Therapeutic and diagnostic difficulties concerning verrucae of the nail apparatus – a description of selected cases

IntroductionObjective

The aim of the article is to present a series of cases regarding patients with NA verrucae.

Case reports

Case 1

A 49-year-old female, a white-collar worker, reported to the dermatology clinic due to a change in colour of the nail plate in the fifth left toe that had been present for 3 years. The nail plate lesion clinically imitated mycosis or a post-traumatic condition, however, previous focal treatment had been non-effective. The patient had been suffering from arterial hypertension and Hashimoto’s disease (for 2 years), and took nebivolol as well as hydrochlorothiazide 5 mg + 12.5 mg and levothyroxine 75 µg. Upon admission, there was an even brown and grey colouring of the nail plate visible (according to the patient, the lesion widened from the area of the nail wall) (fig. 1). A dermoscopic examination confirmed a splinter network of brown stripes with uneven thickness that were positioned at various intervals and had an uneven course; the pigmentation was streaming through the cuticle (a pseudo-Hutchinson’s sign) (fig. 2). Having analysed the dermoscopic image and clinical data, it was decided to perform a diagnostic biopsy, which was conduced with the use of Oberst’s anaesthesia; after the removal of the nail plate, a biopsy was taken from the matrix (and partially the bed) area of the nail with a biopsy punch (fig. 3). A histopathological examination confirmed koilocytosis (the matrix), and a haemorrhage (the nail). After receiving the results, the patient did not give her consent for further therapy. During a follow-up appointment, growth of the healthy nail plate with present hyperpigmentation was confirmed. The patient was informed about the risk of developing nail unit squamous cell carcinoma, and further dermatological monitoring was recommended.

Patient 2

A 40-year-old male, a white-collar worker, who had been healthy before, reported to the dermatology clinic due to persistent common warts (extremities, face) and genital warts on his penis (treated unsystematically with cryotherapy, and topical preparations including salicylic acid, lactic acid, and 5-fluorouracil) that had been present for 8 years. During the previous 2 years the lesions had appeared in the NA of both hands and the right foot (figs. 4–6). Basic examination results were within normal limits; an immune defect was not confirmed (peripheral blood phenotype; immunoglobulin levels; HIV test). After the analysis it was decided to intensify cryotherapy procedures, and perform a surgical removal of a verruca within the nail bed of the second digit of the right foot; the procedure included also electrosurgery (fig. 7), and the results were great. The patient is undergoing treatment of the lesions on hands and in the genital area.

Patient 3

A 13-year-old boy, who had been healthy before, was referred to the dermatology clinic due to recurrent numerous verrucae within distal parts of the upper limbs (fig. 8). The verrucae appeared 6 months before and were treated with topical preparations including salicylic acid, lactic acid, and monochloroacetic acid. Three weeks before the admission, the lesions involved also the vermillion border – it was a consequence of biting and chewing the NA area by the patient (fig. 9). The patient was started on a series of cryotherapy procedures.

Discussion

HPV (especially types α and β) causes various skin and mucosal lesions, including verrucae that have special epidemiological significance due to their prevalence (table 1) [1]. It is estimated that even 40% of population is infected with HPV, and 7–12% of the affected individuals develop lesions (after various periods of inoculation: weeks up to a year) [3]. Table 2 presents factors predisposing to HPV infections [3, 4]. It is worth emphasizing that verrucae present on distal parts of extremities constitute a special risk for autoinoculation (also within the mucosa, what was confirmed on the example of patient 3) associated with a common habit of biting nails and/or chewing the NA area in the population [5].
NA verrucae are common especially in young individuals [4, 6, 7]. The lesions may involve various NA parts, what is confirmed by the examples of our patients. The lesions may involve various NA parts, what was confirmed by the cases of our patients. Within lateral nail walls (less frequently within the proximal one, both on the dorsal and ventral areas), the lesions show morphology of hyperkeratotic papulae with typical image upon dermoscopy (well-defined hyperkeratotic image with cracks, whitish rims, and little black dots within blood vessels – micro-ecchymoses). Sometimes hyperkeratosis within the cuticle is a sign of infection [2, 8].
In case the lesion is found under the nail plate (a wart grows from the hyponychium towards the nail bed), the first sign is hyperpigmentation of the nail plate (often in the form of lines) with present ecchymoses, and then, onycholysis with a painful nodule appears. As the disease progresses (see the presented case of patient 2), a complete loss of the nail plate with a vegetating node that overgrows the entire nail bed may occur [2]. Verrucae that adhere to the nail matrix (verrucae do not occur in the matrix itself) and may result in a change of nail plate relief cause special diagnostic difficulties [7, 9, 10]. Verrucae within the NA are usually painless unless their site (subungual) causes pain associated with a mass effect. Due to the fact that clinical picture is not always typical, it is necessary to conduct differential diagnostics of lesions that resemble verrucae within the NA in every case (table 3) [9–14].
The nail lesion of the presented female patient was initially treated as a so-called melononychia caused by friction (a result of chronic friction cause by a shoe), however, in the end the diagnosis indicated a HPV infection as the cause of melononychia. A study published last year by a group of Japanese authors indicate a necessity for being particularly cautious in cases of HPV infections of the NA area [15]. Schimizu et al. (on the basis of an analysis including a population of patients: 53 with NA SCC and 83 with SCC in situ within the NA) examined relation between HPV infections and nail unit squamous cell carcinoma (NUSCC) occurrence.
The presence of NUSCC means that the patient is a kind of high-risk HPV reservoir (HPV-16 was the most commonly detected type – confirmed in more than a half of cases). All analysed lesions were found within the nail wall, what could indicate that the nail matrix infection is secondary to the nail wall infection [15]. A specific immunological environment within the NA (“an immunological privileged organ”) favours the development of lesions (weakened ability to activate cell response) [15, 16]. NUSCC recurrences associated with HPV infections after procedures occurred more often than in SCC found in other sites. Moreover, an increased expression of risk factors for an aggressive disease course (e.g. Ki67 protein) in neoplastic cells was confirmed. Schimizu et al. suggested introducing a new term: nail apparatus intraepithelial neoplasia (NIN) that would be analogous to a commonly accepted term introduced in the 1990s by Cokerrel et al., i.e. KIN (keratinocytic intraepithelial neoplasia), and that specifies characteristics of this disease: more common incidence in young men, possible involvement of all digits (excluding the fifth digit of the left hand), and a unique possibility to self-observe the lesions with regard to other intraepithelial neoplasias (e.g. cervical intraepithelial neoplasia – CIV). The accumulated data may indicate a risk of transmitting the virus to the NA area not only directly (digit-to-digit; cases of involvement of several digits), but also digit-to-genitals (the same type of virus was detected in samples from the genital area and the NA lesions in the same patient). Therefore, it seems that at least half of NUSCC cases belong to the group of sexually transmitted diseases [15].
NA verruca therapy methods are diverse (table 4) and their choice should be based on an opinion of an experienced dermatologist and conducted with observing the rule of the least possible risk of developing scars during the therapy [7, 9, 17–19].

Conclusions

NA verrucae are too often treated as a banal problem, mostly cosmetic, what may result in serious consequences due to the fact that, for instance, NUSCC may be overlooked (especially in the light of new data regarding HPV-16 significance in carcinogenesis process). Examples of diverse verrucae manifestations and anatomical difficulties associated with the NA specifics presented in the paper show that such a site of this popular skin diseases often constitutes a real challenge for experienced dermatologists.

Conflict of interest

The authors report no conflict of interest.

Wprowadzenie

Brodawki wirusowe (łac. verrucae) to ogólna nazwa zmian będących kliniczną manifestacją zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (human papillomavirus – HPV), które ze względu na lokalizację – skórną i/lub śluzówkową (i związaną z tym zróżnicowaną morfologię) – podzielono na różne typy. Szczególnie trudną (zarówno diagnostycznie, jak i terapeutycznie) lokalizacją brodawek jest aparat paznokciowy (AP), w obrębie którego warunki anatomiczne często znacząco utrudniają skuteczne leczenie tych powszechnie występujących infekcji skóry [1, 2].

Cel pracy

Celem pracy jest przedstawienie serii przypadków pacjentów z brodawkami wirusowymi AP.

Opisy przypadków

Przypadek 1

Kobieta 49-letnia, pracownik umysłowy, zgłosiła się do poradni kliniki dermatologicznej z powodu zmiany zabarwienia płytki paznokciowej palca V stopy lewej utrzymującego się od 3 lat. Zmiana płytki paznokciowej klinicznie imitowała grzybicę lub stan pourazowy, jednak dotychczas prowadzone miejscowe leczenie przeciwgrzybicze było nieefektywne. Pacjentka chorowała na nadciśnienie tętnicze oraz chorobę Hashimoto (od 2 lat) i przyjmowała nebiwolol i hydrochlorotiazyd 5 mg + 12,5 mg oraz lewotyroksynę 75 µg. Przy przyjęciu do poradni widoczne było równomierne, brązowoszare zabarwienie płytki paznokciowej (wg pacjentki zmiana poszerzyła się z okolicy wału bocznego) (ryc. 1). W badaniu dermatoskopowym stwierdzono linijny układ brązowych prążków o nierównej grubości, ułożonych w różnych odstępach, o dość nieregularnym przebiegu, z przeświecaniem barwnika przez oskórek płytki (objaw pseudo-Hutchinsona) (ryc. 2). Po analizie obrazu dermatoskopowego i danych klinicznych zdecydowano o przeprowadzeniu zabiegu biopsji diagnostycznej, który wykonano w znieczuleniu metodą Obersta. Po usunięciu płytki paznokciowej pobrano wycinek sztancą biopsyjną z okolicy macierzy paznokcia (częściowo z łożyska) (ryc. 3). W badaniu histopatologicznym stwierdzono koilocytozę (macierz) i wylew krwawy (paznokieć). Pacjentka po uzyskaniu wyniku badania nie wyraziła zgody na dalszą terapię, a na wizycie kontrolnej stwierdzono odrost zdrowej płytki paznokciowej z nadal obecnym przebarwieniem. Pacjentkę pouczono o ryzyku rozwoju raka kolczystokomórkowego w okolicy płytki paznokciowej oraz zalecono stałą kontrolę dermatologiczną.

Pacjent 2

Mężczyzna 40-letni, pracownik umysłowy, dotychczas zdrowy, zgłosił się do poradni kliniki dermatologicznej z powodu uporczywych, utrzymujących się od 8 lat brodawek zwykłych (kończyny, twarz) oraz kłykcin kończystych w obrębie członka (leczone niesystematycznie krioterapią, preparatami miejscowymi zawierającymi kwas salicylowy, mlekowy oraz 5-fluorouracyl). Od 2 lat zmiany zajęły AP obydwu rąk i stopy prawej (ryc. 4–6). Wyniki badań podstawowych mieściły się w granicach normy, nie stwierdzono defektu odporności (fenotyp krwi obwodowej, poziomy immunoglobulin, badanie w kierunku HIV). Po analizie zdecydowano o intensyfikacji zabiegów krioterapii oraz wykonaniu chirurgicznego usunięcia brodawki w obrębie łożyska paznokcia palca II stopy prawej poszerzonego o zabieg elektrochirurgii (ryc. 7) z doskonałym efektem. Pacjent jest w trakcie terapii zmian na rękach oraz w okolicy genitalnej.

Pacjent 3

Chłopiec 13-letni, dotychczas zdrowy, został skierowany do poradni kliniki dermatologicznej z powodu nawracających, licznych brodawek wirusowych w obrębie dystalnych części kończyn górnych (ryc. 8). Brodawki pojawiły się przed 6 miesiącami i były leczone preparatami miejscowymi zawierającymi kwas salicylowy, kwas mlekowy i kwas monochlorooctowy. Trzy tygodnie przed przyjęciem zmiany objęły także czerwień wargową – był to efekt obgryzania i żucia przez chorego okolicy AP (ryc. 9). U pacjenta rozpoczęto serię zabiegów krioterapii.

Omówienie

Wirusy HPV (szczególnie rodzaje α i β) wywołują różnorakie zmiany skórno-śluzówkowe, wśród których ze względu na rozpowszechnienie brodawki wirusowe mają istotne znaczenie epidemiologiczne (tab. 1) [1]. Szacuje się, że aż 40% populacji jest zainfekowana wirusem HPV, z tego u 7–12% chorych wystąpią zmiany chorobowe (po różnie długim okresie inokulacji: tygodnie do roku) [3]. W tabeli 2 przedstawiono czynniki usposabiające do zakażenia HPV [3, 4]. Warto podkreślić, że brodawki zlokalizowane na dystalnych częściach kończyn wiążą się ze szczególnym ryzykiem autoinokulacji (także w obrębie błon śluzowych, co potwierdza przykład pacjenta 3.) z powodu rozpowszechnionych populacyjnie nawyków obgryzania paznokci i/lub żucia okolicy AP [5].
Brodawki wirusowe w obrębie AP występują szczególnie często u osób młodych [4, 6, 7]. Zmiany mogą obejmować różne części AP, co potwierdzają przypadki opisanych pacjentów. W obrębie wałów paznokciowych bocznych (rzadziej proksymalnego i to zarówno w części grzbietowej, jak i brzusznej) mają one morfologię hiperkeratotycznych grudek o typowym obrazie w badaniu dermoskopowym (dobrze odgraniczony, hiperkeratotyczny obszar, z pęknięciami, białawymi otoczkami oraz drobnymi czarnymi kropkami w obrębie naczyń krwionośnych – mikrowybroczyny). Czasem objawem infekcji jest hiperkeratoza w obrębie oskórka [2, 8]. W przypadku umiejscowienia pod płytką paznokciową (brodawka rośnie od strony obrąbka (hyponychium) w kierunku łożyska paznokcia) pierwszym objawem jest przebarwienie płytki (często linijne) z obecnością wybroczyn, a następnie postępująca onycholiza i bolesny guzek. W miarę postępu choroby (tak jak w przypadku 2.) może dojść do całkowitej utraty płytki paznokciowej z bujającym guzem przerastającym całe łożysko [2]. Szczególne trudności diagnostyczne sprawiają brodawki przylegające do macierzy paznokcia (w samej macierzy brodawki nie występują), które mogą powodować zmianę reliefu płytki paznokciowej [7, 9, 10]. Brodawki w obrębie AP są zazwyczaj niebolesne, chyba że ich lokalizacja (podpaznokciowa) powoduje ból związany z efektem masy. W związku z nie zawsze typowym obrazem klinicznym każdorazowo konieczne jest przeprowadzenie diagnostyki różnicowej zmian przypominających brodawki w obrębie AP (tab. 3) [9–14].
Zmiana paznokciowa u przedstawionej pacjentki początkowo traktowana była jako tzw. melanonychia z tarcia (efekt przewlekłego tarcia przez obuwie), niemniej ostateczne rozpoznanie wskazywało na infekcję HPV jako przyczynę melanonychii. Badania opublikowane w ostatnim roku przez grupę autorów japońskich wskazują na konieczność zachowania szczególnej ostrożności w przypadkach infekcji HPV okolicy AP [15]. Schimizu i wsp. (na podstawie analizy populacji pacjentów: 53 z SCC AP i 83 z SCC in situ w obrębie AP) zbadali związek pomiędzy infekcją HPV a wystąpieniem raka kolczystokomórkowego AP (nail unit squamous cell carcinoma – NUSCC). Obecność NUSCC świadczy o tym, że pacjent stanowi niejako rezerwuar wirusa HPV wysokiego ryzyka (najczęściej wykrywany był typ HPV-16 – w ponad połowie przypadków). Wszystkie analizowane zmiany zlokalizowane były w obrębie wału paznokciowego, co mogłoby wskazywać, że infekcja macierzy paznokcia jest wtórna do zakażenia wału paznokciowego [15]. Specyficzne środowisko immunologiczne w obrębie AP („narząd immunologicznie uprzywilejowany”) także sprzyja rozwojowi zmian (osłabiona zdolność do aktywacji odpowiedzi komórkowej) [15, 16]. Nawroty NUSCC związanego z infekcją HPV po zabiegach zdarzały się częściej niż w innych lokalizacjach SCC. Stwierdzono także zwiększoną ekspresję wskaźników ryzyka agresywnego przebiegu choroby (np. białko Ki67) w komórkach nowotworowych. Schimizu i wsp. proponują wprowadzenie nowego terminu: neoplazja śródnabłonkowa aparatu paznokciowego (nail appartus intraepithelial neoplasia – NIN), analogicznie do uznanego powszechnie, wprowadzonego w latach 90. ubiegłego wieku przez Cokerella i wsp. KIN (keratinocytic intraepithelial neoplasia). Określają cechy charakterystyczne dla tej choroby: częstsze występowanie u młodych mężczyzn, ewentualne zajęcie wszystkich palców rąk (z wyjątkiem palca V ręki lewej) oraz unikatowa w stosunku do innych śródbłonkowych neoplazji (np. cervical intraepithelial neoplasia – CIV) możliwość samoobserwacji zmian. Zgromadzone dane mogą wskazywać na ryzyko przeniesienia wirusa do okolicy AP nie tylko bezpośrednio (digitalno-digitalnie, przypadki zajęcia kilku palców), lecz także digitalno-genitalnie (ten sam typ wirusa wykryty w materiale pochodzącym ze zmian w okolicach narządów płciowych i AP u tego samego pacjenta). Wydaje się, że przynajmniej część przypadków NUSCC należy do grupy chorób przenoszonych drogą płciową [15].
Metody terapii brodawek AP są różnorodne (tab. 4), a ich wybór, który zależy od doświadczenia leczącego dermatologa, powinien odbywać się z zachowaniem zasady jak najmniejszego ryzyka powstania blizn w trakcie terapii [7, 9, 17–19].

Wnioski

Brodawki AP traktowane są często jako banalny problem, głównie kosmetyczny, co ze względu na możliwość przeoczenia m.in. NUSCC niesie ze sobą ryzyko wystąpienia poważnych komplikacji (szczególnie w świetle nowych danych dotyczących znaczenia HPV-16 w procesie kancerogenezy). Przedstawione w artykule przykłady różnorodnych manifestacji brodawek oraz trudności anatomiczne związane ze specyfiką AP powodują, że takie umiejscowienie tej popularnej choroby skóry stanowi często prawdziwe wyzwanie nawet dla doświadczonych dermatologów.

Konflikt interesów

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

References/Piśmiennictwo

1. Kirnbauer R., Lenz P.: Human papillomaviruses. [In:] Dermatology. 4th ed. J.L. Bologina, J.V. Schaffer, L. Cerroni (ed.). Elsevier, Philadelphia 2018.
2. Maleszka R., Ratajczak-Stefańska V., Boer M., Kiedrowicz M.: Choroby paznokci w praktyce kosmetologicznej. Ann Acad Med Stetin 2010, 56, 57-64.
3. Witchey D., Witchey N., Roth-Kauffman M., Kauffman M.: Plantar warts: epidemiology, pathophysiology, and clinical management. J Am Osteopath Assoc 2018, 118, 92-105.
4. Essa N., Saleh M., Mostafa R., Taha E., Ismail T.: Prevalence and factors associated with warts in primary school children in Tema District, Sohag Governorate, Egypt. J Egypt Public Health Assoc 2019, 94, 6.
5. Lipner S., Scher R.: Periungual and oral verruca. J Cutan Med Surg 2017, 21, 251.
6. Mohtashim M., Amin S., Adil M., Arif T., Singh M., Bansal R., et al.: Skuteczność szczepionki MMR podawanej doogniskowo w terapii opornych na leczenie pojedynczych lub mnogich brodawek skórnych. Przegl Dermatol 2018, 105, 498-508.
7. Herschthal J., McLeod M., Zaiac M.: Management of ungual warts. Dermatol Ther 2012, 25, 545-550.
8. Alessandrini A., Starace M., Piraccini B.: Dermoscopy in the evaluation of nail disorders. Skin Appendage Disord 2017, 3, 70-82.
9. Tosti A., Piraccini B.: Warts of the nail unit: surgical and nonsurgical approaches. Dermatol Surg 2001, 27, 235-239.
10. Thomas L., Zook E., Haneke E., Drapé J., Baran R., Jürgen F., et al.: Tumors of the nail apparatus and adjacent tissues. [In:] Baran & Dawber’s Diseases of the Nails and their Management. R. Baran, D. de Berker, M. Holzberg, L. Thomas (ed.). Fourth Edition. John Wiley & Sons, Ltd 2012.
11. DaCambra M., Gupta S., Ferri-de-Barros F.: Subungual exostosis of the toes: a systematic review. Clin Orthop Relat Res 2013, 472, 1251-1259.
12. Santoshi J., Kori V., Khurana U.: Glomus tumor of the fingertips: a frequently missed diagnosis. J Family Med Prim Care 2018, 8, 904-908.
13. Ghosh S., Aggarwal K., Jain V., Chaudhuri S., Ghosh E., Arshdeep.: Tuberculosis verrucosa cutis presenting as diffuse plantar keratoderma: an unusual sight. Indian J Dermatol 2014, 59, 80-81.
14. Kamath P., Wu T., Villada G., Zaiac M., Elgart G., Tosti A.: Onychomatricoma: a rare nail tumor with an unusual clinical presentation. Skin Appendage Disord 2018, 4, 171-173.
15. Shimizu A., Kuriyama Y., Hasegawa M., Tamura A., Ishikawa O.: Nail squamous cell carcinoma: a hidden high-risk HPV reservoir for sexually transmitted infections. J Am Acad Dermatol 2019, 81, 1358-70.
16. Saito M., Ohyama M., Amagai M.: Exploring the biology of the nail: an intriguing but less-investigated skin appendage. J Dermatol Sci 2015, 79, 187-193.
17. Jaworek A., Węgiel M., Pastuszczak M., Maciejowska J., Wojas-Pelc A.: Keloid stopy prawej po chirurgicznym zabiegu usunięcia brodawki wirusowej. Opis przypadku klinicznego. Dermatol Prakt 2012, 5, 46-49.
18. Al-Dawsari N., Masterpol K.: Cantharidin in dermatology. Skinmed 2016, 14, 111-114.
19. Choi Y., Kim D.H., Jin S.Y., Lee A.Y., Lee S.H.: Topical immunotherapy with diphenylcyclopropenone is effective and preferred in the treatment of periungual warts. Ann Dermatol 2013, 25, 434-439.