The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in patients with osteoarthritis and the risk of gastrointestinal side effects

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) należą do najczęściej stosowanych leków w praktyce klinicznej. Charakteryzują się wysoką skutecznością przeciwzapalną oraz przeciwbólową zarówno w bólu zapalnym, jak i niezapalnym. Wynika to z faktu, że większość z nich oprócz hamowania cyklo­oksygenazy ma inne własności, w tym ośrodkowe, które czynią z nich efektywne leki przeciwbólowe. W chorobie zwyrodnieniowej stawów (osteoarthrosis – OA) NLPZ nie powinny być stosowane jako leki pierwszego wyboru, ponieważ ból podstawowy w tej chorobie nie ma charakteru zapalnego, natomiast doskonale sprawdzają się w zaostrzeniach, których jedną z najistotniejszych przyczyn jest zapalna stymulacja nocyceptorów. Niesteroidowe leki przeciwzapalne to grupa leków o różnorodnej budowie chemicznej, a także różnych wskazaniach. Mają one różne profile farmakokinetyczno-farmako­dynamiczne, dlatego wybór leku z grupy NLPZ nie może być przypadkowy. Podstawowy mechanizm ich działania jest związany z hamowaniem prostanoidów prozapalnych poprzez inhibicję cyklooksygenaz.
Cyklooksygenaza to enzym biorący udział w przemianie kwasu arachidonowego do nadtlenków, a następnie do prostaglandyn, spośród których liczne wykazują działania prozapalne oraz aktywują nocycepcję. Niestety z powodu zahamowania syntezy PGE2 następuje spadek przepływu podśluzówkowego w przewodzie pokarmowym oraz produkcji śluzu i wodorowęglanów, a tym samym zwiększenie cytotoksyczności czynników o działaniu drażniącym śluzówkę przewodu pokarmowego (Helicobacter pylori), a także zmniejszenie objętości soku żołądkowego, czego efektem jest spadek pH, oraz hamowanie angiogenezy i proliferacji komórek, co upośledza procesy gojenia [1–3]. Dochodzi również do bezpośredniego uszkodzenia błony śluzowej przez aktywację wolnych rodników oraz mieloperoksydazy.
Najwięcej działań niepożądanych NLPZ związanych jest z przewodem pokarmowym. Szacuje się, że aż 60–70% pacjentów przyjmujących NLPZ skarży się na objawy niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Nie wolno jednak zapominać, że nie wynika to z faktu, że NLPZ są dla przewodu pokarmowego niebezpieczne, ale raczej z niewłaściwego wyboru leku dla konkretnego pacjenta z czynnikami ryzyka, a coraz częściej jest także konsekwencją niekorzystnych interakcji z innymi stosowanymi lekami.
Objawy niepożądane i zmiany morfologiczne w trakcie terapii NLPZ dotyczą całego przewodu pokarmowego, chociaż zdecydowanie częściej występują w jego górnym odcinku. Najczęściej obserwowane objawy niepożądane związane z przewodem pokarmowym to dyspepsja (bóle w nadbrzuszu, poposiłkowe przedłużające się uczucie pełności), utrata apetytu, odbijania, bóle brzucha o różnym charakterze, nudności i wymioty, nasilenie objawów choroby refluksowej przełyku i zaburzenia rytmu wypróżnień: biegunki, zaparcia, wzdęcia, uczucie parcia na stolec. Nieco rzadszym, ale niebezpiecznym powikłaniem są krwawienia z przewodu pokarmowego (zarówno z części górnej, jak i dolnej). W tabeli 1 zebrano leki, których stosowanie jednocześnie z NLPZ może zwiększać ryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego [1–3].
Najpoważniejszymi powikłaniami przy stosowaniu NLPZ są krwawienia z przewodu pokarmowego, zwłaszcza z górnego odcinka. Zawsze wiążą się one z zagrożeniem życia, a w przypadku ich wystąpienia śmiertelność nadal przekracza 10%. Wykazano, że podczas stosowania koksybów i diklofenaku ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego jest ok. 2-, 3-krotnie mniejsze niż podczas stosowania indometacyny czy naproksenu. Generalnie większym ryzykiem uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego charakteryzują się leki silniej hamujące COX-1 i mające dłuższy obwodowy okres półtrwania, co przekłada się na czas inhibicji produkcji protekcyjnych prostaglandyn. W tabeli 2 zebrano obwodowe okresy półtrwania najczęściej stosowanych NLPZ. Warto przypomnieć, że obwodowych okresów półtrwania leków z grupy NLPZ nie wolno utożsamiać z ich czasem działania przeciwbólowego [1, 3].
O ryzyku uszkodzenia przewodu pokarmowego podczas stosowania NLPZ decydują także cechy pacjenta, które należy uwzględnić podczas wyboru leku i podczas szacowania ryzyka uszkodzenia przewodu pokarmowego. Warto także przeanalizować pod tym kątem stosowaną farmakoterapię (tab. 3) [1, 3]. Nowe dane dotyczące bezpieczeństwa gastroenterologicznego NLPZ przyniosły wyniki badania SOS (Safety Of non – Steroidal anti-inflammatory drugs), które zostało sfinansowane przez Unię Europejską.
Przeprowadzono metaanalizę 28 badań, z której można wysnuć wniosek, że najniższe ryzyko (rela­tive risk – RR) wystąpienia powikłań ze strony przewodu pokarmowego jest charakterystyczne dla aceklofenaku (RR = 1,4), celekoksybu (RR = 1,5) oraz ibuprofenu (RR = 1,8); średnie dla diklofenaku (RR = 3,3), meloksykamu (RR = 3,9), nimesulidu (RR = 3,8) oraz ketoprofenu (RR = 3,9); a najwyższe ryzyko wykazano w przypadku piroksykamu. Warto zaznaczyć, że piroksykam nie powinien być stosowany w terapii bólu z uwagi na jego bardzo wysokie ryzyko nefrotoksyczności wynikające z ponad 40-godzinnego okresu półtrwania. W przypadku aceklofenaku należy zaznaczyć, że jest to prolek, który działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe wykazuje po zmetabolizowaniu m.in. do diklofenaku.
Nie bez znaczenia są także interakcje NLPZ i pozostałych analgetyków nieopioidowych z innymi lekami, których konsekwencją może być wzrost ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego. Warto pamiętać, że duża część z nich to interakcje farmakokinetyczne. W tabeli 4 zebrano istotne informacje dotyczące metabolizmu wątrobowego NLPZ i ich wpływu na aktywność poszczególnych izoenzymów cytochromu P450. Ich znajomość umożliwia skuteczne zapobieganie niekorzystnym interakcjom w tej grupie leków [4–7]. Pacjent z OA to najczęściej pacjent z wielochorobowością, która indukuje wielolekowość. Nie wolno zatem zapominać o interakcjach NLPZ z innymi lekami, których konsekwencją może być krwawienie z przewodu pokarmowego. Najważniejsze interakcje zebrano w tabeli 5 [1–3].
Jednym z najczęściej stosowanych w praktyce klinicznej połączeń leków jest skojarzenie NLPZ i inhibitorów pompy protonowej (IPP). Istnieje dość powszechne przekonanie, że wdrożenie terapii NLPZ wymaga automatycznie zastosowania IPP. Co więcej, myśląc o gastroprotekcji, nie pamiętamy o potencjalnych niepożądanych interakcjach, jakie mogą zachodzić podczas stosowania IPP. Bezsprzecznie IPP, podnosząc pH w żołądku, zmieniają warunki wchłaniania wielu leków, co należy rozważyć przy podejmowaniu decyzji o ich stosowaniu. Ze względu na działania niepożądane zaleca się korzystanie z IPP wybiórczo u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego. Nie ma natomiast wskazań do stosowania IPP u pacjentów w młodym wieku, bez wywiadu choroby wrzodowej żołądka i dwunastnicy czy krwawienia z przewodu pokarmowego, przy dobrej tolerancji NLPZ w przeszłości i krótkim czasie terapii, a także podczas przyjmowania „bezpieczniejszych” preparatów NLPZ.
Leki z grupy NLPZ są w większości słabymi kwasami i mogą bezpośrednio uszkadzać śluzówkę żołądka. Ponadto poprzez zahamowanie produkcji prostaglandyn uszkadzają naturalną barierę ochronną, upośledzają podśluzówkowy przepływ krwi, powodując powstanie nadżerek i owrzodzeń w błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy. Proces ten jest nasilany przez zmniejszenie wydzielania śluzu i wodorowęglanów. Większość NLPZ to słabe kwasy, które w kwaśnym pH żołądka są niezdysocjowane i dobrze penetrują do komórek przez błony komórkowe. W komórkach pH wynosi ok. 7,4 – przy tej wartości NLPZ ulegają dysocjacji, co uniemożliwia im opuszczenie komórki, w której zaburzają procesy energetyczne, co czyni ją bardziej podatną na uszkodzenie [1, 2]. Opisane zjawisko nazywamy „efektem pułapki jonowej”, odgrywa ono również istotną rolę w uszkodzeniu śluzówki przewodu pokarmowego.
Niesteroidowe leki przeciwzapalne zmniejszają ilość wydzielanego kwasu w żołądku, jednak z uwagi na to, że zmniejszeniu objętości nie towarzyszy zmniejszenie stężenia jonów wodorowych, ma on większą aktywność erozyjną. Leki te mogą być także przyczyną występowania enteropatii i krwawień z dolnego odcinka przewodu pokarmowego. Na podstawie badań z wykorzystaniem kapsułki endo­skopowej wykazano, że nawet małe dawki NLPZ mogą wywoływać nadżerki i owrzodzenia w jelicie cienkim, które zwiększają ryzyko wystąpienia powikłań, w tym krwawień. Należy pamiętać, że stosowanie IPP jako „osłony” przewodu pokarmowego przed działaniem NLPZ może poprzez indukowanie dysbiozy w jelicie nasilać toksyczne działanie NLPZ i jest uznanym niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia enteropatii [2].
W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia objawów niepożądanych należy przyjmować NLPZ z pokarmami, jednak takie postępowanie istotnie spowalnia absorpcję leku i wystąpienie efektu przeciwbólowego [1, 2]. Leki z grupy NLPZ należy popijać dużą ilością płynów, co zmniejsza ich działanie drażniące. Podczas jednoczesnego stosowania leków z grupy NLPZ i IPP osiągamy wprawdzie protekcję śluzówki przewodu pokarmowego, lecz z uwagi na podniesienie pH może się zmniejszać wchłanianie NLPZ, co w konsekwencji może się przekładać na efekt przeciwbólowy i przeciwzapalny.
Ze względu na istotną możliwość indukowania przez połączenie NLPZ i IPP dysbiozy, która wtórnie zwiększa ryzyko wystąpienia enteropatii, warto się zastanowić nad podaniem dodatkowo probiotyków w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia tego powikłania [3]. Szczególne znaczenie w tym wskazaniu mają probiotyki zawierające Saccharomyces boulardii (SB). Liczne badania, w których wykorzystano ten szczep probiotyczny, potwierdziły jego skuteczność w zapobieganiu i leczeniu biegunki poantybiotykowej, infekcji o etiologii Clostridium difficile, w infekcjach wywołanych przez Helicobacter pylori, a także w różnych innych postaciach biegunek. Wykazano, że jednym ze wskazań do suplementacji probiotykami zawierającymi SB może być profilaktyka polekowej dysbakteriozy, powstającej w konsekwencji terapii skojarzonej NLPZ + IPP.
Warto pamiętać, że stosowanie NLPZ prowadzi do zaburzenia ilości, czynności oraz składu mikroflory jelitowej [3, 4]. W efekcie dochodzi do aktywacji odpowiedzi immunologicznej oraz do nasilonej kolonizacji jelita cienkiego bakteriami Gram-ujemnymi. Bakterie te mogą uwalniać z powierzchni błon komórkowych lipopolisacharydy, co z kolei indukuje nadekspresję receptora TLR4 na powierzchni enterocytów [4]. W wyniku tej reakcji dochodzi do rekrutacji neutrofilów, uwolnienia prozapalnych cytokin oraz sekrecji enzymów proteolitycznych z następczym uszkodzeniem błony śluzowej jelit. Konsekwencją opisanych procesów jest zmiana strukturalna i funkcjonalna bariery jelitowej. Zmiany te mogą być przyczyną translokacji mikroorganizmów z jelita do krwiobiegu, co nasila stan zapalny i zwiększa ryzyko zakażeń. Dysbioza indukowana przez połączenie NLPZ z IPP powoduje zmniejszenie syntezy białek zonuliny i okludyny, które wpływają na funkcjonowanie połączeń ścisłych w jelitach [4–6]. Zmniejszenie syntezy tych białek powoduje funkcjonalne uszkodzenie integralności jelita i w konsekwencji przenikanie przez nie wielu antygenów, co wtórnie dodatkowo aktywuje odpowiedź zapalną. Konsekwencją tych zmian mogą być powikłania, najczęściej w postaci perforacji, zwężenia jelita i hipoalbuminemii [6]. Uszkodzenie jelita może skutkować mikrokrwawieniami, które z kolei indukują niedokrwistość. Niedokrwistość jest szczególnie istotna, gdy pacjent przyjmuje naproksen, który z uwagi na swój efekt przeciwpłytkowy częściej niż inne NLPZ może wywoływać to powikłanie [4, 6].
Jak już wspomniano, istnieją dowody, że IPP mogą nasilać działania niepożądane NLPZ i kwasu acetylo­salicylowego stosowanego w dawkach przeciwpłytkowych na struktury jelita cienkiego. U pacjentów przyjmujących takie skojarzenie leków częściej stwierdza się nadżerki i owrzodzenia w jelitach [5]. Dodatkowym niezależnym czynnikiem ryzyka ich wystąpienia jest stosowanie antagonistów receptora H2, tym bardziej że leki te wywołują zmiany w metabolizmie kwasów żółciowych, wykazując działanie toksyczne na błonę śluzową jelita. Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogą hamować procesy fosforylacji i oddychania komórkowego w mitochondriach, co zwiększa podatność jelita na uszkodzenie [1, 2, 4]. W dostępnych badaniach wykazano, że iloraz szans uszkodzenia jelita cienkiego po dołączeniu IPP do NLPZ wynosi ponad 5 [1, 4].
Przewlekłe stosowanie IPP może prowadzić do przerostu bakteryjnego i wystąpienia objawów klinicznych. Jednym z elementów modulacji mikroflory jelitowej zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu enteropatii polekowej jest stosowanie probiotyków, które wykazują efekt cytoprotekcyjny [3, 7]. W badaniach wykazano, że u pacjentów przyjmujących NLPZ i IPP w połączeniu z SB zmiany w jelitach goją się szybciej w porównaniu z grupą kontrolną, w której nie podawano probiotyków. Zastosowanie probiotyków zawierających bifidobakterie lub SB hamuje niekorzystny wpływ NLPZ i IPP na florę jelitową [3, 7]. W związku z tym należy zastanowić się nad zasadnością dołączania probiotyków do NLPZ oraz IPP.
Mechanizm działania probiotyków zawierających SB jest złożony. Warto pamiętać, że SB jest niepatogennym drożdżakiem, opornym zarówno na wpływ żółci, jak i niskiego pH. Wykazuje działanie przeciwdrobnoustrojowe głównie poprzez stabilizację błony jelitowej, zwłaszcza połączeń ciasnych, które mogą ulegać uszkodzeniu w trakcie stosowania NLPZ. Dodatkowo SB zmniejsza przyleganie bakterii do nabłonków przewodu pokarmowego, przez co przyczynia się do stabilizacji ekosystemu jelit, którego skład i funkcjonowanie mogą być naruszone z powodu stosowania NLPZ oraz IPP [7]. Saccharomyces boulardii wykazują również istotne działanie metaboliczne realizowane poprzez stymulację wytwarzania krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, które z kolei normalizują czynność kolonocytów [7]. Nie bez znaczenia jest też troficzne działanie w stosunku do jelit probiotyków zawierających SB, które wynika ze stymulacji wytwarzania poliamin oraz disacharydaz jelitowych. Profil efektu farmakodynamicznego tych probiotyków dopełnia modulacja odpowiedzi immunologicznej poprzez pobudzanie syntezy przeciwciał, produkcję cytokin, a także poprzez wpływ na aktywność limfocytów [7].
Zalecaną dawką do stosowania doustnego podczas przyjmowania NLPZ oraz IPP jest 500–1000 mg na dobę [7]. Probiotyki z SB są bezpieczne i dobrze tolerowane. W literaturze opisano przypadki fungemii u pacjentów, którzy przyjmowali SB. Szacowana częstość tego powikłania wynosi 1/5,6 mln osób przyjmujących SB. W celu ograniczenia ryzyka jego wystąpienia zaleca się ograniczenie stosowania SB u pacjentów z neutropenią, niedoborami odporności, z założonym cewnikiem naczyniowym oraz u pacjentów w ciężkim stanie klinicznym. Odpowiednie informacje znajdują się w komunikacie bezpieczeństwa dotyczącym tego produktu leczniczego [1, 7].
Dostępne dane na temat jednoczesnego stosowania NLPZ oraz IPP wskazują, że połączenie to w istotny sposób narusza ekosystem jelit. Stosowanie w takich przypadkach probiotyków zawierających SB może redukować powstałą dysbiozę.
Na łamach czasopisma „Alimentary Pharmacology and Therapeutics” ukazała się praca, której autorzy dokonali przeglądu piśmiennictwa i przeprowadzili metaanalizę w celu określenia skuteczności poszczególnych strategii zapobiegania gastroenterologicznym działaniom niepożądanym NLPZ. Autorzy poszukiwali badań z randomizacją dotyczących tego zagadnienia w bazach Medline, Embase i Cochrane Library. Ostatecznie w analizie uwzględniono 82 badania, które obejmowały 125 053 osoby. Wykazano, że stosowanie selektywnych inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2) w połączeniu z IPP stanowi najbezpieczniejszą strategię leczenia NLPZ. Nieco mniej bezpieczna jest terapia samym lekiem z grupy inhibitorów COX-2, która jednak przewyższa pod względem bezpieczeństwa stosowanie nieselektywnego inhibitora cyklooksygenazy, nawet w połączeniu z IPP. Wszystkie wymienione wyżej strategie (inhibitor COX-2 + IPP, tylko inhibitor COX-2 i nieselektywny inhibitor cyklooksygenazy + IPP) rzadziej powodują gastroenterologiczne działania niepożądane niż stosowanie nieselektywnego inhibitora cyklooksygenazy bez IPP [6, 7].

Piśmiennictwo

1. Lanas A (red.). NSAID and Aspirin: Recent Advances and Implications for Clinical Management. Springer International Publishing, Switzerland 2016.
2. Malec-Milewska M, Woroń J (red.). Kompendium leczenia bólu. Medical Education, Warszawa 2017.
3. Woroń J. Chory na nowotwór. Interakcje analgetyków i leków stosowanych w terapii objawów współtowarzyszących. Medical Education, Warszawa 2019.
4. Chisholm-Burns MA, SchwinghammerTL, Malone PM i wsp. Pharmacotherapy: Principles & Practice. Mc Graw Hill Education, New York 2019.
5. Rosenthal LD, Burchum JR. Pharmacotherapeutics for Advances Practice Providers, Elsevier, St Louis 2018.
6. DiPiro JT, Talbert LR, Yee GC i wsp. Pharmacotherapy, a Pathophysiologic Approach. Mc Graw Hill Education, New York 2017.
7. Wirfs MJ. Prescribing Drug Therapy. Springer Publishing Company, New York 2019.