Tibolonw in hormone replacement therapy (part 2)

Zaburzenia neurowegetatywne związane z przekwitaniem mogą pogarszać jakość życia pacjentek na kilka lat przed i przez wiele lat po menopauzie. Ponad połowa kobiet w okresie perimenopauzy uskarża się na uderzenia gorąca, których początek ma miejsce nawet do 2 lat przed definitywnym ustaniem miesiączkowania. Problem ten dotyczy ponad 80% populacji kobiet po menopauzie, żyjących w krajach wysoko uprzemysłowionych. Aż 75% pacjentek uznaje dolegliwości związane z uderzeniami gorąca za uciążliwe, zwłaszcza w ciągu pierwszych 2–4 lat ich trwania. U kolejnych 25% kobiet dolegliwości będą utrzymywały się przez kolejne 5–10 lat klimakterium [1–3].
Uderzenia gorąca, zaczerwienienie skóry, zlewne poty, a nawet dreszcze są często poprzedzone zwiastunami w postaci dokuczliwych bólów głowy, nudności, kołatania serca, fenomenów słuchowych czy uczuciem mrowienia skóry. Powyższe symptomy, o różnym stopniu nasilenia, występują przeważnie spontanicznie, w sytuacjach najmniej przez kobiety oczekiwanych. Często są potęgowane przez spożywanie gorących pokarmów, używki (kawę, alkohol, przyprawy), pobyt w zamkniętych, ciasnych pomieszczeniach, stres emocjonalny, a nawet upalną i wilgotną pogodę. Zaburzenia termoregulacji, trwające zwykle kilkanaście sekund, u niektórych kobiet mogą przybierać formę ciężkich, kilkuminutowych napadów, dezorganizujących całkowicie ich aktywność życiową. Uderzenia gorąca często pojawiają się w godzinach nocnych, podczas snu, doprowadzając do zaburzeń wzorca snu i czuwania. Zmiany dotyczące jakości snu są często pierwszymi zwiastunami klimakterium.
Mechanizmy, które doprowadzają do utraty ciepła pod postacią uderzeń gorąca nie są do końca poznane. Zgodnie z teorią dysregulacji, za powstawanie uderzeń gorąca u kobiet po menopauzie odpowiedzialne są nieprawidłowości dotyczące dystrybucji estrogenów, endorfin i norepinefryny na poziomie ośrodka termoregulacji w podwzgórzu [4].
We krwi pobranej od kobiet w czasie trwania napadów uderzeń gorąca odnotowano wysokie stężenie norepinefryny. Uwalnianie norepinefryny w OUN jest hamowane przez endorfiny oraz katecholoestrogeny. Estrogeny i androgeny stymulują powstawanie endorfin i przez to regulują wpływ norepinefryny na ośrodek termoregulacji [5, 6].
Niedobór estrogenów prowadzi do zmniejszenia poziomu serotoniny oraz zwiększenie gęstości jej receptora w podwzgórzu. Aktywacja receptorów serotoninowych doprowadza do utraty ciepła w postaci napadów naczynioruchowych i pocenia się [7–10].
Wszystkie działania terapeutyczne, mając na celu podwyższenie stężenia estrogenów oraz endorfin lub obniżenie uwalniania norepinefryny w mózgowiu prowadzą do zredukowania częstości epizodów uderzeń gorąca. Leki, które wykazywałyby działanie odwrotne, mogłyby nasilać ich powstawanie [1].

Estrogenowa terapia zastępcza zmniejsza u kobiet po menopauzie dolegliwości związane z uderzeniami gorąca o 80–90% i jest powszechnie uznawana za złoty standard w leczeniu tych stanów [1, 2, 11, 12].
Progestageny, stosowane doustnie lub parenteralnie, obniżają liczbę uderzeń gorąca, nawet u 75–90% pacjentek. Efekt ten zależy od dawki i odstępu pomiędzy kolejnymi dawkami, zwłaszcza w postaci iniekcji domięśniowych [1, 2, 11, 12].
Opublikowane dane, dotyczące efektu skojarzonego podawania estrogenów skoniugowanych (0,625 CEE) i metylotestosteronu (1,25 i 2,5 mg) w leczeniu dolegliwości naczynioruchowych są zachęcające. Korzystne opinie pacjentek stosujących tego typu leczenie wymagają jednak potwierdzenia w dalszych badaniach klinicznych [1, 2, 11, 12].
Tibolon w leczeniu zaburzeń
neurowegetatywnych okresu przekwitania
Tibolon jest związkiem łączącym w sobie aktywność estrogenową (3α i 3β pochodne), progestagenową oraz androgenową (izomer Δ⁴) [13, 14]. U pacjentek przyjmujących tibolon stężenie 7α-metylo-etynyloestradiolu w surowicy krwi wynosi 125 pg/ml i jest zbliżone do wartości odnotowanych u pacjentek przyjmujących 2-składnikową tabletkę antykoncepcyjną, zawierającą 30 μg EE² [15]. Siła działania progestagenowego jest porównywalna do 1/8 aktywności reprezentowanej przez noretisteron [16]. Potencjał androgenowy tibolonu odpowiada sile działania 1/20 metylotestosteronu [17].
Biorąc pod uwagę unikalny profil farmakologiczny tibolonu należy przypuszczać, że korzystny efekt jego działania polega na kontroli dystrybucji norepinefryny, endorfin i serotoniny na poziomie ośrodka termoregulacji w OUN.
Wysoka skuteczność tibolonu w łagodzeniu objawów menopauzalnych jest dobrze udokumentowana. W większości randomizowanych badań klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, w których porównywano działanie tibolonu do placebo, odnotowano zmniejszenie częstości występowania oraz nasilenia objawów naczynioruchowych u kobiet przyjmujących lek [18–25]. Tibolon łagodzi objawy naczynioruchowe równie skutecznie, jak walerianian estradiolu [26], skoniugowane estrogeny [27], ciągła terapia oparta na 17β-estradiolu i octanie norethisteronu [28] oraz terapia sekwencyjna estrogenami skoniugowanymi i octanem medroksyprogesteronu [25].
Landgren i wsp. [24] wykazali, że redukcja uciążliwych objawów menopauzalnych u kobiet zależy od zastosowanej dawki leku. Po 12 tyg. terapii aż 86% kobiet przyjmujących tibolon nie zgłaszało dolegliwości związanych z uderzeniami gorąca albo były one łagodnie wyrażone. W grupie kobiet stosujących skoniugowane estrogeny lub przyjmujących placebo poprawę zgłaszało jedynie 56% z nich. Tibolon w dawce 1,25 ng powodował całkowite ustąpienie objawów lub występowanie tylko jednego łagodnego epizodu warów u 51,2% pacjentek, podczas gdy dla dawek 2,5 mg i 5 mg odpowiednio u 62,9 oraz 76,6% kobiet. W grupie pacjentek stosujących skoniugowane estrogeny lub placebo odsetek kobiet zgłaszających poprawę był niższy i wynosił odpowiednio 27,9 i 28,6%. Zbliżone rezultaty odnotował Ginnsburg i wsp. [29], którzy wykazali, że po 6 mies. terapii tibolonem odsetek kobiet zgłaszających objawy naczynioruchowe zmniejszył się z 38,6 do 2,6%.
Udokumentowano korzystne działanie tibolonu u pacjentek po menopauzie, skarżących się na naczynioruchowe bóle i zawroty głowy [18–20, 25–27], bóle kręgosłupa [27], parestezje [25], suchość skóry [25], bezsenność [18–20, 25–27], uczucie znużenia [18–20, 26], duszność [20, 26], kołatania serca [18, 25, 26, 30] oraz zgłaszających problemy z koncentracją [27] i drażliwości [20, 26]. Skuteczność tibolonu w łagodzeniu tych dolegliwości była porównywalna z efektem terapeutycznym uzyskanym po zastosowaniu walerianianu estradiolu [26, 27], estrogenów skoniugowanych [27] oraz po terapii sekwencyjnej estrogenami skoniugowanymi i octanem medroksyprogesteronu [25].
W przypadku dolegliwości bólowych głowy tibolon był przez pacjentki oceniany jako bardziej efektywny w porównaniu do walerianianu estradiolu [27]. Podobnie u kobiet, które skarżyły się na uciążliwe zawroty głowy, zastosowanie tibolonu dało korzystniejszy rezultat terapeutyczny niż sekwencyjna terapia skoniugowanymi estrogenami i octanem medroksyprogesteronu [25].
Jedynie Cittadini i wsp. [30] oraz Trevoux i wsp. [31] nie potwierdzili korzystnego efektu leczniczego tibolonu na istotną redukcję objawów naczynioruchowych u kobiet po menopauzie.
Biorąc pod uwagę powyższe dane, tibolon, pomimo braku publikacji o tzw. dużej sile statystycznego obrazowania, wydaje się być atrakcyjną opcją terapeutyczną dla kobiet w okresie klimakterium, cierpiących z powodu objawów wypadowych.
Wpływ tibolonu na nastrój
W okresie okołomenopauzalnym wiele kobiet doświadcza zaburzeń nastroju, głównie stanów depresyjnych. Dotychczas nie udało się jednoznacznie rozstrzygnąć, czy objawy te są wynikiem niedoboru estrogenów jajnikowych i/lub deficytu androgenów, czy też pojawiają się wtórnie do objawów naczynioruchowych [32]. Pomimo że bezpośredni związek przyczynowy dotyczący zależności pomiędzy depresją a wejściem kobiety w okres menopauzy jest kwestionowany [33], estrogenowa terapia zastępcza wydaje się korzystnie wpływać na nastrój [34, 35]. Poprawę nastroju u kobiet będących w okresie menopauzy zaobserwowano również po zastosowaniu preparatów zawierających androgeny [34, 35]. Z drugiej strony progestageny mogą inicjować zaburzenia depresyjne [36]. Większość randomizowanych badań klinicznych wykazała poprawę nastroju u kobiet przyjmujących tibolon [20, 25–27, 37–39]. Lek był równie skuteczny w przeciwdziałaniu stanom depresyjnym, jak walerianian estradiolu [22, 27], a nawet dawał lepszy efekt terapeutyczny niż estrogeny skoniugowane z sekwencyjną wstawką octanu progesteronu [25]. Istnieją hipotezy, że poprawa nastroju u kobiet przyjmujących tibolon może być związana z podwyższeniem koncentracji β-endorfiny w OUN [37, 38] i/lub jest wynikiem androgennego działania jego izomeru Δ⁴.
Wpływ tibolonu na funkcje seksualne
Wiele kobiet zgłasza problemy sfery intymnej jako jedną z głównych dolegliwości okresu menopauzy [32, 40]. W świetle współczesnych badań u podłoża dysfunkcji seksualnych okresu przekwitania duże znaczenie odgrywają zmiany w gospodarce androgenowej: zmniejszenie syntezy testosteronu oraz siarczanu dehydroepiandrosteronu [32, 40]. Zgodnie z tymi obserwacjami zastosowanie testosteronu u kobiet po menopauzie ma poprawiać jakość życia seksualnego nie tylko w porównaniu do placebo, ale również w stosunku do estrogenowej terapii zastępczej [41–43].
Rezultaty większości opublikowanych badań wykazały, że tibolon korzystnie wpływa na funkcje seksualne kobiet [18, 23, 44–47]. Uważa się, że korzystne działanie na popęd seksualny tibolon zawdzięcza swoim unikalnym właściwościom estrogenowym i androgenowym. Co więcej, u kobiet przyjmujących tibolon odnotowano wyższe stężenia wolnego testosteronu oraz niższe stężenia SHBG w porównaniu do pacjentek stosujących estradiol z octanem noretisteronu [48].
Laan i wsp. [23] poddali ocenie stopień ukrwienia ścian pochwy w przebiegu 3-miesięcznej terapii tibolonem. W grupie kobiet przyjmujących lek obserwowali istotne zwiększenie przepływu krwi przez naczynia ściany pochwy w porównaniu do grupy placebo. Tibolon potencjalizował odpowiedź seksualną kobiety, zwłaszcza dotyczącą podniecenia w wyniku działania bodźców wewnętrznych (fantazji erotycznych), ale nie bodźców zewnętrznych (filmów o tematyce erotycznej). Pacjentki stosujące tibolon częściej zgłaszały fantazje erotyczne, większą wrażliwość na bodźce seksualne oraz poprawę w nawilżaniu pochwy w odpowiedzi na pobudzenie seksualne.
Nathorst-Boos i Hammar [45] porównali wpływ przyjmowania tibolonu lub 17β-estradiolu w połączeniu z octanem noretisteronu na funkcje seksualne kobiet po menopauzie. Oba rodzaje terapii istotnie zwiększyły libido, jednakże po 24 i 48 tyg. leczenia stwierdzono korzystniejsze działanie tibolonu w zakresie częstości oraz zadowolenia ze współżycia.
Wpływ tibolonu na błonę śluzową macicy – krwawienia w przebiegu terapii
W błonie śluzowej macicy tibolon jest przekształcany do izomeru Δ⁴, który nie posiada właściwości estrogenowych, lecz wykazuje aktywność progestagenową i androgenową [49]. W związku z tym długotrwała terapia tibolonem nie wymaga dodatkowego stosowania progestagenów [50]. Potwierdzają to obrazy histologiczne skrawków błony śluzowej macicy pobranych od kobiet przyjmujących tibolon. U zdecydowanej większości pacjentek nie zaobserwowano stymulacji endometrium. Genazzani i wsp. [50], analizując obrazy histologiczne endometrium uzyskanego od 168 kobiet leczonych tibolonem (2,5 mg/dobę) przez okres od 3 mies. do 5 lat nie stwierdzili zmian w wyglądzie tej tkanki u 90% pacjentek. W 15 przypadkach (8,9%) wykazano zmiany proliferacyjne, typowe dla wczesnej fazy wzrostowej endometrium. Punnonen i wsp. [51], oceniając histopatologicznie skrawki błony śluzowej macicy u 69 kobiet przyjmujących tibolon przez 90 dni nie odnotowali cytologicznych wykładników stymulacji tej tkanki (83,5% pacjentek). Jedynie u 11 z nich (16,4%) stwierdzili pobudzenie endometrium o charakterze wczesnych zmian proliferacyjnych. Po zastosowaniu progestagenu (lynesterolu w dawce 1 mg/dobę) w 91. dniu badania krwawienie z odstawienia wystąpiło jedynie u 5 z tych pacjentek.
Meuwissen i wsp. [52] porównali częstość występowania krwawień z odstawienia po 12-dniowym przyjmowaniu octanu noretisterionu (NETA), octanu medroksyprogesteronu (MPA) oraz tibolonu u kobiet leczonych uprzednio estrogenami. U kobiet, u których początkowa grubość endometrium nie przekraczała 9 mm krwawienia miały miejsce u wszystkich pacjentek przyjmujących NETA, 80% przyjmujących MPA oraz jedynie u 34% kobiet leczonych tibolonem. W przypadku, gdy wyjściowa grubość błony śluzowej macicy była wyższa niż 9 mm, krwawienia obserwowano u wszystkich stosujących MPA, niemal wszystkich przyjmujących NETA, ale tylko u 56% otrzymujących tibolon. Jednocześnie w wyniku terapii tibolonem dochodziło do regresji endometrium, co pozwala sądzić, że lek ten zastosowany jako progestagen powoduje zmiany atroficzne błony śluzowej bez wywoływania krwawień z odstawienia.
Hänggi i wsp. [53] wykazali, że 12-miesięczna terapia tibolonem nie miała istotnego wpływu na grubość endometrium, ani na objętości macicy.
Pomimo ograniczonego oddziaływania tibolonu na endometrium u pewnego odsetka kobiet (11 do 51%) przyjmujących lek obserwuje się krwawienia z jamy macicy, przy czym częstość występowania epizodów krwawień uzależniona jest od okresu, jaki upłynął pomiędzy ostatnią miesiączką a rozpoczęciem terapii oraz od dawki leku (tab. I).
Odsetek pacjentek zgłaszających epizody krwawień był ponaddwukrotnie większy w grupie stosującej tibolon w dawce 2,5 mg w porównaniu do grupy placebo. Średni czas trwania menopauzy u badanych kobiet nie przekoczył 2 lat [54–57].
W badaniu Rymera i wsp. [54] u połowy kobiet zgłaszających krwawienia z jamy macicy w trakcie terapii tibolonem okres, jaki upłynął od ostatniej miesiączki wahał się w przedziale 6–12 mies. Pacjentki, u których wystąpiły krwawienia charakteryzował wcześniejszy wiek wystąpienia menopauzy, a 83% z nich było młodsze niż średnia wieku wystąpienia menopauzy. U blisko 70% kobiet krwawiących wykrywano estradiol w surowicy krwi. W żadnym przypadku nie stwierdzono stymulacji endometrium.
Berning i wsp. [57] odnotowali krwawienia z macicy u ponad połowy kobiet przyjmujących 2,5 mg tibolonu na dobę. Liczba epizodów krwawień była wyższa u pacjentek przyjmujący tibolon (42 dla dawki 2,5 mg oraz 20 dla dawki 1,25 mg) w porównaniu do grupy placebo (8 epizodów). W grupie placebo pacjentki zgłaszające krwawienia w porównaniu do kobiet, u których nie obserwowano krwawień były młodsze, wcześniej odnotowały ostatnie krwawienie miesięczne, a także charakteryzowały się krótszym czasem trwania menopauzy i wyższym średnim stężeniem estradiolu w surowicy krwi. Odwrotne zależności w zakresie wieku oraz czasu wystąpienia menopauzy odnotowano w grupie przyjmującej 2,5 mg tibolonu. U pacjentek stosujących tibolon nie obserwowano zależności pomiędzy okresem, jaki upłynął od ostatniej miesiączki i stężeniem estradiolu a częstością występowania krwawień.
W oparciu o badania obserwacyjne Ginsburg i wsp. [29] stwierdzili mniejszy, w porównaniu do powyższych doniesień, odsetek (ok. 12%) kobiet zgłaszających krwawienia z jamy macicy w przebiegu terapii tibolonem. Podsumowując 8-letnie doświadczenia z zastosowaniem tibolonu (n=301 kobiet) krwawienia z jamy macicy odnotowano u 33 pacjentek, przy czym u 17 mogły wiązać się one z wcześniejszą terapią estrogenową. Należy jednak zauważyć, że średni wiek uczestniczek badania (ponad 63 lata) był wyższy niż typowy wiek rozpoczęcia leczenia substytucyjnego w okresie menopauzy, chociaż, jak podkreślają autorzy, u większości kobiet objętych obserwacją od czasu ostatniej miesiączki upłynęło od 3 do 5 lat.
W kolejnym doniesieniu Ginsburg i wsp. [55] analizą objęli 434 kobiety przyjmujące tibolon w dawce 2,5 mg. Podobnie jak w poprzednim badaniu, średni wiek kobiet w momencie rozpoczęcia terapii przekraczał 60 lat, a u większości z nich od ostatniego krwawienia miesięcznego upłynęło przynajmniej 3 lata. U 52 uczestniczek wystąpiły krwawienia z jamy macicy, przy czym u 43 odnotowano tylko 1 epizod. Autorzy zwrócili uwagę na fakt, że u 30 pacjentek krwawienia pojawiły się podczas pierwszych 4 mies. leczenia, przy czym 17 kobiet stosowało estrogeny w przeciągu 6 mies. przed rozpoczęciem przyjmowania tibolonu. 17 pacjentek zgłosiło krwawienia z dróg rodnych po roku trwania terapii. W tej grupie kobiet u niemal połowy stwierdzono patologiczne zmiany w zakresie endometrium lub macicy: polipy endometrialne, mięśniaki, prosty rozrost błony śluzowej, przedinwazyjną postać gruczolakoraka endometrium. 5 kobiet, u których krwawienia wystąpiły podczas pierwszych miesięcy leczenia i mogły być związane z wcześniejszym stosowaniem estrogenów, nie poddano analizie ze względu na niekompletność danych.
Pomimo że krwawienia z macicy związane z przyjmowaniem tibolonu występują częściej podczas pierwszych miesięcy terapii, lek ten wykazuje korzystniejszy profil krwawień w porównaniu z ciągłą terapią estrogenowo-progestagenową. Hammar i wsp. [28] oraz Winkler i wsp. [58] zauważyli, że krwawienia z macicy są 2-krotnie rzadziej zgłaszane przez kobiety przyjmujące tibolon niż w przypadku stosujących walerianian estradiolu z octanem noretisteronu. Jednakże, opierając się na rezultatach uzyskanych przez Al-Azzawi i wsp. [59], tylko podczas pierwszych 3 mies. leczenia epizody krwawień występowały częściej u pacjentek stosujących walerianian estradiolu z octanem noretisteronu, w porównaniu do grupy przyjmującej tibolon. Podobne wyniki uzyskano w badaniu porównującym krwawienia u kobiet przyjmujących tibolon oraz ciągłą terapię estrogenowo-progestagenową opartą na skoniugowanych estrogenach i octanie medroksyprogesteronu [60]. O ile podczas pierwszych 6 cykli leczenia krwawienia rzadziej występowały u kobiet przyjmujących tibolon, to w dalszym przebiegu terapii nie odnotowano istotnych różnic pomiędzy badanymi grupami.
Częstą przyczyną krwawień z macicy u kobiet przyjmujących tibolon są zmiany organiczne: polipy endometrialne oraz mięśniaki macicy. Habiba i wsp. [61] w grupie 37 krwawiących pacjentek w 10 przypadkach wykrył polipy endometrialne, u 5 kobiet mięśniaki, a u 2 wrodzone wady macicy. Podobnie Ginsburg i wsp. [55] pośród 47 kobiet krwawiących podczas leczenia tibolonem aż u 11 stwierdzili polipy endometrialne, a u 7 pacjentek mięśniaki macicy. W 2 przypadkach badanie histologiczne wykazało prosty rozrost błony śluzowej, a w 2 kolejnych przedinwazyjnego raka endometrium. W połowie przypadków nie stwierdzono jednoznacznej przyczyny krwawień. Pewien wpływ na wyniki badania mógł mieć wiek uczestniczących w nim kobiet (średnio 61,2±1,2 lata).
Inną przyczynę krwawień u kobiet podczas przyjmowania tibolonu przedstawili Berning i wsp. [57]. W grupie 34 kobiet (średnia wieku 52,7±2,9) stwierdzono endometrium atroficzne lub nie uzyskano materiału przy pomocy biopsji aspiracyjnej. Jedynie u 2 pacjentek przyjmujących tibolon w dawce dobowej 1,25 mg obserwowano zmiany proliferacyjne błony śluzowej. Autorzy opisali również przypadek pacjentki, u której wystąpiło 8 epizodów krwawień, a przyczyną były mięśniaki macicy.
Podsumowując wyniki powyższych badań należy stwierdzić, że długotrwałe stosowanie tibolonu wiąże się z występowaniem krwawień z jamy macicy u pewnej liczby pacjentek. Epizodów krwawień częściej można spodziewać się u kobiet, u których rozpoczęto leczenie w kilka lub kilkanaście miesięcy od ostatniej miesiączki oraz u tych, które wcześniej przyjmowały preparaty estrogenowe. W pierwszych kilku cyklach terapii tibolon wywołuje krwawienia rzadziej niż preparaty estrogenowo-progestagenowe przyjmowane w sposób ciągły, co może mieć pozytywny wpływ na kontynuację leczenia. U niektórych kobiet u podłoża krwawień mogą leżeć patologie macicy, zwłaszcza polipy endometrialne i mięśniaki, jednakże związek etiologiczny pomiędzy tibolonem i występowaniem polipów ze względu na stosunkowo nieliczne badane grupy pacjentek jest niejasny.
Tibolon a mięśniaki macicy
Wzrastanie mięśniaków macicy uzależnione jest od działania hormonów jajnikowych-estrogenów i progesteronu. Z tego powodu decyzja o rozpoczęciu hormonalnej terapii zastępczej u kobiet z mięśniakami często stanowi dylemat kliniczny. Wyniki nielicznych dotychczas opublikowanych badań wykazują, że zastosowanie tibolonu u kobiet po menopuazie nie stymuluje wzrastania tych guzów. Ultrasonograficzne pomiary mięśniaków w trakcie rocznej terapii tibolonem nie wykazały zmiany ich wielkosci u 70% pacjentek [62]. W pozostałej grupie pacjentek u połowy z nich zaobserwowano niewielki wzrost, a u połowy zmniejszenie rozmiarów mięśniaków. W grupie przyjmującej placebo odnotowano niemal identyczne wyniki. Podobnie po 3 latach obserwacji nie wykazano istotnego wpływu tibolonu na mięśniaki macicy [63]. Niewielki wzrost mięśniaków uwidoczniono jedynie u kilku procent pacjentek, ale jedynie w pierwszych 2 latach terapii [64].
Palomba i wsp. [65] wykazali, że zastosowanie tibolonu wraz z analogami GhRH (add-back therapy) nie zmniejsza efektywności terapii związanej z obecnością mięśniaków, a znacznie łagodzi objawy naczynioruchowe oraz przeciwdziała utracie masy kostnej u leczonych w ten sposób kobiet.
Tibolon w leczeniu endometriozy
Leczenie analogami GnRH wiąże się z wystąpieniem uciążliwych objawów wynikających z hipoestrogenizmu. Pomimo skąpych danych, dotyczących możliwości uzupełnienia tibolonem farmakoterapii z zastosowaniem analogów GnRH (add-back therapy) wydaje się, że lek ten skutecznie przeciwdziała objawom naczynioruchowym, zmniejsza utratę masy kostnej, a jednocześnie nie wykazuje stymulującego wpływu na endometrium [66, 67]. Badania przeprowadzone na stosunkowo niewielkiej grupie pacjentek pozwalają sądzić, że tibolon może być bezpiecznie wykorzystywany w terapii substytucyjnej u kobiet po usunięciu jajników z powodu głęboko naciekającej endometriozy [68].
Objawy uboczne związane z tibolonem. Przyczyny rezygnacji z terapii
Tibolon jest lekiem dobrze tolerowanym. Po roku terapię tym lekiem kontynuuje ponad 80% stosujących go kobiet [29].
Obok krwawień z macicy, niepożądane objawy związane z terapią tibolonem najczęściej zgłaszane przez pacjentki (ok. 5% pacjentek) dotyczyły: wzrostu masy ciała, wzdęć, uczucia napięcia piersi, dolegliwości bólowych głowy i segmentu lędźwiowo-krzyżowego kręgosłupa, objawów dyspeptycznych oraz pojawienia się owłosienia na twarzy [25, 29, 60].
W najdłuższym z dotychczas przeprowadzonych badań [29], spośród 301 uczestniczek jedynie 8 (2,6%) zrezygnowało z terapii z powodu objawów ubocznych (wzrost masy ciała, tendencji do obrzęków i wzdęć). Podobnie w badaniu Egartera i wsp. [25] wzrost masy ciała był przyczyną rezygnacji z leczenia tibolonem u 2 z grupy 77 pacjentek.
Ginsburg i wsp. [29] w przebiegu 8-letniej obserwacji kobiet przyjmujących tibolon, wzmożone napięcie piersi odnotowali u 7,5% uczestniczek. W grupie 70 kobiet, które podjęły terapię tibolonem ze względu na złą tolerancję estrogenów (20%) objaw ten wystąpił jedynie u 1 pacjentki (1,4%), w porównaniu do okresu, gdy przyjmowała ona tylko estrogeny. W badaniu Hubera i wsp. [60] napięcie piersi występowało znacznie rzadziej u pacjentek przyjmujących tibolon (2,4%) w porównaniu do estrogenów skoniugowanych z octanem medroksyprogesteronu (17,1%).
Piśmiennictwo
1. Shanafelt TD, Barton DL, Adjei AA, et al. Pathophysiology and treatment of hot flashes. Mayo Clin Proc 2002; 77: 1207-18.
2. Porter C, Rees M. Menopause, climacteric and premature ovarian failure. Current Obstet Gyneacol 2002; 12: 212-7.
3. Greendale GA, Lee NP, Arriola ER. The menopasue. Lancet 1999; 353: 571-80.
4. Freedman RR, Norton D, Woodward S, et al. Core body temperature and circadian rhythm of hot flashes in menopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 2354-8.
5. Kronenberg F, Downey JA. Thermoregulatory physiologyof menopausal hot flashes: a review. Cam J Physiol Pharmacol 1987; 65: 1312-24.
6. Rosenberg J, Arsen SH. Hypothesis: pathogenesis of postmenopausal hot flush. Med Hypotheses 1991; 35: 349-50.
7. Gonzales GF, Carrillo C. Blood serotonin levels in postmenopausal women: effects of age and serum oestradiol levels. Maturitas 1993; 17: 23-9.
8. Blum I, Vered Y, Lifshitz A, et al. The effect of estrogen replacement therapy on plasma serotonin and catecholamines of postmenopausal women. Isr J Med Sci 1996; 32: 1158-62.
9. Fink G, Sumner BE. Oestrogen and mental state. Nature 1996; 383: 306.
10. Berendsen HH. The role of serotonin in hot flushes. Maturitas 2000; 36: 155-64.
11. Fitzpatrick LA, Santen RJ. Editorial: Hot Flashes: the Old and the New, What Is Really true? Mayo Clin Proc 2002; 77: 1115-58.
12. Davis AR. Recent advances in female sexual dysfunction. Curr Psychiatry Rep 2000, 2: 211-4.
13. de Gooyer ME, Deckers GH, Schoonen WGEJ, et al. Receptor profiling and endocrine interactions of tibolone. Steroids 2003; 68: 21-30.
14. de Gooyer ME, Kleyn GTOV, Smits KC, et al. Tibolone: w compound with tissue specific inhibitory effects on sulfatase. Molec Cell Endocrinol 2001; 183: 55-62.
15. Wiegratz I, Sanger N, Kuhl H. Formation of 7 alpha-methyl-ethinyl estradiol during treatment with tibolone. Menopause 2002; 9: 293-5.
16. Winkler UH, Altkemper R, Kwee B, et al. Effects of tibolone and continous combnined replacement therapy on parameters in the clotting cascade: a multicenter, double blind, randomized study. Fertil Steril 2000; 74: 10-9.
17. Jakowicki JA. Struktura i charakterystyka sterydów stosowanych w HRT.
W: red. Jakowicki J. Klimakterium. Hormonalna terapia zastępcza. Poradnik Terapeutyczny. Bifolium. Lublin 2001: 171-204.
18. Kicovic PJL, Cortes-Prieto M, Milojević S, et al. placebo controlled cross-over study of effect of Org OD 14 in menopausal women. Reproduction 1982; 6: 81-91.
19. Nevinny-Stickel J. Long-term cross-over study with Org OD 14 and placebo in postmenopausal patients. Arch Gynecol 1983; 234: 27-34.
20. Bedenek-Jaszmann LJ. Long-term placebo-controlled efficacy and sfety study of Org OD 14 in climacteric women. Maturitas Suppl 1987; 1: 25-33.
21. De Aloyisio D, Fabiani AG, Mauloni M, et al. Use of Org OD 14 for the treatment of climacteric complaits. Maturitas Suppl; 1987; 1: 49-65.
22. Lindsay R, Hart DM, Kraszewski A. Prospective double-blind trial of synthetic steroid (Org OD 14) for preventing postmenopausal osteoporosis. Br Med J 1980; 280: 1207-9.
23. Laan E, van Lunsen RHW, Everaerd W. The effect of tibolone on vaginal blood flow, sexual desire and arousability in postmenopausal women. Climacteric 2001; 4: 28-41.
24. Landgren MB, Bennik HJT, Helmond FA, et al. Dose-response analysis of effects of tibolone on climacteric syndrome. BJOG 2002; 109: 1109-14.
25. Egarter C, Huber J, Leikermoser R, et al. Tibolone versus conjugated estrogen and sequential progestogen in the treatment of climacteric complaints. Maturitas 1996; 23: 55-62.
26. Crona N, Samsioe G, Lindberg UB, et al. Treatment of climacteric complaints with Org OD 14: a comparative study with oestradiol valerate and placebo. Maturitas 1988; 9: 303-8.
27. Volpe A, Facchinetti F, Grasso A, et al. Benefits and risks of of different hormonal replacements therapies in postmenopausal women. Maturitas 1986; 8: 327-34.
28. Hammar M, Christau J, Rud T, et al. A double-blind, randomised trial comparing the effect of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy in postmenopausal women with menopausal symptoms. Br J Obstet Gynecol 1998; 105: 94-911.
29. Ginsburg J, Prelevic G, Butler D, et al. Clinical experience with tibolone (Livial®) over 8 years. Maturitas 1995; 21: 71-6.
30. Cittadini JB, Ben AR, Denari HJ, et al. Use of a new steroid (Org OD 14) in the climacteric syndrome. Reproduction 1982; 6: 69-79.
31. Trevoux R, Dieulanggard P, Blum A. Efficacy and safety of Org OD 14 the treatment of climacteric complaints. Maturitas 1983; 5: 89-96.
32. Davis SR. The effects of tibolone on mood and libido. Menopause 2002; 9: 162-70.
33. Nicol-Smith L. Casualty, menopause and depression: A critical review of the literature. BMJ 1997; 313: 1229-32.
34. Sherwin BB, Gelfand NM. Sex steroids and affect in the surgical menopause: A double-blind, crosover-study. Psychoneuroendocrinology 1985; 10: 325-35.
35. Sherwin BB. Affective changes with estrogen and androgen replacement therapy in surgical menopause. J Affect Disord 1988; 14: 177-87.
36. Sherwin BB. The impact of different doses of estrogen and progestin on mood and sexual behaviour in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: 336-43.
37. Genazzani AR, Petraglia F, Facchinetti F, et al. Effects of Org OD 14 on pituitary and peripherial b-endorphin in castrated rats and postmenopausal women. Maturitas 1997; Supp l: 35-48.
38. Genazzani AR, Petraglia F, Facchinetti F, et al. Steroid replacement therapy increases b-endorphin and b-lipotropin plasma levels in postmenopausal women. Gynecol Obstet Invest 1988; 26: 153-9.
39. Tax L, Goorissen E, Kicovic P. Clinical profile of Org OD 14. Maturitas 1987; Suppl 1: 3-13.
40. Palacios S, Tobar AC, Menendez C. Sexuality in the climacteric years. Maturitas 2002; 43 Suppl. 1: S69-S77.
41. Sherwin BB, Gelfand NM, Brender W. Androgen enhances sexual motivation in femals: a prospective, crosssover study of sex steroid administration in surgical menopause. Psychosom Med 1997; 47: 339-51.
42. Laughlin GA, Barrett-Connor E, Kritz-Silverstein D, et al. Hysterectomy, oophorectomy, and endogenous sex hormone levels in older women: The Rancho Bernardo Study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 645-51.
43. Burger HG, Hailes J, Nelson J, et al. Effect of combined implants of estradiol and testosterone on libido in postmenopausal women. BMJ 1987; 294: 936-7.
44. Palacios S, Menendez C, Jurado R, et al. Changes in sex behaviour after menopause; effect of tibolone. Maturitas 1995; 22: 155-61.
45. Nathorst-Boos J, Hammar M. Effect on sexual life – a comparison between tibolone and a continuous estradiol-norethisterona acetate regimen. Maturitas 1997; 26: 15-20.
46. Castelo-Branco C, Vincente J, Figueras F, et al. Comparative effects of estrogens plus androgens and tibolone on bone, lipid pattern, and sexuality in postmenopausal women. Maturitas 2000; 34: 161-8.
47. Egarter C, Topcuoglu A, Vogl S, et al. Hormone replacemant therapy with tibolone; effect on sexual functionig in postmenopausal women. Acta Obstet Gynecol Scand 2002; 81: 649-53.
48. Dören M, Ruebig A, Holzgreve W. Differenitial effects on the androgen status of postmenopausal women treated with tibolone and continuous combined estradiol and norethindrone acetate replacement therapy. Fertil Steril 2001; 75: 554-8.
49. Tang B, Markiewicz L, Kloosterboer HJ, et al. Human endometrial 3b-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase can locally reduce intrinsic estrogenic/progestagenic activity ratios of a steroidal drug (Org OD 14). J Steroid Biochem Mol Biol 1993; 45: 245-351.
50. Genazzani AR, Benedek-Jaszman DM, Andolsek L, et al. Org OD 14 and the endometrium. Maturitas 1991; 13: 234-251.
51. Punnonen R, Liukko P, Cortes-Prieto J, et al. Multicentre study of effects of Org OD 14 on endometrium, vaginal cytology and cervical mucus in post-menopausal and oophorectomized women. Maturitas 1984; 5: 281-6.
52. Meuwissen JHJM, Wiegerinck MAHM, Haverkorn MJ. Regression of endometrial thickness in combination with reduced withdrawal bleeding as a progestational effect of tibolone in postmenopausal women on oestrogen replacement therapy. Maturitas 1995; 21: 121-5.
53. Hänggi W, Bersinger N, Altermatt HJ, et al. Comparison of transvaginal ultrasonography and endmoetrial biopsy in endometrial surveillance in postmenopausal HRT users. Maturitas 1997; 27: 133-43.
54. Rymer J, Fogelman I, Chapman MG. The incidence of vaginal bleeding with tibolone treatment. Br J Obstet Gynecol 1994; 101: 53-6.
55. Ginsburg J, Prelevic GM. Cause of vaginal bleeding in postmenopausal women taking tibolone. Maturitas 1996; 24: 107-10.
56. Bjarnason NH, Bjarnason K, Haarbo J, et al. Tibolone: prevention of bone loss in late postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 2419-22.
57. Berning B, van Kuijk CV, Bennink HJT, et al. Absent correlation between vaginal bleeding and oestradiol levels or endoetrial morphology during tibolone use in early postmenopausal women. Maturitas 200; 35: 81-8.
58. Winkler UH, Altkemper R, Kwee B, et al. Effect of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on parameters in the clotting cascade: a multicenter, double-blind, randomized study. Fertil Steril 2000; 74: 10-9.
59. Al-Azzawi F, Wahab M, Habiba M, et al. Continuous combined hormone replacement therapy compared with tiblone. Obstst Gynecol 1999; 93: 258-64.
60. Huber J, Palacios S, Berglund L, et al. Effects of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on bleeding rates, quality of life and tolerability in postmenopausal women. BJOG 2002; 109: 886-93.
61. Habiba M, Ramsay J, Akad A, et al. Immunohistochemical and hysteroscopic assessement of postmenopausal women with uterine bleeding whilst taking tibolone. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1996; 66: 45-9.
62. Gregoriou O, Vitoratos N, Papadias C, et al. Effect of tibolone on postmenopausal women with myomas. Maturitas 1997; 27: 197-1.
63. Gregoriou O, Conidaris S, Botsis D, et al. Long effect of tibolone on postmenopausal women with uterine leiomyomas. Maturitas 2001; 40: 95-9.
64. Fedele L, Bianchi S, Rafaelli S, et al. A randomized study of the effects of tibolone and transdermal estrogen replacement therapy in postmenopausal women with uterine myomas. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 88: 91-4.
65. Palomba S, Affinito P, Tommaselli GA, et al. A clinical trial of the effects of tibolone administered with gonadotropin-releasing hormone analogues for the treatment of uterine leiomyomas. Fertil Steril 1998; 70: 111-8.
66. Uryan II, Taskin O Erden F, et al. Effectiveness and long-term safety of prolonged gosereline and tibolone in women with endometriosis. J Am Assoc Gynecol Laparosc 1996; 3 (4 Supp): S51-S52.
67. Taskin O, Yalcinoglu AI, Kucuk S. Effectiveness of tibolone on hypoestrogenic symptoms induced by goserelin treatment in patients with endometiosis. Fertil Steril 1997; 67: 40-5.
68. Fedele L, Bianchi S, Reffaelli R, et al. Comparison of transdermal estradiol and tibolone for the teatment of oophorectomized women with deep residual endometriosis. Maturitas 1999; 32: 189-93.
Adres do korespondencji
II Katedra i Klinika Ginekologii
Akademii Medycznej w Lublinie
Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny nr 4
ul. Jaczewskiego 8
20-954 Lublin