Thyroid dysfunction after irradiation

Wstęp
Jednym z objawów ubocznych związanych z napromienianiem nowotworów regionu głowy i szyi, oraz napromienianiem układu chłonnego szyi w leczeniu ziarnicy złośliwej jest niedoczynność tarczycy (NT) [1–7]. Kliniczną niedoczynność tarczycy (KNT) rozpoznaje się w przypadku wystąpienia objawów, takich jak zmniejszenie przemiany materii, łatwe męczenie, duszność wysiłkowa, senność i uczucie zimna. Wzrasta masa ciała, pomimo zmniejszonego łaknienia, pojawiają się obrzęki powiek, twarz jest zasiniona i nalana, występują bóle stawowe i sztywnienie mięśni. W badaniu przedmiotowym zwraca uwagę ochrypły głos o niskiej tonacji, spowolnienie ruchów i reakcji psychicznych. Skóra chorego jest sucha, szorstka i zimna, owłosienie przerzedzone. Czynność serca jest zwolniona: 50–60/min, tony ciche i głuche [8]. Biochemicznie niedoczynność tarczycy rozpoznaje się na podstawie wzrostu poziomu tyreotropiny (TSH), któremu może towarzyszyć obniżenie poziomu trójjodotyroniny (T3) i tyroksyny (T4) [8]. W przypadku stwierdzenia podwyższonego poziomu TSH i braku objawów klinicznych rozpoznaje się subkliniczną postać niedoczynności tarczycy (SNT) [2, 5, 9, 10]. W radioterapii nowotworów głowy i szyi obszar napromieniany często obejmuje tarczycę, co może być przyczyną jej uszkodzenia i wystąpienia pierwotnej popromiennej niedoczynności tarczycy (PPNT) [1, 2, 4–6]. Wtórna popromienna niedoczynność tarczycy może pojawić się u chorych po radioterapii, w której obszar napromieniania obejmował okolicę przysadki i podwzgórza [4, 10, 13]. Podczas radykalnej radioterapii tarczyca pochłania dawkę często powyżej 50 Gy. U ponad połowy pacjentów po radykalnym napromienianiu układu chłonnego szyi może pojawić się SNT [12–14]. Objawy popromiennej niedoczynności tarczycy mogą wystąpić nawet po kilku latach od zakończenia napromieniania [2, 9, 12]. Celem pracy jest ocena częstości występowania pierwotnej niedoczynności tarczycy po napromienianiu promieniami jonizującymi w przebiegu leczenia nowotworów regionu głowy i szyi i ziarnicy złośliwej.

Materiał i metoda
Dokonano analizy klinicznej i biochemicznej czynności tarczycy u 64 chorych w wieku od 18 do 78 lat (mediana 55 lat), w tym 43 (67,2 proc.) mężczyzn i 21 (32,8 proc.) kobiet. Leczenie promieniami jonizującymi przeprowadzono w Zakładzie Teleradioterapii Centrum Onkologii w Bydgoszczy w latach 1996–2002. Materiał obejmuje chorych, którzy przebyli radykalną radioterapię z powodu nowotworów krtani, gardła środkowego i dolnego, oraz ziarnicy złośliwej. Badaniem objęto osoby, u których obszar napromieniania obejmował układ chłonny szyi i cała tarczyca znajdowała się w objętości napromienianej. Pacjentów z zaawansowaną chorobą, u których ze względu na kierunek naciekania nowotworu obszar napromieniany obejmował przysadkę lub z nią graniczył, nie ujęto w opracowaniu ze względu na możliwość wystąpienia wtórnej niedoczynności tarczycy spowodowanej popromiennym uszkodzeniem przysadki [4, 10]. Z badania wyłączono pacjentów z chorobami tarczycy w wywiadzie, osoby leczone w przeszłości z powodu zaburzeń endokrynologicznych oraz chorych, u których w trakcie radioterapii zastosowano jednoczasowe leczenie chemiczne.

W leczeniu zastosowano promieniowanie fotonowe o energii 1,3 MeV ze źródła ⁶⁰Co lub o energii 6 MeV z przyspieszacza liniowego Clinac. Pacjentów napromieniano konwencjonalnie, dawką 1,8–2,0 Gy w 1 frakcji dziennie, 5–6 razy w tyg. Badania wykonano od roku do 4 lat po zakończeniu radioterapii. 64 chorych podzielono na 4 grupy, w zależności od zastosowanego leczenia. Do I grupy włączono 12 chorych leczonych z powodu ziarnicy złośliwej, u których po leczeniu chemicznym wg schematu ABVD lub MOPP zastosowano napromienianie nadprzeponowego układu chłonnego techniką wielkopolową. Dawka w tarczycy: 38–42 Gy (mediana 40 Gy). II grupa to 19 chorych napromienianych po leczeniu operacyjnym, u których wykonano laryngektomię z powodu raka krtani lub raka gardła dolnego. Dawka w tarczycy: 62–66 Gy (mediana 64 Gy). III grupa to 12 chorych z rakiem krtani lub gardła dolnego, u których zastosowano samodzielną radioterapię. Dawka w tarczycy: 62–70 Gy (mediana 68 Gy). Do IV grupy włączono 21 chorych napromienianych z powodu raka jamy ustnej lub gardła środkowego po napromienianiu węzłów chłonnych szyi poniżej górnego brzegu chrząstki tarczowatej dawką 50 Gy. Jest to grupa pacjentów, u których nie wykonano laryngectomii. Badania kliniczne w kierunku wykrycia niedoczynności tarczycy oraz oznaczenie poziomu TSH wykonano 12 do 41 mies. (mediana 17 mies.) od dnia zakończenia radioterapii. W przypadku stwierdzenia podwyższenia poziomu TSH wykonywano oznaczenie wolnej frakcji tyroksyny. W ocenie statystycznej wyników zastosowano test T-studenta dla prób zewnętrznych.

Wyniki
Podwyższony poziom TSH stwierdzono u 13 (20,3 proc.) badanych. Kliniczne objawy niedoczynności tarczycy zaobserwowano u 4 (6,2 proc.) chorych. Częstość wystąpienia niedoczynności tarczycy w zależności od zastosowanego leczenia onkologicznego przedstawiono w tab. 1.

Zaburzenia czynności tarczycy najczęściej obserwowano w grupie chorych napromienianych po wcześniejszym leczeniu operacyjnym z całkowitym usunięciem krtani. Zanotowano również częstsze występowanie NT u chorych, którzy otrzymali najwyższe dawki promieniowania w obszarze tarczycy (grupa III). U chorych nieoperowanych, u których dawka pochłonięta przez tarczycę nie przekroczyła 50 Gy NT pojawiła się najrzadziej. Częstość występowania objawów uszkodzenia tarczycy w zależności od dawki promieniowania przedstawiono na ryc. 1.

Nie stwierdzono zależności pojawienia się NT od wieku chorego. Mediana wieku chorych, u których stwierdzono podwyższony poziom TSH wynosi 59 lat, a pacjentów z klinicznymi objawami NT odpowiednio 62 lata. Podobnie nie wykazano zależności wystąpienia popromiennego uszkodzenia tarczycy od płci. Wśród napromienianych chorych niedoczynność tarczycy stwierdzono u 4 z 21 kobiet (19,0 proc.), oraz u 9 z 43 mężczyzn (20,9 proc.).

Dyskusja
Tarczyca może znajdować się w obszarze napromieniania u chorych leczonych promieniami jonizującymi z powodu raka okolicy głowy i szyi oraz innych nowotworów, w leczeniu których wskazane jest napromienianie układu chłonnego szyi. Zaburzenia czynności hormonalnej tarczycy mogą pojawić się już po podaniu dawki powyżej 10 Gy [15]. Częstość występowania NT po radykalnym napromienianiu według różnych publikacji ocenia się na poziomie od 1,4 do 69 proc. chorych [1, 3, 5, 16]. Hancock i wsp. oszacowali, że prawdopodobieństwo wystąpienia chorób tarczycy w ciągu 20 lat po napromienianiu z powodu ziarnicy złośliwej wynosi 52 proc., a po 26 latach obserwacji wzrasta do 67 proc. [12]. W prezentowanym badaniu wysoki odsetek chorych z NT dotyczył grupy, w której przed napromienianiem wykonano laryngectomię. Jest to zbieżne z doniesieniami innych autorów [1, 2, 5, 13]. Tarnowska i wsp. tłumaczą większe ryzyko dysfunkcji hormonalnej tarczycy po laryngectomii i radioterapii uzupełniającej jako skutek addycji ingerencji chirurgicznej (zaburzeń w ukrwieniu płata przemieszczonego do rekonstrukcji krtani, usunięcia części gruczołu ze względów onkologicznych i uszkodzeń popromiennych tkanki gruczołowej) [3]. Po samodzielnym leczeniu operacyjnym nowotworów głowy i szyi wydzielanie hormonów tarczycy może pozostać prawidłowe [1, 2]. Throp i wsp. opisali NT u 63 proc. chorych leczonych tylko operacyjnie, u których wykonano laryngectomię z powodu raka krtani i gardła dolnego, efekt ten zależał od zakresu zabiegu operacyjnego [13]. W części opublikowanych dotychczas badań nie wykazano wzrostu ryzyka wystąpienia NT ze wzrostem dawki promieniowania pochłoniętej przez tarczycę [5, 16–18]. W przeprowadzonym przez autorów badaniu, w grupie chorych, u których tarczyca została napromieniona dawką 62–70 Gy zaobserwowano częstsze występowanie podwyższonego poziomu TSH (25 proc. badanych) w porównaniu z chorymi nieoperowanymi, którzy w obszarze tarczycy otrzymali dawkę nieprzekraczającą 50 Gy (9,1 proc. badanych). Różnice nie wykazały znamienności statystycznej. Wzrost ryzyka pojawienia się popromiennej NT ze wzrostem dawki promieniowania jonizującego pochłoniętego przez tarczycę wykazali August i wsp. [6]. W pracy nie wykazano, aby leczenie chemiczne poprzedzające napromienianie z powodu ziarnicy złośliwej wpływało na wzrost ryzyka wystąpienia NT (grupa I leczonych pacjentów). W badanej grupie chorych częstość występowania SNT (8,3 proc.) jest podobna jak w grupie napromienionych dawką 50 Gy (9,5 proc.) bez leczenia chemicznego. W obu grupach nie zanotowano chorych z objawami KNT. Brak wpływu chemioterapii na wzrost ryzyka pojawienia się NT potwierdzają również inni autorzy [16, 18, 19]. W przedstawionym badaniu autorzy nie dysponowali wynikami oznaczeń parametrów biochemicznych funkcji tarczycy sprzed radioterapii, co dodatkowo utrudnia interpretację przyczyn NT ujawnionej po radioterapii i uniemożliwia odpowiedź na pytanie: u ilu pacjentów już przed napromienianiem występowała SNT. Badania przesiewowe zdrowych populacji, prowadzone w celu wykrycia subklinicznych postaci NT pokazały, że SNT pojawia się zwykle po 40. roku życia i występuje u 4,5–7 proc. badanych [20–22]. Mercado i wsp. zwrócili uwagę, że częstość występowania NT u chorych po napromienianiu w przebiegu leczenia nowotworów głowy i szyi jest wyższa niż w zdrowej populacji [19]. Porównując częstość występowania SNT w populacji z wynikami przeprowadzonego badania należy przypuszczać, że większość ujawnionych przypadków NT jest spowodowana przeprowadzonym leczeniem. Badanie poziomu tyreotropiny u chorych przed rozpoczęciem leczenia onkologicznego umożliwi ocenę częstości występowania NT spowodowanej zastosowanym leczeniem. Porównanie częstości występowania SNT przed leczeniem, zwłaszcza u chorych z nowotworami krtani i gardła dolnego z częstością występowania SNT w adekwatnej populacji może przyczynić się do odpowiedzi, czy sama choroba nowotworowa też może być przyczyną pojawienia się NT. W badanym materiale, podobnie jak w większości publikacji, nie stwierdzono istotnych różnic w występowaniu NT po radioterapii w zależności od płci chorych [5, 16, 18].

Wnioski
Niedoczynność tarczycy jest częstym powikłaniem po radioterapii nowotworów głowy i szyi oraz ziarnicy złośliwej.
Napromienianie obszaru obejmującego tarczycę dawką powyżej 38 Gy może być przyczyną niedoczynności tarczycy.
Badanie czynności hormonalnej tarczycy przed i po radykalnej radioterapii nowotworów głowy i szyi oraz układu chłonnego szyi powinno być wykonywane rutynowo.
Piśmiennictwo
1. Tami TA, Gomez P, Parker GS, Gupta MB, Frassica DA. Thyroid dysfunction after radiation therapy in head and neck cancer patients. Am J Otolaryngol 1992; 13 (6): 357-62.
2. Turner SL, Tiver KW, Boyages SC. Thyroid dysfunction following radiotherapy for head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31 (2): 279-83.
3. Tarnowska C, Stańczyk D, Wink R. Niedoczynność kliniczna tarczycy po leczeniu skojarzonym raka krtani. Otolaryngol Pol 2002; 56 (6): 689-93.
4. Einhorn J, Wikholm G. Hypothyroidism after external irradiation to the thyroid region. Radiology 1967; 88: 326.
5. Tell R, Sjodin H, Lundell G, Lewin F, Lewsnsohn R. Hypothyroidism after external radiotherapy for head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997; 39 (2): 303-8.
6. August M, Wang J, Plante D, Wang CC, Friedman RB. Complications associated with therapeutic neck radiation. J Oral Maxillofac Surg 1996; 54 (12): 1409-16.
7. Meder J. Ziarnica złośliwa. Onkologia kliniczna. Krzakowski M (red.). Borgis Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2001; 2: 61-3.
8. Hartwig W. Choroby gruczołu tarczowego. Nauka o chorobach wewnętrznych. Orłowski W. (red.). Wyd II, TIII PZWL, Warszawa 1992; 115-20.
9. Illes A, Biro E, Miltenyi Z, Keresztes K, Varoczy L, Andras C, Sipka S, Bako G. Hypothyroidism and thyroiditis after therapy for Hodgkin’s disease. Acta Haematol 2003; 109 (1): 11-7.
10. Monnier A. Late effects of ionizing radiations on the thyroid gland. Cancer Radiother 1997; 1 (6): 717-31.
11. Hancock SL, McDougall IR, Constine LS. Thyroid abnormalities after therapeutic external radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31 (5): 1165-70.
12. Hancock SL, Cox RS, McDougall IR. Thyroid diseases after treatment of Hodgkin’s disease. N Eng J Med 1991; 325 (9): 599-605.
13. Throp MA, Levitt NS, Mortimore S, Isaacs S. Parathyroid and thyroid function five years after treatment of laryngeal and hypopharyngeal carcinoma. Clin Otolaryngol 1999; 24 (2): 104-8.
14. Jung GM, Wagner JP, Ernest O, Schneegans O, Gentine A. Hypothyroidism following radiosurgical treatment of cancers of the hypopharynx. Bull Cancer Radiother 1996; 83 (1): 34-9.
15. Foo ML, McCulough EC, Foote RL, Piasansky TM, Shaw EG. Doses to radiation sensitive organs and structures located outside the radiotherapeutic target volume for four treatment situations. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 27 (2): 403-17.
16. Khoo VS, Liew KH, Crennan EC, D’Costa IM, Quong G. Thyroid dysfunction after mantle irradiation of Hodgkin’s disease patients. Australas Radiol 1998; 42 (1): 52-7.
17. Tarnowska C, Stańczyk D, Szostak D, Kołodziej B. Czynniki wpływające na utrzymanie się prawidłowej funkcji hormonalnej tarczycy u pacjentów po leczeniu raka krtani. Otolaryngol Pol 2003; LVII, 2: 177-84.
18. Khoo VS, Liew KH, Crennan EC, D’Costa IM, Quong G. Thyroid dysfunction after mantle irradiation of Hodgkin’s disease patients. Australas Radiol 1998; 42 (1): 52-7.
19. Mercado G, Adelstein DJ, Saxton JP, Secic M, Larto MA, Lavertu P. Hypothyroidism: a frequent event after radiotherapy and after radiotherapy with chemotherapy for patients with head and neck carcinoma. Cancer 2001; 92 (11): 2892-7.
20. Hawkins BR, Cheah PS, Dawkins RL, et al. Diagnostic significance of thyroid microsomal antibodies in randomly selected population. Lancet 1980; 2: 1057.
21. Nyström E, Bengtsson C, Lindquist O, et al. Thyroid disease and high concentration of serum thyrotropin in a population sample of woman. A 4-year follow-up. Acta Med Scand 1981; 210: 39.
22. Gurowski T. Niedoczynność tarczycy: Endokrynologia kliniczna. Hartwig W (red.). Wyd. III, T1 PZWL, Warszawa 1984; 306-8.
Adres do korespondencji
lek. Piotr Błaszczyk
Dział Radioterapii
Centrum Onkologii
ul. Izabeli Romanowskiej 2
85-796 Bydgoszcz