The use of the isotope strontium 89 in a patient with palatine tonsil cancer, painful bone metastases and chronic kidney disease – a case report

Wstęp

W ostatnich latach raki płaskonabłonkowe regionu głowy i szyi (head and neck squamous cell carcinoma – HNSCC) niezmiennie stanowią od 5,5% do 6,2% wszystkich zarejestrowanych w Polsce nowotworów złośliwych (ok. 7% wśród mężczyzn i ponad 1% wśród kobiet), co przekłada się na ok. 5500 do 6000 nowych zachorowań i 3800 zgonów rocznie [1]. Raki płaskonabłonkowe regionu głowy i szyi dotyczą głównie krtani, stosunkowo często także migdałków i języka, rzadziej innych okolic jamy ustnej [2].
Raki płaskonabłonkowe ustnej części gardła, stanowiące ponad 90% wszystkich nowotworów tej okolicy, cechuje odmienność w profilu zaburzeń genetycznych i przebiegu klinicznym w porównaniu z innymi HNSCC [1]. U części chorych (10–70%) w etiopatogenezie odgrywa rolę infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) – przebieg nowotworów w tym przypadku jest mniej agresywny, a promieniowrażliwość wyższa. W zakresie ustnej części gardła, szczególnie okolic migdałków, większy jest udział raków płaskonabłonkowych nisko zróżnicowanych (stopień G3) oraz niezróżnicowanych typu nosogardłowego niż wysoko i średnio zróżnicowanych. Raki nisko zróżnicowane i niezróżnicowane charakteryzują się szybszym wzrostem miejscowym i wcześniej tworzą przerzuty w węzłach chłonnych oraz znacznie częściej dają przerzuty w narządach odległych (ok. 40%). Cechują się wysoką promienioczułością i chemiowrażliwością, co nie jest niestety jednoznaczne z promienio- lub chemiowyleczal­nością [1, 3].
Rak płaskonabłonkowy migdałka, zaliczany do grupy nowotworów ustnej części gardła, stanowi ok. 10% wszystkich raków okolicy głowy i szyi, co plasuje go na drugim miejscu po raku krtani wśród HNSCC [3]. W momencie rozpoznania zazwyczaj jest wyłącznie zaawansowany lokoregionalnie. Przerzuty odległe z raka migdałka występują rzadko (ok. 6,2% pacjentów) [4]. Dotyczą głównie płuc (ok. 60%), rzadziej kości (ok. 20%), wątroby, śródpiersia, nadnerczy, ośrodkowego układu nerwowego czy innych narządów [3]. Najczęstszą lokalizacją przerzutów do układu kostnego jest kręgosłup (ok. 13%), następnie czaszka (ok. 4%), żebra (ok. 3%) oraz kości długie (kość ramienna i udowa – ok. 2%). U ponad połowy pacjentów rozpoznaje się zmiany mnogie. Diagnostyka przerzutów odległych opiera się na metodach obrazowania, m.in. TK, MRI, PET, scyntygrafii kośćca. Postępowanie terapeutyczne w przypadku rozsiewu nowotworowego obejmuje leczenie chirurgiczne, chemioterapię, radioterapię oraz leczenie skojarzone. Radioterapia jest metodą z wyboru leczenia przerzutów z raka migdałka do kośćca [4].

Opis przypadku

W niniejszej pracy przedstawiono przypadek 66-letniego mężczyzny po zabiegu obustronnej tonsillektomii i następczej radioterapii z powodu rozpoznanego w lutym 2014 r. raka płaskonabłonkowego G3 migdałka podniebiennego prawego w stopniu zaawansowania T1N3M0 w chwili rozpoznania. Chory jest wieloletnim palaczem tytoniu, obciążonym internistycznie przewlekłą chorobą nerek w stadium G3b na tle wielotorbielowatości nerek. W badaniu PET-TK wykonanym w lipcu 2015 r. w celu wykluczenia miejscowej wznowy procesu nowotworowego uwidoczniono podwyższony metabolizm glukozy w kręgach L1 i L3, kości krzyżowej po stronie prawej, kościach biodrowych i trzonie kości ramiennej prawej, co przemawiało za rozsiewem procesu nowotworowego w wymienionych lokalizacjach. Uwidocznione zmiany metaboliczne odpowiadały w korespondującym badaniu TK ogniskom osteolizy w trzonie kręgu L3 o średnicy 31 mm oraz w prawym skrzydle kości krzyżowej o wymiarach poprzecznych 32 × 22 mm. W sierpniu 2015 r. pacjent przebył teleradioterapię paliatywną fotonami X na obszar kręgu L3 i kości krzyżowej, uzyskując częściowe zmniejszenie dolegliwości bólowych oraz częściowe uwapnienie zmiany przerzutowej w trzonie kręgu L3.
W styczniu 2016 r. pacjent został skierowany do zakładu medycyny nuklearnej celem wykonania scyntygrafii układu kostnego. Uwidoczniono patologiczne gromadzenie radioznacznika w kręgach Th5, Th10, Th11, L1, L3, trzonie prawej kości ramiennej, trzonie mostka, kości krzyżowej i okolicy stawu krzyżowo-biodrowego prawego, tylnym odcinku żebra VIII po stronie lewej i X po stronie prawej oraz w kości biodrowej lewej w okolicy kolca biodrowego przedniego górnego (ryc. 1.). Zmiany te miały charakter przerzutowy. Ze względu na rozsiane zmiany w układzie kostnym i narastające dolegliwości bólowe pacjent został skierowany do zakładu medycyny nuklearnej celem kwalifikacji do leczenia izotopem strontu 89 (89Sr).
W dniu wizyty kwalifikacyjnej chory uskarżał się na szczególnie silne bóle okolicy lędźwiowej i kości krzyżowej o wskazanym przez pacjenta natężeniu 6 punktów w skali VAS, leków przeciwbólowych wówczas nie stosował. W badaniu fizykalnym nie stwierdzono odchyleń od normy. Ciśnienie tętnicze 114/73 mm Hg, tętno 65/min, akcja serca miarowa, masa ciała 92 kg, wzrost 175 cm, BMI = 30,0. W wykonanym badaniu USG wątroba niepowiększona o prawidłowej echogeniczności, w prawym płacie podprzeponowo widoczna torbiel o średnicy 11 mm. Obie nerki bez cech zastoju z licznymi torbielami. W nerce prawej torbiele wielkości do 40 mm. Morfologia krwi obwodowej: erytrocyty (RBC) 3,79 T/l (norma 4,5–6,0), leukocyty (WBC) 3,7 K/μl (norma 4,0–10,0), płytki krwi (PLT) 116 K/μl (norma 140–400), hemoglobina (HGB) 12,9 g/dl (norma 13,5–18,0), kreatynina 1,7 mg/dl (norma 0,7–1,4), wapń 9,65 mg/dl (norma 8,5–10,5), fosfor 3,12 mg/dl (norma 2,5–4,8). Chory spełniał kryteria kwalifikacji do paliatywnej terapii radioizotopowej. W dożylnej iniekcji podano izotop 89Sr o aktywności 150 MBq. Po miesiącu od podania izotopu w czasie wizyty kontrolnej chory zgłaszał wyraźne zmniejszenie dolegliwości bólowych (VAS = 1), leków przeciwbólowych nie stosował. Parametry morfologii krwi obwodowej prezentowały się następująco: RBC 3,80 T/l (norma 4,63–6,08), WBC 3,74 K/μl (norma 4,23–9,07), PLT 109 K/μl (norma 130–400), HGB 13 g/dl (13,7–17,5), wapń 9,3 mg% (norma 8,8–10,2), fosfor 2,81 mg% (norma 2,7–4,5). Podczas kolejnej wizyty 7 tygodni po podaniu izotopu pacjent zaczął ponownie uskarżać się na dolegliwości bólowe okolicy krzyżowej po stronie prawej, poza tym w innych lokalizacjach nie odczuwał bólu. Uwagę zwracało dobre samopoczucie pacjenta i zgłaszana poprawa apetytu (przytył od ostatniej wizyty ok. 3 kg). Morfologia bez istotnych zmian poza niewielkim spadkiem ilości leukocytów. Po 10 tygodniach pacjent odbył trzecią wizytę kontrolną, zgłaszając podobne dolegliwości jak w czasie poprzedniej wizyty. W oznaczonej morfologii krwi obwodowej nie stwierdzono istotnych zmian parametrów względem wizyt poprzednich. Ze względu na dobry, choć niepełny efekt przeciwbólowy zasugerowano ponowne wykonanie scyntygrafii układu kostnego i ewentualnej kwalifikacji do podania izotopu 89Sr. W ponownie wykonanym badaniu w maju 2016 r. uwidoczniono podobny rozkład radioznacznika jak poprzednio, niektóre ze zmian nieco się powiększyły, m.in. w trzonie mostka, jednak, co najważniejsze, nie stwierdzono ewidentnych nowych ognisk (ryc. 2). Po 3 miesiącach od pierwszej terapii parametry morfologii krwi obwodowej prezentowały się następująco: RBC 3,76 T/l (norma 4,63–6,08), WBC 3,66 K/μl (norma 4,23–9,07), PLT 101 K/μl (norma 130–400), HGB 12,5 g/dl (13,7–17,5), kreatynina 1,7 mg/dl (norma 0,7–1,2), GFR 40,78 ml/min/1,73 m2 p.c. (norma > 60), wapń 9,9 mg% (norma 8,8–10,2), fosfor 2,78 mg% (norma 2,7–4,5). Chorego ponownie zakwalifikowano do terapii, podając drugą dawkę izotopu 89Sr. Przez kolejne 7 tygodni utrzymywał się efekt przeciwbólowy jak po podaniu pierwszej dawki. Niestety, na wizycie po 8 tygodniach od podania drugiej dawki izotopu pacjent zgłaszał znaczne nasilenie dolegliwości bólowych w obrębie kręgosłupa lędźwiowego. W związku z tym lekarz prowadzący włączył w postaci doustnej preparaty: diklofenaku w dawce dobowej 75 mg, paracetamolu 325 mg z tramadolem 37,5 mg co 8 godzin oraz baklofen w dawce dobowej 10 mg. Pomimo zintensyfikowania leczenia uzyskano jedynie częściowe złagodzenie dolegliwości bólowych. Pogorszyły się parametry hematologiczne, a także funkcja nerek. W ostatniej wykonanej morfologii krwi obwodowej odnotowano następujące wyniki: RBC 3,52 T/l (norma 4,63–6,08), WBC 3,06 K/μl (norma 4,23–9,07), PLT 91 K/μl (norma 130–400), HGB 12,0 g/dl (13,7–17,5), kreatynina 2,18 mg/dl (norma 0,7–1,2), GFR 32,36 ml/min/1,73 m2 (norma > 60). Choroba postępuje, w wykonanym badaniu TK klatki piersiowej stwierdzono zmiany przerzutowe w węzłach chłonnych śródpiersia oraz podejrzane drobne guzki w obu płucach.

Dyskusja

Prezentowany przypadek ukazuje złożony problem kliniczny raka migdałka ze zmianami przerzutowymi w układzie kostnym oraz współistniejącego obciążenia pacjenta przewlekłą chorobą nerek. Przerzuty do kośćca najczęściej stwierdza się w przebiegu raka prostaty, sutka i płuc, choć mogą one występować również w raku nerki, tarczycy, pęcherza moczowego, szyjki macicy, endometrium i trzustki. U 70% pacjentów z przerzutami do układu kostnego ból występuje jako podstawowy objaw kliniczny. Opisywany jest on przez chorych jako silny lub bardzo silny, zwiększający się wraz ze wzrostem aktywności ruchowej i nieustępujący w spoczynku. Patomechanizm bólu kostnego jest złożony i polega m.in. na: destrukcji tkanki kostnej, której mogą towarzyszyć złamania i mikrozłamania, wzroście ciśnienia wewnątrz kości i rozciągnięciu bogatej w zakończenia nocyceptywne okostnej oraz na wydzielaniu mediatorów bólu (prostaglandyna E, cytokiny – IL-1, IL-6, TNF-). Opisuje się również zjawisko nadwrażliwości nerwowej spowodowanej wydzielaniem przez komórki nowotworowe czynników obniżających pH wewnątrz- i zewnątrzkomórkowe, podnoszące pobudliwość neuronów aferentnych, które prowadzą impulsy do mózgu. Dodatkowo objawy bólowe mogą być związane z naciekiem i uciskiem gałęzi nerwowych, szczególnie korzeni nerwowych w obrębie kanału kręgowego. Należy pamiętać, że pacjenci, u których bóle kostne wiążą się bezpośrednio z naciekiem w obrębie kanału kręgowego i uciskiem na rdzeń kręgowy, nie mogą być kwalifikowani do paliatywnego leczenia radioizotopowego z powodu konieczności pilnego odbarczenia kanału kręgowego na drodze chirurgicznej lub w wyniku radioterapii. Skierowania do zakładu medycyny nuklearnej celem kwalifikacji do paliatywnego leczenia przeciwbólowego z użyciem radioizotopów rzadko spotyka się w przebiegu nowotworów innych niż rak prostaty, sutka i płuc. Wynika to z częstości zachorowań na poszczególne typy nowotworów, a także z braku przekonania lekarzy do możliwości zastosowania tej terapii w innych przypadkach. Wskazaniem do stosowania chlorku strontu – 89SrCl2 – jest leczenie bólu spowodowanego przerzutami nowotworowymi do kości we wszystkich typach nowotworów powodujących osteoblastyczne przerzuty, które są potwierdzone w badaniu scyntygraficznym kośćca. Izotop 89Sr w 99,9% emituje promieniowanie  o maksymalnym zasięgu w tkankach do 8 mm. Zastosowany w świecie po raz pierwszy w 1941 r., a w Europie w 1976 r. był obiektem wielu badań, w których potwierdził swoją skuteczność w leczeniu i łagodzeniu bólu spowodowanego przerzutami do kości. W postaci podawanej pacjentowi występuje jako chlorek strontu i będąc analogiem wapnia, gromadzi się w obrębie osteo­blastów, w okolicy zmiany nowotworowej w kości. W znacznie większym stopniu kumuluje się w obrębie zmiany przerzutowej niż w zdrowej kości. Stosunek dawki pochłoniętej pomiędzy ogniskiem przerzutowym a szpikiem po podaniu 89Sr wynosi zazwyczaj 10 : 1. Dzięki relatywnie długiemu okresowi półtrwania, wynoszącemu 50,5 dnia, po jednorazowym podaniu można się spodziewać długotrwałego działania przeciwbólowego, najczęściej trwającego 4–6 miesięcy. Zastosowanie izotopu 89Sr prowadzi do wyraźnego zmniejszenia dolegliwości bólowych u ok. 80% chorych z przerzutami raka prostaty i u 83% chorych z przerzutami raka sutka (w tym w ok. 25–30% obserwuje się całkowite ustąpienie dolegliwości bólowych). Jako efekt uboczny jego podania obserwuje się najczęściej przemijającą leukopenię. Wydalany jest z moczem chorego, który może być źródłem skażenia otoczenia. U pacjentów niekontrolujących mikcji zaleca się założenie cewnika. Nie jest konieczna izolacja pacjenta od rodziny, gdyż promieniowanie, jakie emituje chory w momencie opuszczenia zakładu medycyny nuklearnej, jest znikome [5].
Kwalifikując pacjenta do leczenia izotopem 89Sr, należy wziąć pod uwagę wynik badania scyntygraficznego kośćca, który powinien potwierdzać wychwyt bifosfonianów znakowanych technetem 99m (99mTc) w ogniskach przebudowy nowotworowej, dodatkowo wyniki innych badań obrazowych (zdjęcia rentgenowskie, badania TK i MR), należy wykluczyć obecność niestabilnych złamań patologicznych lub zagrażającej kompresji rdzenia kręgowego. W zakresie morfologii krwi obwodowej spełnione powinny być następujące kryteria: WBC > 3,0 G/l, RBC > 3,0 T/l, HGB > 10,0 g%, PLT > 100 G/l, parametry funkcji nerek (przeciwwskazaniem do podania są wartości mocznika > 12 mmol/l i kreatyniny > 150 mmol/l) oraz gospodarki wapniowo-fosforanowej, ocena kliniczna stanu ogólnego i rokowanie dotyczące czasu przeżycia. Nie należy jednak rezygnować z próby kwalifikacji pacjenta z minimalnie niższymi wartościami parametrów morfologicznych, gdyż producent preparatu chlorku strontu 89, firma Polatom, dopuszcza jego podanie nawet przy wartościach WBC > 2,4 G/l i PLT > 60 G/l. Podkreśla się możliwość podawania kolejnych dawek radioizotopu, jeśli po podaniu pierwszej uzyskano korzystny efekt, który z czasem zanika [5].
Prezentowany przypadek kliniczny ukazuje trudności, jakie napotyka lekarz u pacjenta z rozsianą chorobą nowotworową do układu kostnego, silnymi dolegliwościami bólowymi oraz przewlekłą chorobą nerek zmniejszającą w znacznym stopniu bezpieczeństwo stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ). Retrospektywnie oceniając historię choroby pacjenta i dobrą odpowiedź na zastosowane leczenie izotopem 89Sr, należy uznać, że decyzja lekarza prowadzącego o takim wyborze terapii przeciwbólowej była niezwykle trafna. Obecnie podkreśla się, że leczenie z użyciem izotopów promieniotwórczych warto zastosować już we wczesnej fazie leczenia bolesnych zmian przerzutowych w kościach. W opisanym przez autorów przypadku nie odnotowano działań ubocznych leczenia w postaci supresji szpiku kostnego, a osiągnięty efekt przeciwbólowy pozwolił uzyskać wysoką jakość życia pacjenta przez kilka miesięcy, jednocześnie nie narażając chorego na możliwe uszkodzenie nerek spowodowane długotrwałym przyjmowaniem NLPZ. Podawanie NLPZ w sytuacji zmniejszonego przepływu przez nerki u chorego z przewlekłą chorobą nerek zwiększa ryzyko upośledzenia funkcji tego narządu. Mechanizm działania NLPZ polega na hamowaniu czynności cyklooksygenaz prostaglandynowych COX-1 i COX-2, niezbędnych do przemian metabolicznych kwasu arachidonowego. W efekcie NLPZ hamują wytwarzanie prostaglandyn (PGE), które na obwodzie rozszerzają naczynia krwionośne. Prostaglandyna E2 w nerkach warunkuje także prawidłowe funkcjonowanie procesów filtracji i resorpcji. Niesteroidowe leki przeciwzapalne działające głównie na COX-1, hamując produkcję PGE2 i PGI2 w nerkach, mogą powodować zmniejszenie perfuzji nerkowej, retencję sodu i wody, a co za tym idzie – prowadzić do wystąpienia ostrej niewydolności nerek [6]. Niesteroidowe leki przeciwzapalne mają niewielki wpływ na funkcje nerek u ludzi zdrowych, jednak u pacjentów z m.in. przewlekłą chorobą nerek powstawanie i rola PGE są znaczące [7].

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Kawecki A, Nawrocki S, Golusiński W. Nowotwory nabłonkowe narządów głowy i szyi. Zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w nowotworach złośliwych – 2013 r.
2. Rusin P, Markiewicz L, Majsterek I. Genetic predeterminations of head and neck cancer. Postepy Hig Med Dosw (Online) 2008; 62: 490-501.
3. Dobelbower MC, Nabell L, Markert J i wsp. Cancer of the tonsil presenting as central nervous system metastasis: A case report. Head Neck 2009; 31: 127-30.
4. Xiaoming Li, Yupeng Shen, Bin Di and Qi Song (2012). Metastasis of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma, Squamous Cell Carcinoma, Prof. Xiaoming Li (Ed.), ISBN: 978-953-51-0024-9, InTech, Available from: http://www.intechopen.com/books/squamous-cell-carcinoma/metastasis-of-head-and-neck-squamous-cell-carcinoma-hnscc-
5. Chrabański O. Radionuclide therapy of bone metastases in view of -emitters appearance. Med Paliat 2015; 7: 101-105.
6. Janiec W. Farmakodynamika. Podręcznik dla studentów farmacji tom 1. W: Niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwgorączkowe i leki przeciwreumatyczne – Janiec W, Czarnecki R (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2008; 917-922.
7. Brunton L, Lazo J, Parker K. Farmakologia Goodmana & Gilmana. Tom 1. Buczko W (red. wyd. pol.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2007; 727.