Therapeutic difficulties related to optimization of pemphigus vulgaris treatment

INTRODUCTION

Pemphigus vulgaris is a rare, chronic, autoimmune skin disease. It is characterized by blisters within the epidermis and mucous membranes. The presence of anti-keratinocyte autoantibodies in the patient’s serum is the cause of blistering lesions. Every year in the European population 1-5/million people are diagnosed with pemphigus vulgaris.

OBJECTIVE

This case report is intended to document the medical history of the patient with pemphigus vulgaris and to compare the therapeutic measures with the currently available scientific knowledge.

CASE REPORT

A 60-year-old patient was admitted to the Department of Dermatology due to exacerbation of skin lesions in the course of pemphigus vulgaris. The lesions were located on the scalp, forehead, nose, trunk and limbs. They had the form of erosions covered with crust. In addition, they were present on the mucous membranes of the mouth and throat and in the nasal vestibule. Single blistering lesions filled with serous material were located on the skin near the hip girdle (fig. 1). The first lesions appeared in March 2018, while the disease was unequivocally confirmed 5 months later by direct immunofluorescence (DIF) – pemphigus antibodies in IgG (++IC) and IgA (+IC) classes present in the intercellular spaces throughout the epidermis. IgG antibodies of pemphigus type (IIF) were detected in the patient serum – titre: 1 : 640. Initial treatment included the use of azathioprine at a dose of 1.5 mg/kg body weight from August 2018, which was reduced to 1 mg/kg body weight in October 2018, and prednisone – initially 1 mg/kg body weight, from August 0.5 mg/kg body weight; in March 2019 the prednisone dose was further reduced to 0.4 mg/kg body weight. Sudden progression of the disease occurred during an attempt to reduce the doses of glucocorticosteroids and immunosuppressive drugs.
The patient was checked for antibodies: IgG class titre 1 : 320 and IgA class negative. Laboratory tests showed elevated C-reactive protein (CRP), negative QuantiFERON-TB Gold test and low values of cancer markers (CEA, b2-microglobulins, LDH, PSA). Other laboratory tests did not deviate from the norm. The ultrasound examination of the abdominal cavity and retroperitoneal space showed gallstones, while chest X-ray revealed no pathological changes. Otorhinolaryngological and dental consultation excluded the occult foci of infection. Despite the intensification of the current therapy – prednisone at a dose of 1.5 mg/kg body weight, azathioprine at a dose of 1.5 mg/kg body weight – further significant disease development occurred. The patient was qualified for biological treatment with rituximab (RTX) in two doses of 1 g each in intravenous infusion at a 14-day interval. Two weeks after the second and last drug dose the extent of skin and mucosal lesions according to the PDAI scale (table 1) was 41, while before the treatment it was 61 [1]. Significant improvement of the dermatological skin condition was observed especially in the armpit area and on the scalp. Moreover, so far no side effects of the treatment have been reported [2–4]. Currently the patient is under constant observation – prednisone dose is 0.3 mg/kg and azathioprine 100 mg/day with a tendency to further reduction.

DISCUSSION

The clinical evaluation of RTX used during pemphigus vulgaris therapy revealed a remission in up to 73.3% of patients [2] and significant decrease in the risk of side effects during long-term glucocorticosteroid treatment [5]. There are also more arguments in the literature for the use of RTX as the first line of therapy. Patients undertaking the treatment within 6 months from the diagnosis of disease were more likely to achieve total remission than those who began the therapy at > 6 months. Moreover, patients who began the therapy earlier had a chance to achieve long-term remission and reduce the doses of complementary therapy [3, 4, 6, 7]. Other studies have shown that the use of RTX treatment combined with short-term prednisolone as a first-line therapy is more effective in achieving complete remission but also safer than treatment with prednisolone alone [6, 8–10].

CONCLUSIONS

The presented case and scientific reports confirm the effectiveness of RTX. The provided evidence may change the current therapeutic recommendations of pemphigus vulgaris and allow for earlier therapy with monoclonal antibodies.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

WPROWADZENIE

Pęcherzyca zwykła jest rzadką, przewlekłą chorobą autoimmunologiczną skóry. Przebiega z powstawaniem pęcherzy w obrębie naskórka i błon śluzowych. Przyczyną zmian jest występowanie w surowicy chorego autoprzeciwciał skierowanych przeciw własnym keratynocytom. Co roku pęcherzycę zwykłą rozpoznaje się u 1–5/mln osób w populacji europejskiej.

CEL PRACY

Opis przypadku ma na celu udokumentowanie historii medycznej pacjenta z pęcherzycą zwykłą oraz porównanie metod terapeutycznych z aktualnym stanem wiedzy naukowej.

OPIS PRZYPADKU

Sześćdziesięcioletni pacjent został przyjęty do Kliniki Dermatologii z powodu zaostrzenia zmian skórnych w przebiegu pęcherzycy zwykłej. Zmiany w postaci nadżerek pokrytych strupami były umiejscowione na owłosionej skórze głowy, a także na czole, nosie, tułowiu i kończynach. Występowały również w obrębie błon śluzowych jamy ustnej i gardła oraz w przedsionku nosa. Pojedyncze pęcherze wypełnione materiałem surowiczym stwierdzono na skórze w okolicy obręczy biodrowej (ryc. 1). Pierwsze zmiany pojawiły się w marcu 2018 r., a 5 miesięcy później rozpoznanie zostało jednoznacznie potwierdzone metodą immunofluorescencji bezpośredniej (direct immunofluorescence – DIF) po wykryciu przeciwciał pęcherzycowych w klasach IgG (++IC) i IgA (+IC) w przestrzeniach międzykomórkowych w obrębie naskórka. W surowicy pacjenta wykryto przeciwciała IgG typu pęcherzycowego (IIF) w mianie 1 : 640. Początkowo (od sierpnia 2018 r.) w leczeniu stosowano azatioprynę w dawce 1,5 mg/kg m.c., którą następnie zmniejszano do 1 mg/kg m.c. (październik 2018 r.) oraz prednizon – początkowo w dawce 1 mg/kg m.c., a następnie (od sierpnia 2018 r.) w dawce 0,5 mg/kg m.c. W marcu 2019 r. dawkę prednizonu zmniejszono do 0,4 mg/kg m.c. Podczas próby zmniejszenia dawek glikokortykosteroidów i leków immunosupresyjnych doszło do nagłej progresji choroby.
U chorego oznaczono przeciwciała i uzyskano miano 1 : 320 przeciwciał w klasie IgG oraz ujemne miano przeciwciał w klasie IgA. Badania laboratoryjne wykazały podwyższone stężenie białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP), ujemny wynik testu Quantiferon TB Gold oraz małe wartości markerów nowotworowych (CEA, b2-mikroglobuliny, LDH, PSA). Wyniki pozostałych badań laboratoryjnych nie odbiegały od normy. W badaniu ultrasonograficznym (USG) jamy brzusznej i przestrzeni zaotrzewnowej stwierdzono kamienie żółciowe. W badaniu rentgenograficznym (RTG) klatki piersiowej nie wykazano zmian patologicznych. Konsultacja otorynolaryngologiczna i stomatologiczna wykluczyła utajone ogniska zakażenia. Pomimo intensyfikacji dotychczasowej terapii (prednizon w dawce 1,5 mg/kg m.c., azatiopryna w dawce 1,5 mg/kg m.c.) doszło do progresji choroby. Chorego zakwalifikowano do leczenia biologicznego rytuksymabem (RTX) w dwóch dawkach po 1 g we wlewie dożylnym, podawanych w odstępie 14 dni. Dwa tygodnie po podaniu drugiej i ostatniej dawki leku rozległość zmian w obrębie skóry i błon śluzowych oceniana w skali PDAI (tab. 1) wyniosła 41 punktów w porównaniu z 61 punktami przed podjęciem leczenia [1]. Zaobserwowano wyraźną poprawę stanu skóry, zwłaszcza w okolicy pach i owłosionej skóry głowy. Dotąd nie stwierdzono żadnych skutków ubocznych leczenia [2–4]. Aktualnie pacjent jest pod stałą obserwacją. Dawka prednizonu wynosi 0,3 mg/kg, a dawka azatiopryny 100 mg/dobę z planem jej dalszego zmniejszenia.

OMÓWIENIE

W ocenie skuteczności klinicznej RTX w terapii pęcherzycy zwykłej wykazano remisję u nawet 73,3% chorych [2], a także znamienne zmniejszenie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych występujących podczas długotrwałego leczenia glikokortykosteroidami [5]. W dostępnym piśmiennictwie są też inne argumenty przemawiające za stosowaniem RTX w leczeniu pierwszego wyboru. U pacjentów podejmujących leczenie w czasie poniżej 6 miesięcy od rozpoznania choroby stwierdzono wyższe prawdopodobieństwo uzyskania całkowitej remisji niż u chorych, którzy rozpoczęli terapię po 6 miesiącach od rozpoznania. Ponadto pacjenci, którzy wcześniej rozpoczęli leczenie, mieli szansę na osiągnięcie długotrwałej remisji i zmniejszenie dawek leków stosowanych w ramach terapii uzupełniającej [3, 4, 6, 7]. W innych badaniach wykazano, że terapia pierwszego wyboru obejmująca RTX w skojarzeniu z krótkim cyklem leczenia prednizolonem jest skuteczniejsza pod względem uzyskania całkowitej remisji, a także bezpieczniejsza w porównaniu z prednizolonem stosowanym w monoterapii [6, 8–10].

WNIOSKI

Przedstawiony przypadek oraz dostępne doniesienia naukowe potwierdzają skuteczność terapeutyczną RTX w omawianym wskazaniu. Dostępne dowody mogą się przyczynić do zmiany dotychczasowych zaleceń terapeutycznych w pęcherzycy zwykłej i umożliwić wcześniejsze podejmowanie leczenia przeciwciałami monoklonalnymi.

KONFLIKT INTERESÓW

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.