomiędzy podażą glukozy w żywieniu a stężeniem greliny w surowicy w całej grupie (p = 0,04). Średnia podaż białka lub aminokwasów kształtowała się na poziomie 61,4 γ (zakres wartości 16–121 g), w tym w grupie I – 65,02 g, a w grupie II – 54,86 g. Nie stwierdzono istotnej statystycznie zależności pomiędzy podażą białka lub aminokwasów w żywieniu a stężeniem greliny w surowicy w całej grupie (p = 0,11). Średnia podaż lipidów wynosiła 43,7 γ (zakres wartości 0–123 g), z czego w grupie I – 41 g, a w grupie II – 48,5 g. Nie wykazano istotnej statystycznie korelacji pomiędzy podażą lipidów w żywieniu a stężeniem greliny w surowicy w całej grupie (p = 0,11).

Średnie stężenie glukozy w surowicy wynosiło 175,1 γ (zakres wartości 77–307 mg/dl, u 1 pacjenta 829 mg/dl pomimo niewielkiej podaży), w tym w grupie I – 151,8 g, a w grupie II – 154 mg/dl. Nie stwierdzono istotnej statystycznie zależności pomiędzy stężeniem glukozy a stężeniem greliny w surowicy w całej grupie (p = 0,09). Średnie stężenie białka w surowicy kształtowało się na poziomie 5,13 g/dl (zakres wartości 3–7,4 g/dl), z czego w grupie I – 4,9 g/dl, a w grupie II – 5,5 g/dl. Wykazano istotną statystycznie odwrotną korelację pomiędzy stężeniem białka a stężeniem greliny w surowicy w całej grupie (p = 0,03). Średnie stężenie albumin w surowicy wynosiło 2,46 g/dl (mediana 2,3 g/dl), w tym w grupie I – 2,43 g/dl (mediana 2,3 g/dl), a w grupie II – 2,51 g/dl (mediana 2,2 g/dl), natomiast zakres wartości mieścił się w granicach 1,4–5,9 g/dl. Nie stwierdzono istotnej statystycznie zależności pomiędzy stężeniem albumin a stężeniem greliny w surowicy w całej grupie (p = 0,07). Średnie stężenie triglicerydów w surowicy kształtowało się na poziomie 140,26 mg/dl (mediana 78 mg/dl), z czego w grupie I – 177,63 mg/dl (mediana 110 mg/dl), a w grupie II – 98,77 mg/dl (mediana 89 mg/dl), natomiast zakres wartości mieścił się w granicach 49–980 mg/dl (surowicy lipemicznej). Wykazano istotną statystycznie odwrotną korelację pomiędzy stężeniem triglicerydów a stężeniem greliny w surowicy w całej grupie (p = 0,02).

Omówienie

W badaniach własnych nie wykazano różnic dotyczących stężenia greliny całkowitej w zależności od typu prowadzonego leczenia żywieniowego (enteralnego lub parenteralnego).

Leczenie żywieniowe jest integralną częścią procesu leczniczego mającego na celu dostarczenie niezbędnych składników odżywczych, elektrolitów, witamin oraz mikroelementów pacjentom, którzy w sposób naturalny nie mogą przyjmować pokarmów. Leczenie żywieniowe można prowadzić poprzez dostęp do prawidłowo funkcjonującego fragmentu przewodu pokarmowego, np. bezpośrednio do żołądka, dwunastnicy lub jelita czczego, zarówno przez zgłębnik, jak i poprzez wytworzoną (chirurgicznie bądź endoskopowo) przetokę, lub pozajelitowo przez dostęp naczyniowy (centralny lub obwodowy). Zapotrzebowanie jest takie samo, niezależnie od tego, w jaki sposób dostarcza się produkty odżywcze – czy jest to prawidłowo prowadzona dieta, żywienie dojelitowe dietami przemysłowymi czy żywienie pozajelitowe [13]. Zaletą tego typu odżywiania jest natomiast możliwość precyzyjnego obliczenia podaży zarówno ilościowej, jak i jakościowej żywienia, co pozwala określić poszczególne czynniki wpływające na uczucie głodu.

W badaniach własnych średnie stężenie greliny w grupie I wynosiło 194,277 pg/dl, a w grupie II – 219,978 pg/dl, natomiast zakres wartości był szeroki – od 12,1 pg/dl do 925,310 pg/dl. Znacznie większe wartości stężenia tego hormonu u ludzi oszacował Guo i wsp. Według autorów stężenie całkowitej greliny u dorosłego człowieka wynosi 650 pg/ml, a po spożyciu posiłku – 400 pg/dl, u ludzi otyłych natomiast odpowiednio 450 pg/dl i 300 pg [14].

Brak różnic w stężeniu greliny w zależności od tego, czy w żywieniu wykorzystywano przewód pokarmowy czy nie, przemawia za brakiem wpływu receptorów znajdujących się w przewodzie pokarmowym na uczucie sytości. Istotne zależności o charakterze przeciwstawnym wykazano wyłącznie w stosunku do podaży glukozy oraz stężenia białka i lipidów w surowicy. Nie stwierdzono natomiast istotnych korelacji z podażą kaloryczną, białkową, lipidów oraz stężeniem glukozy w surowicy.

Podobne wyniki, ale w badaniach laboratoryjnych, uzyskali Qader i wsp. Przez 8 dni stosowali u szczurów żywienie pozajelitowe, grupą kontrolną były zwierzęta żywione drogą naturalną. W badaniu nie wykazano istotnych różnic w zależności od drogi podaży żywienia. Istotną zależność wykazano jedynie w stosunku do stężenia lipidów w surowicy [15]. Brak wpływu drogi podaży żywienia na stężenie greliny wykazali również Borer i wsp., którzy badania prowadzili u 10 pacjentów [16]. Identyczne wyniki w zależności od podaży lipidów i glukozy otrzymali Prodam i wsp. prowadzący badania u 6 zdrowych ochotników, których żywiono pozajelitowo. Oznaczano stężenia greliny na czczo, po 12-godzinnej przerwie, w chwili włączenia żywienia, po 30, 60 i 120 min. U wszystkich chorych obserwowano znaczny wzrost stężenia greliny na czczo, natomiast zmniejszenie stężenia korelowało z podażą glukozy, a nie lipidów [17]. Duże stężenie greliny u pacjentów, którzy przez 48 godz. nie otrzymywali pokarmu, stwierdzili również Pasiakos i wsp. [18].

W badaniach własnych wykazano istotną odwrotną korelację stężenia greliny w surowicy z masą ciała i BMI. Według Cummings i wsp. u osób otyłych stężenie greliny w surowicy jest mniejsze niż u osób szczupłych i koreluje ujemnie z wartością BMI [9]. Odwrotne zjawisko obserwowali Hansen i wsp. Wykazali oni zwiększenie stężenia greliny po redukcji masy ciała. Mechanizm ten tłumaczyli procesem kontrregulacyjnym, zapobiegającym dalszemu zmniejszeniu masy ciała [19].

Badania własne były prowadzone u osób, które nie mogły być żywione w sposób fizjologiczny. Ze względu na to, że badania obejmowały dużą grupę pacjentów, w której precyzyjnie określono podaż poszczególnych składników, autorzy pracy uwzględnili drogę podaży żywienia. W praktyce wyniki tego badania mogą być wykorzystane w planowaniu leczenia otyłości, która obecnie osiąga rozmiar epidemii.

Wnioski

Żywienie poprzez przewód pokarmowy i dożylne powoduje analogiczną stymulację wydzielania greliny w przewodzie pokarmowym. Stężenie tego hormonu w surowicy koreluje ujemnie z masą ciała i wartością BMI. Zmniejszone stężenie greliny (uczucie sytości) wiąże się z podażą glukozy oraz dużymi stężeniami białka i lipidów w surowicy, nie stwierdzono natomiast zależności stężenia hormonu od realizowanej podaży kalorycznej.

Praca wykonana w ramach grantu BW UMK 10/2010.

Piśmiennictwo

 1. Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature 1999; 402: 656-60.  

2. Krakowczyk H. Znaczenie greliny w stanach fizjologii i patologii u dzieci. Pediatr Współ 2008; 10: 146-9.  

3. Otto-Buczkowska E. The role of ghrelin in the regulation of energy homeostasis. Endokrynol Diabetol Chor Przemiany Materii Wieku Rozw 2005; 11: 39-42.  

4. Date Y, Kojima M, Hosoda H, et al. Gherlin, a novel growth hormonereleasing acylated peptide, is synthesized in a distinct endocrine cell type in the gastrointestinal tracts of rats and humans. Endocrinology 2000; 141: 4255-61.  

5. Żwirska-Korczała K, Pilc K, Suchanek R, et al. Ghrelin – gastrointestinal hormone with multiple functions. Diagn Lab 2005; 41: 387-402.  

6. Petersenn S. Structure and regulation of the growth hormone secretagogue receptor. Minevra Endocrinol 2002; 27: 243-56.  

7. Nakazato M, Murakami N, Date Y, et al. A role for gherlin in the central regulation of feeding. Nature 2001; 409: 194-8.  

8. Murray CD, Booth CE, Bulmer DC, et al. Ghrelin augments afferent response to distension in rat isolated jejunum. Neurogastroenterol Motil 2006; 18: 1112-20.  

9. Cummings DE, Purnell JQ, Frayo RS, et al. A preprandial rise in plasma ghrelin levels suggests a role in meal initiation in humans. Diabetes 2001; 50: 1714-9.

10. Wren AM, Seal LJ, Cohen MA, et al. Ghrelin enhances appetite and increases food intake in humans. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 5992.

11. Otto B, Cuntz U, Fruehauf E, et al. Weight gain decreases elevated plasma ghrelin concentrations of patients with anorexia nervosa. Eur J Endocrinol 2001; 145: 669-73.

12. Kocełak P, Zahorska-Markiewicz B, Olszanecka-Glinianowicz M. Hormonalna regulacja przyjmowania pokarmu. Endokrynol Pol 2009; 60: 296-301.

13. Kusza K. Intensywna terapia. UNI-DRUK, Bydgoszcz-Poznań, 2009; 323-51.

14. Guo ZF, Zheng X, Qin YW, et al. Circulating preprandial ghrelin to obestatin ratio is increased in human obesity. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1875-80.

15. Qader SS, Salehi A, Ha°kanson R, et al. Long-term infusion of nutrients (total parenteral nutrition) suppresses circulating ghrelin in food-deprived rats. Regul Pept 2005; 131: 82-8.

16. Borer KT, Wuorinen E, Ku K, Burant C. Appetite responds to changes in meal content, whereas ghrelin, leptin, and insulin track changes in energy availability. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 2290-8.

17. Prodam F, Me E, Riganti F, et al. The nutritional control of ghrelin secretion in humans: the effects of enteral vs. parenteral nutrition. Eur J Nutr 2006; 45: 399-405.

18. Pasiakos SM, Caruso CM, Kellogg MD, et al. Apppetite and endocrine regulators of energy balance after 2 days of energy restriction: insulin, leptin, ghrelin, and DHEA-S. Obesity (Silver Spring) 2011; 19: 1124-30.

19. Hansen TK, Dall R, Hosoda H, et al. Weight loss increases circulating levels of ghrelin in human obesity. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 56: 203-6.