The value of radiotherapy in the treatment of aged-related macular degeneration (AMD)

Wstęp
Zwyrodnienie plamki związane z wiekiem (AMD – aged-related macular degeneration) jest chorobą obszaru plamkowego, która klinicznie ujawnia się po 50. roku życia i jest najczęstszą przyczyną nieodwracalnej utraty wzroku wśród ludzi w tym wieku. Ryzyko wystąpienia utraty wzroku wzrasta wraz z wiekiem. Stadium końcowe choroby (ślepota) występuje u ok. 1,7% wszystkich chorych powyżej 50. roku życia oraz u ok. 18% pacjentów powyżej 85. roku życia. Wyróżnia się 2 typy tego schorzenia – zanikowe (suche) i wysiękowe (mokre) [1]. Zanikowe AMD spowodowane jest przez wolno postępujący zanik fotoreceptorów, nabłonka barwnikowego siatkówki (NBS) i choriokapilar, chociaż niekiedy może wystąpić po cofnięciu się odwarstwienia NBS. Objawia się stopniowym upośledzeniem widzenia, narastającym w ciągu miesięcy lub lat. Nie ma skutecznych metod leczenia tej postaci AMD, chociaż użyteczne mogą być pomoce optyczne dla słabowidzących [1]. Wysiękowe zwyrodnienie plamki związane z wiekiem wywołane jest przez neowaskularyzację naczyniówkową (CNV), która rozpoczyna się w choriokapilarach, a następnie rozprzestrzenia się przez ubytki w błonie Brucha. CNV może pozostać ograniczoną do przestrzeni nadnabłonkowej (typ 1.) lub też rozciągać się do przestrzeni podsiatówkowej (typ 2.). Choroba ujawnia się wystąpieniem metamorfopsji i przymglenia widzenia centralnego, spowodowanych licznymi wynaczynieniami krwi, surowiczym uniesieniem siatkówki oraz podsiatkówkowymi wysiękami twardymi z nieszczelnych, mniej wytrzymałych i kruchych naczyń krwionośnych, utworzonych w procesie neowaskularyzacji [1]. Fotokoagulacja laserem argonowym, której celem jest zniszczenie powstałych w wyniku neowaskularyzacji naczyniówkowej patologicznych naczyń krwionośnych bez uszkodzenia dołeczka, jest jedyną metodą leczenia, ale tylko u pacjentów, u których zmiany są wcześnie wykryte i u których występuje pozadołkowa lub okołodołkowa neowaskularyzacja naczyniówkowa o dobrze ograniczonych brzegach [1].
Zastosowanie radioterapii w leczeniu zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD)
Radioterapia znana była już na początku ubiegłego stulecia, niedługo po wykryciu promieni X. Promieniolecznictwo stosowano w wielu dziedzinach medycyny. Niestety, szerokie zastosowanie promieniowania rentgenowskiego przy zbyt małej wiedzy o jego skutkach, szczególnie w leczeniu chorób łagodnych, spowodowało dużą liczbę powikłań, takich jak owrzodzenia skóry, zahamowanie wzrostu, białaczki czy nowotwory popromienne. Z tego pomieniolecznictwa w chorobach innych niż nowotwory złośliwe [2–4]. Lata 70. i 80. XX w. to dość intensywny rozwój fizyki medycznej, radiobiologii i radioterapii klinicznej. Tym samym wzrosło również zainteresowanie zastosowaniem napromieniania jako bezpiecznej i nowoczesnej metody w leczeniu chorób łagodnych. Z danych przedstawionych na zjeździe European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) w 1996 r. wynika, że najczęstszymi wskazaniami do stosowania radioterapii poza nowotworami złośliwymi są: • aneurysma, • keloid, • wytrzeszcz gałek ocznych w chorobie Gravesa-Basedowa, • choroby zwyrodnieniowe stawów, • histiocytosis, • angioma [5]. W chorobach łagodnych należy stosować radioterapię, gdy inne metody leczenia okazały się nieskuteczne. Do takich chorób łagodnych należy właśnie zwyrodnienie plamki ocznej. W 1993 r. po raz pierwszy opublikowano wyniki leczenia promieniowaniem jonizującym 19 pacjentów z wysiękową postacią zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem (AMD). Regresję neowaskularyzacji podnabłonkowej uzyskano u 71% po 12 mies. [6]. Wyniki tego badania spowodowały zwiększone zainteresowanie zastosowaniem promieniowania jonizującego w leczeniu AMD, a w kilku ośrodkach na świecie podjęto się oceny jego działania w degeneracji plamki ocznej. Jak dotąd jednak nie udało się udowodnić w 100% skuteczności radioterapii w leczeniu tego schorzenia. Zastosowanie radioterapii miało być obiecującą i nieinwazyjną metodą leczenia. W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że radioterapia hamuje proliferację komórek śródbłonka i redukuje śródnabłonkową neowaskularyzację w przebiegu gojenia się ran gałki ocznej, jak również może indukować zarastanie naczyń. Wykazano, że niska dawka promieniowania powoduje złamania DNA, zmniejsza replikację komórek, redukuje syntezę prostacyklin i produkcję prostaglandyn. Promieniowanie zwiększa również przepuszczalność błon komórkowych i indukuje apoptozę komórek naczyń in vitro. Zastosowanie radioterapii w AMD opierało się na badaniach eksperymentalnych na gałkach ocznych królików, w których zaobserwowano, że radioterapia niskimi dawkami hamuje zapalną i wysiękową składową wysiękowej postaci AMD oraz wstrzymuje dalszą proliferację patologicznych komórek śródbłonka. Niska dawka radioterapii 0,2–0,5 Gy, frakcjonowana przez 4 kolejne dni okazała się nieskuteczna [7]. Obecnie istnieje wiele kontrowersji na temat tego sposobu leczenia. Optymalne dawki i sposób frakcjonowania nie są poznane. Stosowane są różne dawki całkowite od 10–20 Gy i frakcyjne od 2–8 Gy [6, 8–10]. W większości opublikowanych badań stosowano radioterapię konwencjonalną 2 Gy [11–13]. W latach 1996–1997 Staar i wsp. przeprowadzili badanie na 287 pacjentach chorych na AMD, otrzymujących całkowitą dawkę 16 Gy w 8 frakcjach (dawka frakcjonowana 2 Gy) o energii 5–6 MeV. Zdaniem badaczy napromienianie ma dwa aspekty. Po pierwsze – może ono zatrzymać proces zapalny produkujący cytokiny i substancje angioproliferacyjne, a po drugie – można dzięki niemu uzyskać zahamowanie proliferacji unaczynienia. Te dwa efekty mogą wystąpić podczas leczenia AMD promieniami jonizującymi. Jeżeli nastąpi regresja, funkcja widzenia u chorego może być zachowana, a nawet poprawić się [13]. Chakravarthy i wsp. donoszą o 19 pacjentach z AMD, leczonych dawką całkowitą 10 Gy w 5 frakcjach (dawka frakcjonowana 2 Gy) lub 15 Gy w 5 frakcjach (dawka frakcjonowana 3 Gy). Po 12 mies. stwierdzono, że ostrość wzroku (VA – visual acuity) w całej grupie utrzymała się lub poprawiła u 63%, a znaczna regresja neowaskularna wystąpiła u 77% chorych. Nie zauważono różnicy w leczeniu różnymi dawkami. Stwierdzono znaczącą poprawę ostrości wzroku i zmniejszenie podsiatkówkowego bliznowacenia w przypadku 35 gałek ocznych poddanych napromienianiu w porównaniu z oczami nieleczonymi [6]. Freire i wsp. donoszą o 41 pacjentach leczonych dawką całkowitą 14,4 Gy w 8 frakcjach (dawka frakcjonowana 1,8 Gy/g). Leczenie zaplanowane było z przeciwległych, skośnych pól o energii 6 MeV. Wstępne wyniki wykazały, że u 65,8% chorych nastąpiła stabilizacja, u 27% ostrość wzroku poprawiła się, a u 7,2% wystąpiło pogorszenie. Badania kontrolne przeprowadzono 2–3 mies. po radioterapii [14]. Z jednego z badań przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych (Gripp i wsp.) w latach 1997–1998 r. wyciągnięto wnioski, że niskofrakcjonowana radioterapia 16 Gy w 8 frakcjach (dawka frakcji 2 Gy) jest dobrze tolerowana. W badaniu tym zastosowano leczenie promieniami X o energii 8 Mev. Wielkość pola wynosiła 4×4 cm² (ryc. 1.) [15]. Była to grupa 72 pacjentów z wysiękowym AMD, z czego 39 pacjentów z utajoną, a 33 z klasyczną naczyniówkową neowaskularyzacją. Angiografia fluorescencyjna i mierzenie ostrości wzroku przeprowadzono w 3., 6. i 12. mies. po napromienianiu. Wzrok uległ pogorszeniu u 43 chorych, nie uległ zmianie u 18 i poprawił się u 8 pacjentów. Pacjenci z utajonym CNV wykazali nieznacznie lepszą odpowiedź na radioterapię niż chorzy z klasyczną CNV. Według autorów niskofrakcjonowana radioterapia jest dobrze tolerowana przez pacjentów, jednakże widzenie i zdolność czytania nie są zachowane u większości z nich [16]. Hischiko Churei i wsp. przeprowadzili badania w celu udowodnienia skuteczności radioterapii w poddołeczkowej lub okołodołeczkowej naczyniówkowej neowaskularyzacji (AMD). Badanie przeprowadzono na 21 gałkach ocznych u 18 pacjentów z utajonym lub mieszanym typem AMD. Otrzymali oni dawkę całkowitą 20 Gy w 10 frakcjach (dawka frakcji 2 Gy) o energii 6MeV. Chorych obserwowano 24 mies. Grupę kontrolną stanowiło 13 pacjentów z 15 nieleczonymi gałkami ocznymi. Poprawa lub taka sama ostrość wzroku (VA – visual acuity) była obserwowana u 81% chorych w grupie napromienianej i u 40% w grupie kontrolnej. Autorzy wyciągnęli wnioski, że radioterapia w dawce całkowitej 20 Gy w 10 frakcjach jest skuteczna dla AMD przez co najmniej 2 lata, a także, iż jest bardziej skuteczna w przypadku leczenia utajonej lub mieszanej formy AMD niż typu klasycznego tego schorzenia [17].
Biorąc pod uwagę niską aktywność mitotyczną komórek śródbłonka, wysoka dawka frakcyjna oraz wysoka dawka całkowita mogą okazać się bardziej skuteczne niż terapia konwencjonalna 10–20 Gy. Opierając się na tym stwierdzeniu, zaczęto stosować większe dawki w leczeniu AMD. Eskalację dawki stosowano w badaniu I/II fazy Valmaggia i wsp. przeprowadzonym na 150 pacjentach. Stosowano dawki 1 Gy w 4 frakcjach (dawka frakcjonowana 0,25 Gy), grupa kontrolna otrzymywała dawki 8 Gy w 4 frakcjach (dawka frakcjonowana 2 Gy) i 16 Gy w 4 frakcjach (dawka frakcjonowana 4 Gy). Pacjenci leczeni dawką 8 Gy lub 16 Gy mieli istotnie mniejszą utratę ostrości wzroku w porównaniu z chorymi napromieniowanymi dawką 1 Gy. Zdolność czytania oraz rozmiar CNV pogarszały się podobnie we wszystkich grupach [18]. Badania z zastosowaniem wysokiej dawki przyniosły korzystne wyniki. W badaniach eskalacji dawki z zastosowaniem terapii pojedynczej dawki protonu z ekwiwalentem 14 Gy kobaltu osiągnięto bardzo dobre dawki stabilizacji VA u 90% pacjentów po 21 mies. [19]. Fine i wsp. donoszą o wynikach randomizowanego badania grupy 74 chorych. Pacjenci leczeni dawką 24 Gy w 4 frakcjach (dawka frakcjonowana 6 Gy), mieli istotnie lepiej zachowane widzenie niż nieleczona grupa kontrolna (50 vs 30%) [20]. Grupa francuska w badaniach prospektywnych nierandomizowanych opisała polepszenie się VA u 31%, a stabilizację u 33% pacjentów, 18 mies. po leczeniu przy zastosowaniu dawki 16–20 Gy w 4–5 frakcjach [21]. Bergink i wsp. donoszą o rezultatach leczenia przy stosowaniu 4 różnych dawek całkowitych, przy takiej samej dawce frakcyjnej. Cztery grupy pacjentów po 10 chorych leczono promieniami jonizującymi (16 MV). Na zmieniony obszar z ochroną soczewki stosowano dawkę całkowitą od 8–24 Gy (8 Gy w 1 frakcji, 12 Gy w 2 frakcjach, 18 Gy w 3 frakcjach i 24 Gy w 4 frakcjach). Korzystny efekt leczenia w porównaniu do naturalnego przebiegu choroby, uzyskano u chorych, u których zastosowano dawkę 12 Gy lub większą. W badaniu tym nie zaobserwowano skutków ubocznych [22]. Mauget-Faysse i wsp. przedstawili długoterminowe wyniki radioterapii w klasycznej naczyniówkowej neowaskularyzacji (CNV) w AMD. Badaną grupę stanowiło 212 pacjentów ze niedawno rozpoznanym CNV nienadających się do terapii laserem. Obserwacja trwała 24 mies. Zastosowano u nich 2 metody radioterapii – technikę wiązki bocznej (6 MeV, 20 Gy w 5 frakcjach) oraz terapię łuku bocznego (25 MeV, 16–20 Gy w 4 lub 5 frakcjach). Porównywano poprawę ostrości wzroku stosując angiografię fluoresceinową (FA) i indocyjaninową (ICG) po 6, 12, 18 i 24 mies. Poprawę ostrości wzroku VA zanotowano w 34% gałek ocznych po 12 mies., 31% po 18 mies. i 32% po 24 mies. Nie wykazano różnicy pomiędzy FA i ICG, ale po 12 i 18 mies. w 47% gałek ocznych zaobserwowano 10% lub większe zmniejszenie wielkości CNV zarówno w ICG, jak i FA. W badaniu tym wykazano i zwrócono uwagę na skutki uboczne promieniowania, które obejmowały retinopatię w 8 gałkach ocznych, neuropatię oczną w 4, a zablokowane zostały gałązki żyły naczyniówkowej w 3. Autorzy badania wyciągnęli wnioski, że stosując radioterapię można uzyskać stabilizację wzroku i stabilizację anatomiczną w wybranych przypadkach w porównaniu do naturalnego przebiegu choroby [21]. W innym amerykańskim wieloośrodkowym, prospektywnym, randomizowanym badaniu, przedstawiono skuteczność leczenia CNV przy pomocy promieniowania jonizującego o energii 6 MeV i zastosowaniu dawki 20 Gy w 5 frakcjach (dawka frakcji 4 Gy). W badaniu uczestniczyło 88 pacjentów z 10 ośrodków, których poddano losowo radioterapii (n=41), nie zastosowano radioterapii, tylko symulację pól (n=22) lub tylko włączono do obserwacji (n=25). Planowanie odbywało się na podstawie tomografii komputerowej. Pacjenci byli napromieniani z pojedynczego pola, wiązkami skośnymi, zblokowanymi w celu zaoszczędzenia poszczególnych struktur oka (soczewek i struktur pozagałkowych). Rozmiary pól napromieniania ograniczono tak, by w pełni objąć tylko wysiękową zmianę plamki i dysk nerwu wzrokowego. Pacjenci byli napromieniani przy użyciu przyspieszacza liniowego o energii 6 MeV. Po 6 mies. 9 napromienianych gałek ocznych (26%) i 17 nienapromienianych (49%) utraciło co najmniej 3 linie VA (p=0,004). Po 12 mies. 13 napromienianych (42%) i 9 obserwowanych (49%) utraciło co najmniej 3 linie VA (p=0,6). Po 12 mies. w grupie napromienianej wykazano mniejsze blizny i mniejsze zwłóknienienia niż w grupie nienapromienianej. Powikłań nie zaobserwowano, z wyjątkiem jednego oka z licznymi plamkami wacianymi i możliwą retinopatią popromienną. Autorzy wyciągnęli wnioski, że radioterapia może być przydatną metodą w zachowaniu ostrości wzroku, jednak korzyści są krótkotrwałe, a najlepsze efekty obserwowano do 6. mies. po zakończeniu leczenia [23]. Jednym z badań, które nie wykazało korzyści z zastosowania promieniowania jonizującego w przypadku AMD było badanie, które przeprowadzili niemieccy naukowcy z Karl Franzes University. Było to prospektywne, nierandomizowane badanie, w którym brało udział 80 pacjentów. Celem badania było wykazanie korzyści z radioterapii u chorych z AMD, przez porównanie 2 różnych schematów leczenia – 14,4 Gy (grupa I, n=40) i 25,2 Gy (grupa II, n=40). Grupa badana obejmowała 67 pacjentów z utajoną CNV i 13 z klasyczną CNV. Po 12 mies. po radioterapii widzenie pogorszyło się u 85% badanych z grupy I i 65% z grupy II. Pole centralnego widzenia zmniejszyło się w obu schematach leczenia. Autorzy wyciągnęli wnioski, że zarówno radioterapia w dawce 14,4 Gy, jak i 25,2 Gy dała mierne rezultaty po 6 i 12 mies. leczenia. Badanie chorych po 4 latach wykazało, że wzrok u napromienianych pacjentów był taki sam w obu grupach i był porównywalny ze stanem wzroku w naturalnym przebiegu choroby [24, 25]. Z zebranych wyników badań prospektywnych – randomizowanych i nierandomizowanych, które przeprowadzono w wielu ośrodkach na całym świecie i które przedstawiono w pracy, można wnioskować, że stosowanie radioterapii w leczeniu AMD nie jest do końca poznaną metodą. Wciąż trwają badania, w których próbuje się udowodnić wyższość radioterapii nad innymi metodami leczenia. W części badań sugeruje się, aby stosować większe dawki frakcyjne, np. 4 Gy, gdyż u pacjentów leczonych takimi dawkami uzyskano lepsze zachowanie widzenia, polepszenie VA, a także stabilizację VA w porównaniu z wynikami w grupie kontrolnej. Niestety, przy tak wysokich dawkach frakcyjnych odnotowano również skutki uboczne. Obejmowały one retinopatię, neuropatię oczną, a także zablokowanie gałązki żyły naczyniówkowej. Leczenie promieniami jonizującymi pacjentów z AMD jest nadal metodą kontrowersyjną, która jednak może znaleźć zastosowanie w wybranych przypadkach.
Piśmiennictwo
1. Jacek J. Kański MD [MS FRCS FRCOphtah Honorary Consultant Ophtalmic Surgeon. Pce Charles Eye Unit. King Edward VII Hospital. Windsor, UK]. Okulistyka kliniczna, II wyd. polskie. Górnicki Wydawnictwo Medyczne, Wrocław 2005. 2. Serber W, Dzeda MF, Hoppe RT. Radiation treatment of bengin disease. In: Prinsiples and Practice of Radiation Oncology. Perez CA, Brandy LW (eds). JB Lippincot, Philadelphia 1999; 673. 3. Rosenthal SA. Bengin Diseases. In: Textbook of Radiation Oncology. Leibel AS, Philips TI (ed.). JB Lippincot, Philadelphia 1998; 1203-17. 4. Gałecki I. Czy promieniowanie jonizujące można stosować w leczeniu chorób innych niż nowotwory złośliwe? Nowotwory 1999; 49: 701-2. 5. Glatzel M. Radiotherapy of paintful heel spur. Radiotherapy and Oncology, ESTRO-EORTC meeting on Radiation for Benign Disease: Current status and possible perspectives. Brussels. 10-13 October 1999; 53, 1 (abstract). 6. Chakravarthy U, Houston RF, Archer DB. Treatment of age-related subfoveal neovascular membranes by teletherapy: a pilot study. Br J Ophthalmol 1993; 77: 265-73. 7. Postgens H, Bodanowitz S, Kroll P. Low dose radiation therapy for age-related macular degeneration. Greates Arch Clin Exp Ophthalmol 1997; 235: 656-61. 8. Berson A, Finger PT, Sherr DL, Emery R, Alpieri AA, Bosworth JL. Radiotherapy for age-related macular degeneration: preliminary results of a potentially new treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 861-5. 9. Donati G, Soubrane D, Quaranta M, Coscas G, Soubrane G. Radiotherapy for isolated occult subfoveal neovascularisation in age-related macular degeneration: a pilot study. Br J Ophthalmol 1999; 83: 646-51. 10. Finger PT, Berson A, Sherr D, Riley R, Balkin RA, Bosworth H. Radiation therapy for subretinal neovascularization. Ophtalmology 1996; 103: 878-89. 11. Gripp S, Stammen J, Petersen C, Hartmann A, Willers R, Althaus C. Radiotherapy in age-related macula degeneration. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 52: 489-95. 12. Staar S, Krott R, Mueller RP, Bartz-Schmidt KU, Heimann K. External beam radiotherapy for macular degeneration:Is this treatment efficient? Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 45: 467-73. 13. Archer DB, Amoaku WM, Gardiner TA. Radiation retinopathy-clinical, histopathological, ultrastructural and experimental correlations. Eye 1991; 5: 239-51. 14. Freire J, Longton WA, Miyamoto CT, Brady LW, Augsburger J, brown G, Micaily B, Unda R. External radiotherapy in macular degeneration: technique and preliminary subjective response. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 857-60. 15. Vinh-Hung V, Verellen D, van De Steene J, Nys F, Bijdekerke P, Linthout N, Claassens CP, Storme G. Use of simulator with CT option in radiotherapy of macular degeneration. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 41: 721-7. 16. Klein R, Klein BE, Moss SE, de Mets D. Inter-observer variation in refraction and visual acuity measurement using a standardized protocol. Ophthalmology 1983; 90: 1357-9. 17. Churei H, Ohkubo K, Nakajo M, Hokotate H, Baba Y. External-beam radiation therapy for age-related macular degeneration: two years follow-up results at a total dose of 20 Gy in 10 fractions. Radiat Med 2004; 22: 398-404. 18. Valmaggia C, Ries G, Ballinari P. Radiotherapy for subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: a randomized clinical trial. Am J Ophthalmol 2002; 133: 521-9. 19. Yonemoto LT, Slater JD, Blacharski P, et al. Dose response in the treatment of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: results of Phase I/II dose-escalation study using photon radiotherapy. J Radiosurg 2000; 3: 47-54. 20. Fine SL, Maguire MG. It is not time to abandon radiotherapy for neovascular age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol 2001; 119: 275-6. 21. Mauget-Faysse M, Chiquet C, Milea D, Gerard JP, Martin P, Koenig F. Long term results of radiotherapy for subfoveal choroidal neovascularisation in age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol 1999; 83: 923-8. 22. Bergink GJ., Deutman AF, van den Broek JF, van Daal WA, van der Maazen RW. Radiation therapy for subfoveal choroidal neovascular membranes in age-related macular degeneration: a pilot study. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1994; 232: 591-8. 23. Marcus D, Peskin E. The age-related macular degeneration radiotherapy trial (AMDRT): one year results from a pilot study. American Journal of Ophthalmology 2004; 1 38: 818-28. 24. Haas A, Pretlenhofer U, Stur M, hanselmayer R, Feigl B, Berghold A, Langmann G, Fallborn J. Morphologic characteristics of disciform scarring after radiation treatment for age-related macular degeneration. Ophthalmology 2000; 107: 1358-63. 25. Pretlenhofer U, Haas A, Mayer R, et al. Photonentherapie der subfovealen choroidalen Neovascularization bei altersabhangiger Makuladegeneration. Strahlenther Onkol 1998; 174: 613-7.
Adres do korespondencji
dr med. Małgorzata Zarzycka Oddział Radioterapii Centrum Onkologii im. F. Łukaszczyka ul. I. Romanowskiej 2 85-796 Bydgoszcz tel. +48 52 374 33 74 e-mail: zarzyckam@co.bydgoszcz.pl