Therapeutic difficulties in a patient with the severe course of juvenile dermatomyositis complicated with generalized calcinosis

Wstęp

Młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe (MZSM) to rzadka przewlekła choroba wieku rozwojowego o podłożu autoimmunologicznym, należąca do grupy układowych zapalnych chorób tkanki łącznej. Zachorowalność na MZSM jest szacowana na 2–4 dzieci/1 mln w ciągu roku [1]. Częściej chorują dziewczynki, szczyt zachorowań jest obserwowany między 4. a 10. rokiem życia [2]. Etiologia tej jednostki chorobowej u dzieci nie jest znana. Uważa się, że istotną rolę odgrywają zaburzenia immunologiczne, zarówno odpowiedzi humoralnej, jak i komórkowej, powodujące uszkodzenie naczyń i mięśni. Nie bez znaczenia są też czynniki genetyczne i środowiskowe [3, 4]. Zwrócono również uwagę na rolę wirusów (m.in. grypy, paragrypy, zapalenia wątroby typu B, Coxsackie, HIV) [5], które prawdopodobnie biorą udział w indukcji procesu autoimmunologicznego.

Rozpoznanie MZSM jest ustalane na podstawie kryteriów Bohana i Petera z 1975 r., które są przystosowane do diagnostyki zapalenia skórno-mięśniowego u osób dorosłych [6]. W 1995 r. Tanimoto i wsp. opracowali kryteria rozszerzone, które – mimo że dotyczą chorych dorosłych – są bardziej niż poprzednie pomocne w diagnostyce MZSM [7]. Dziecięca postać zapalenia skórno-mięśniowego często przebiega z odkładaniem się złogów wapnia śródskórnie, podskórnie, w obrębie powięzi czy mięśni. U ok. 30% pacjentów z MZSM występują zwapnienia tkanek miękkich, które pojawiają się rok do 3 lat od wystąpienia pierwszych objawów choroby [8–10]. Miejscami szczególnie predysponowanymi do odkładania się złogów wapnia są te narażone na mikrourazy, głównie okolice stawów łokciowych i kolanowych [11].

Dotychczas nie wyjaśniono dokładnie patomechanizmu odkładania się soli wapnia w tkankach. Najprawdopodobniej dochodzi do niego na skutek uwalniania wapnia z mitochondriów zajętych komórek mięśniowych do macierzy zewnątrzkomórkowej, mimo że parametry gospodarki wapniowo-fosforanowej we krwi obwodowej są prawidłowe [9].

Nie określono jednoznacznie, jak zapobiegać powstawaniu złogów wapnia w tkankach miękkich i leczyć taki stan [11–13]. W terapii z różną skutecznością są stosowane: bisfosfoniany, diltiazem, kolchicyna, hydroksychlorochina, cyklosporyna oraz leki biologiczne, w tym immunoglobuliny.

Opis przypadku

Chłopiec, 8 lat, został skierowany do Kliniki Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej UM w Łodzi w sierpniu 2005 r. z podejrzeniem układowej zapalnej choroby tkanki łącznej po przeprowadzeniu diagnostyki dermatologicznej z powodu plamistych wykwitów zlokalizowanych w okolicy nosa, stawów łokciowych i kolanowych, ud i pleców oraz bliznowatych zmian na skórze nad drobnymi stawami rąk. W trakcie hospitalizacji na oddziale dermatologii rozszerzono diagnostykę, oznaczając poziom przeciwciał przeciwjądrowych – uzyskano wynik 1 : 2560 o typie świecenia ziarnistym i homogennym. Pobrano również wycinek skóry do oceny histopatologicznej, którego obraz sugerował układową zapalną chorobę tkanki łącznej. Badanie przedmiotowe w dniu przyjęcia do kliniki ujawniło u chłopca obrzęk twarzy oraz powiek, z ich heliotropowym zabarwieniem. Zwrócono także uwagę na osłabienie siły mięśniowej, głównie mięśni obręczy barkowej i mięśni grzbietu. Wyniki badań laboratoryjnych wykazały niskie wskaźniki ostrej fazy, wzrost aktywności enzymów wątrobowych (AlAT do 85 j.m./l i AspAT do 58 j.m./l) oraz kinazy kreatynowej (CPK do 223 j.m./l) (tab. I).

Wysunięto podejrzenie zapalenia skórno-mięśniowego. Wykonano również badanie elektromiograficzne, uzyskując zapis miogenny. Na podstawie kryteriów diagnostycznych zaproponowanych przez Bohana i Petera w 1975 r. oraz wytycznych Tanimoto i wsp. z 1995 r. u chłopca rozpoznano MZSM.

Pacjent był początkowo leczony 6 pulsami metyloprednizolonu podawanego dożylnie, a następnie otrzymywał prednizon doustnie w dawce 1 mg/kg m.c./dobę, stopniowo redukowanej, oraz metotreksat doustnie w dawce 10 mg/m² p.c./tydzień. Dodatkowo stosowano hydroksychlorochinę w dawce 200 mg/dobę. U chłopca prowadzono w warunkach ambulatoryjnych intensywną rehabilitację narządu ruchu. Pacjent pozostawał pod opieką przyklinicznej poradni reumatologicznej. W czasie prawie 3-letniej obserwacji klinicznej u dziecka nie stwierdzano zwapnień w tkankach miękkich.

Podczas ponownej hospitalizacji w Klinice Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej z powodu zaostrzenia choroby podstawowej w czerwcu 2008 r. nad dużymi stawami obwodowymi widoczne były zaczerwienione, łuszczące się, rozległe zmiany skórne. Zwrócono także uwagę na obecność licznych bolesnych, zwapniałych guzków w obrębie kończyn, zwłaszcza górnych. Ponadto obserwowano zaniki mięśniowe, głównie mięśni pasa barkowego, oraz przykurcze w stawach łokciowych i ograniczenie ruchomości w stawach nadgarstkowych. Z powodu rozległych ognisk zwapnień w tkankach miękkich oraz stwierdzonych masywnych zmian o charakterze osteoporotycznym kośćca w badaniu densytometrycznym wykonanym w 2008 r. (total body Z-score – 13,6, spine Z-score – 1,45) zdecydowano o rozpoczęciu leczenia pacjenta preparatem dożylnym bisfosfonianu – pamidronianem – w dawce 1 mg/kg m.c./dobę, cyklosporyną A w dawce 2,5 mg/kg m.c./dobę oraz preparatem złożonym z olejów awokado i sojowego w dawce 300 mg/ /dobę. Chłopiec był leczony bisfosfonianem przez ponad rok regularnie (1 wlew co 3 miesiące), jednak z uwagi na narastające złogi wapnia w skórze, tkance podskórnej, powięziach i mięśniach, wobec nieskuteczności terapii konwencjonalnej stosowanej w leczeniu MZSM (glikokortykosteroidy, metotreksat, cyklosporyna A, wlewy z pamidronianu), na podstawie doniesień z piśmiennictwa zdecydowano o rozpoczęciu terapii lekiem biologicznym – infliksymabem (przeciwciało monoklonalne anty-TNF).

Chłopiec przez prawie 1,5 roku otrzymywał infliksymab w dawce 3 mg/kg m.c. oraz bisfosfonian doustnie (kwas alendronowy w dawce 70 mg/tydzień). Wykonane kontrolne badanie densytometryczne w 2009 r. wykazało utrzymujące się nadal zaburzenia gęstości mineralnej kośćca (ryc. 1). Nie obserwowano również korzystnych zmian w obrazie klinicznym (ryc. 2 i 3).

Pomimo zwiększenia dawki infliksymabu do 6 mg/ /kg m.c. nadal nie obserwowano resorpcji złogów wapniowych w tkankach (ryc. 4). W radiogramie kości ramiennych widoczne były liczne intensywne i rozległe zwapnienia w tkankach miękkich obu przedramion. W związku z brakiem pożądanego efektu leczniczego zdecydowano o zaprzestaniu leczenia infliksymabem. Zgodnie z danymi z piśmiennictwa zaplanowano terapię w postaci dożylnych wlewów immunoglobulin w dawce 1 mg/kg m.c., powtarzanych raz w miesiącu. Dotychczas podano 11 wlewów. Obecnie stan ogólny pacjenta jest dobry, chłopiec nie zgłasza dolegliwości bólowych. W badaniu fizykalnym stwierdzono prawidłową siłę mięśniową oraz ograniczenie zmian skórnych (ryc. 5). Zwapnienia tkanek miękkich są nadal obecne, ale mniej liczne, z tendencją do rozmiękania (ryc. 6).

W trakcie aktualnie prowadzonej terapii, tj. stosowania immunoglobulin w skojarzeniu z azatiopryną w dawce 2 mg/kg m.c./dobę i metyloprednizolonu w dawce 2 mg/dobę, zaobserwowano systematyczną poprawę stanu klinicznego pacjenta, nie występują owrzodzenia skóry z towarzyszącymi przetokami i wtórnymi nadkażeniami, nie pojawiają się nowe złogi wapnia, a stwierdzane wcześniej przykurcze w stawach obwodowych ustąpiły (ryc. 7). Wyniki większości wykonanych badań laboratoryjnych, poza podwyższoną aktywnością fosfatazy alkalicznej (308 j.m./l), są prawidłowe. W ostatnio wykonanej densytometrii (program Total body i Spine) widoczna jest tendencja do normalizacji gęstości mineralnej kości (ryc. 8). Badanie radiologiczne kości ramiennych wykazało obecność zdecydowanie mniej licznych i delikatniej wysyconych zwapnień tkanek miękkich obu ramion w porównaniu z poprzednim badaniem.

Omówienie

Jak podano we wstępie, wapnica w MZSM pojawia się rok do 3 lat od wystąpienia pierwszych objawów choroby. W przypadku opisywanego pacjenta złogi wapnia pojawiły się mniej więcej po 3 latach od ustalenia rozpoznania.

Wyróżnia się następujące typy zwapnień u dzieci [14]: wapnicę dotyczącą skóry i tkanki podskórnej, wapnicę ograniczoną do mięśni, wapnicę uogólnioną, złogi w powięziach międzymięśniowych, mnogie siatkowate złogi zlokalizowane w tkance podskórnej oraz postać mieszaną. Obecna wiedza na temat czynników predysponujących do rozwoju zwapnień tkanek miękkich nie jest wystarczająca. Badania prowadzone przez Bowyera i wsp. wykazały, że opóźnione rozpoznanie i leczenie, jak również niewystarczające dawki glikokortykosteroidów mogą wpływać na rozwój wapnicy [9]. U opisanego pacjenta rozpoznanie zostało ustalone stosunkowo wcześnie – po kilku miesiącach od pojawienia się pierwszych objawów chorobowych.

Podstawowym lekiem w MZSM są glikokortykosteroidy w dawce początkowej 1 mg/kg m.c. na dobę, następnie dawka jest modyfikowana w zależności od stanu klinicznego chorego [15]. W ciężkich postaciach MZSM można zastosować terapię pulsową, polegającą na podawaniu metyloprednizolonu co 24–48 godzin [16]. W razie braku poprawy zaleca się leczenie skojarzone – glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne, takie jak metotreksat, azatiopryna i cyklosporyna [17]. Doniesienia z piśmiennictwa wskazują również, że wczesne i agresywne leczenie przeciwzapalne metyloprednizolonem i metotreksatem może istotnie zmniejszyć ryzyko rozwoju zwapnień [18]. Obserwacje autorów nie potwierdzają niestety tego spostrzeżenia. W terapii inicjującej u chłopca zastosowano glikokortykosteroidy, stosunkowo szybko wprowadzono także lek modyfikujący przebieg choroby – metotreksat. Z uwagi na niezadowalające efekty terapeutyczne podjęto również próbę leczenia cyklosporyną, doszło jednak do wyraźnego wzrostu ciśnienia tętniczego, co było powodem odstawienia leku.

Tabarki i wsp. wykazali, że u pacjentów z niską aktywnością kinazy kreatynowej występowało mniejsze ryzyko powstawania złogów wapnia [14]. W przypadku opisanego pacjenta wapnica rozwinęła się pomimo braku wzrostu aktywności CPK. Należy pamiętać, że istotnym problemem związanym z depozytami wapnia są owrzodzenia skóry, prowadzące niekiedy do tworzenia się przetok i będące wrotami wtórnych zakażeń. W początkowej fazie wapnicy u opisanego chłopca również występowały owrzodzenia z ewakuacją treści. Z pobranych wymazów wyhodowano Staphylococcus aureus, co było powodem wdrożenia celowanej antybiotykoterapii.

W leczeniu miejscowym stosowane są także preparaty steroidowe oraz takrolimus i pimekrolimus [19]. W rozległej wapnicy niekiedy podawane są salicylany i niesteroidowe leki przeciwzapalne, znoszące dolegliwości bólowe związane z występowaniem depozytów wapnia w tkankach miękkich i mięśniach. Korzystna może być także laseroterapia czy chirurgiczne usuwanie złogów. Leczenie uzupełniające stanowi intensywna rehabilitacja narządu ruchu. Duże złogi wapnia mogą doprowadzić do ograniczenia ruchomości stawów oraz atrofii mięśni. U pacjenta, którego przypadek przedstawiono w niniejszej pracy, obserwowano znaczne zaniki mięśniowe, głównie okolicy obręczy barkowej, oraz istotne ograniczenia ruchomości stawów łokciowych i nadgarstkowych.

Wapnica u dzieci z zapaleniem skórno-mięśniowym rzadko ulega całkowitej resorpcji [20]. Częściową resorpcję uzyskiwano u chorych po zastosowaniu bisfosfonianów [21].

W związku z pojawieniem się u chłopca ognisk zwapnień w tkankach miękkich po prawie 3 latach od wystąpienia pierwszych objawów choroby oraz z uwagi na nasiloną osteoporozę kośćca, będącą najprawdopodobniej konsekwencją przewlekłej steroidoterapii, zastosowano wlewy pamidronianu [22, 23]. Niestety, ponad roczne leczenie pacjenta bisfosfonianami nie przyniosło oczekiwanego rezultatu.

Na świecie podejmowane są próby leczenia zapalenia skórno-mięśniowego lekami biologicznymi, głównie rytuksymabem [24, 25] i antagonistami TNF – etanerceptem [26] i infliksymabem [27], jako terapii III rzutu. W związku z tym duże nadzieje autorzy pokładali w zastosowaniu u chorego terapii biologicznej infliksymabem, początkowo w dawce 3 mg/kg m.c., a następnie 6 mg/kg m.c. Pomimo zwiększenia dawki leku nie obserwowano zmniejszenia aktywności procesu chorobowego i regresji złogów wapnia.

W ostatnich latach pojawiły się także doniesienia dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania immunoglobulin, najczęściej w cyklach 2-dniowych w dawce 1 g/kg m.c. lub 5-dniowych 0,4 g/kg m.c. [28–30]. Uważa się, że immunoglobuliny hamują uszkodzenie kapilar, wpływają na produkcję TNF i IL-1, a także najprawdopodobniej hamują zjawisko apoptozy.

Pacjent, którego przypadek opisano w niniejszej pracy, otrzymuje obecnie comiesięczne dożylne wlewy immunoglobulin. Terapia ta jest dobrze tolerowana przez chłopca. Po podaży 11 wlewów zaobserwowano poprawę stanu klinicznego, m.in. ograniczenie zmian skórnych, prawidłowe zakresy ruchów w stawach obwodowych oraz wyraźną tendencję do regresji złogów wapnia w tkankach miękkich. Badania laboratoryjne wykazują niskie wskaźniki ostrej fazy, niską aktywność enzymów mięśniowych i aminotransferaz. Jedynym odchyleniem od normy jest podwyższona aktywność fosfatazy alkalicznej (tab. I). W kontrolnym badaniu densytometrycznym stwierdzono prawidłową gęstość mineralną kośćca. W związku z dobrym efektem terapeutycznym obserwowanym po podaniu immunoglobulin planowana jest kontynuacja leczenia, łącznie do 12 pulsów. Chłopiec pozostaje pod stałą opieką Kliniki Kardiologii i Reumatologii Dziecięcej UM w Łodzi.

Podsumowując, należy stwierdzić, że leczenie pacjentów z MZSM powikłanym wapnicą stanowi niekiedy duże wyzwanie. W razie nieskuteczności konwencjonalnej kuracji należy rozważyć zastosowanie tzw. terapii biologicznej, w tym podanie immunoglobulin.

Piśmiennictwo

 1. Mendez E, Lipton R, Dyer A, et al. The incidence of juvenile dermatomyositis (JDM): results from the NIAMS JDM research registry. Arthritis Rheum 1999; 42: 5300-5316.  

2. Rennebohm R. Juvenile dermatomyositis. Pediatr Ann 2002; 31: 426-433.  

3. Reed AM, Ytterberg SR. Genetic and environmental risk factors for idiopathic inflammatory myopathies. Rheum Dis Clin North Am 2002; 28: 891-916.

 4. Kovacs SO, Kovacs SC. Dermatomyositis. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 899-920.

 5. Schiraldi O, Iandolo E. Polymyositis accompanying coxsackie virus B2 infection. Infection 1978; 6: 32-34.

 6. Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (part I and II). N Engl J Med 1975; 292: 344-347, 403-407.

 7. Tanimoto K, Nakano K, Kano S, et al. Classification criteria for polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol 1995; 22: 668-674.

 8. Ramanan AV, Feldman BM. Clinical features and outcomes of juvenile dermatomyositis and other childhood onset myositis syndromes. Rheum Dis Clin North Am 2002; 28: 833-857.

 9. Bowyer SL, Blane CE, Sullivan DB, Cassidy JT. Childhood dermatomyositis: factors predicting functional outcome and development of dystrophic calcification. J Pediatr 1983; 103: 882-888.

10. Wananukul S, Pongprasit P, Wattanakrai P. Calcinosis cutis presenting years before other clinical manifestations of juvenile dermatomyositis: report of two cases. Australas J Dermatol 1997; 38: 202-205.

11. Rider LG. Calcinosis in juvenile dermatomyositis: pathogenesis and current therapies. Arthritis Rheum 1998; 41 (suppl): S264.

12. Dalakas MC, Hohlfeld R. Polymositis and dermatomyositis. Lancet 2003; 362: 971-982.

13. Vinen CS, Patel S, Bruckner FE. Regression of calcinosis associated with adult dermatomyositis following diltiazem therapy. Rheumatology (Oxford) 2000; 39: 333-334.

14. Tabarki B, Ponsot G, Prieur AM, Tardieu M. Childhood dermatomyositis: clinical course of 36 patients treated with low doses of corticosteroids. Eur J Paediatr Neurol 1998; 2: 205-211.

15. Drake LA, Dinehart SM, Farmer ER, et al. Guidelines of care for dermatomyositis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 824-829.

16. Ghate J, Katsambas A, Augerinou G, Jorizzo JL. Review article: a therapeutic update on dermatomyositis/polymyositis. Int J Dermatol 2000; 39: 81-87.

17. Jabłońska S, Błaszczyk M. Miopatie zapalne. W: Choroby nerwowo-mięśniowe. Hausmanowa-Petrusewicz I. (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin 2005; 219-240.

18. Kim S, El-Hallak M, Dedeoglu F, et al. Complete and sustained remission of juvenile dermatomyositis resulting from aggressive treatment. Arthritis Rheum 2009; 60: 1825-1830.

19. Callen JP. Zapalenie skórno-mięśniowe. Dermatomyositis. W: Leczenie chorób skóry. Lebwohl MG, Heyman WR, Berth-Jones J i wsp. (red.). Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2007; 364-365.

20. Lima IV, Galr?o LA, Maia TS, Santiago MB. Spinal cord compression by ectopic calcinosis in scleroderma. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 704-706.

21. Green JR. Bisphosphonates: preclinical review. Oncologist 2004; 9: 3-13.

22. Marco Puche A, Calvo Penades I, Lopez Montesinos B. Effectiveness of the treatment with intravenous pamidronate in calcinosis in juvenile dermatomyositis. Clin Exp Rheumatol 2010; 28: 135-140.

23. Slimani S, Abdessemed A, Haddouche A, Ladjouze-Rezig A. Complete resolution of universal calcinosis in a patient with juvenile dermatomyositis using pamidronate. Joint Bone Spine 2010; 77: 70-72.

24. Levine TD. Rituximab in the treatment of dermatomyositis: an open-label pilot study. Arthritis Rheum 2005; 52: 601-607.

25. Cooper MA, Willingham DL, Brown DE, et al. Rituximab for the treatment of juvenile dermatomyositis: report of four pediatric patients. Arthritis Rheum 2007; 56: 3107-3111.

26. Efthimiou P, Schwartzman S, Kagen LJ. Possible role for tumour necrosis factor inhibitors in the treatment of resistant dermatomyositis and polymyositis: a retrospective study of eight patients. Ann Rheum Dis 2006; 65: 1233-1236.

27. Dastmalchi M, Grundtman C, Alexanderson H, et al. A high incidence of disease flares in an open pilot study of infliximab in patients with refractory inflammatory myopathies. Ann Rheum Dis 2008; 67: 1670-1677.

28. Al-Mayouf SM, Laxer RM, Schneider R, et al. Intravenous immunoglobulin therapy for juvenile dermatomyositis: efficacy and safety. J Rheumatol 2000; 27: 2498-2503.

29. Wiland P. Role of intravenous immunoglobulin preparations in therapy of autoimmune diseases. Centr Eur J Immunol 2003; 28: 41-45.

30. Levy DM, Bingham CA, Kahn PJ, et al. Favorable outcome of juvenile dermatomyositis treated without systemic corticosteroids. J Pediatr 2010; 156: 302-307.