Topical use of morphine in palliative care patients – a report of two cases

Wstęp

Leczenie bólu u pacjentów z owrzodzeniami nowotworowymi napotyka z reguły na duże trudności. Jest to związane z nasilaniem się bólu przy dotyku, kontakcie z wydzieliną i zmianie opatrunku (bóle incydentalne), a także często dołączającymi się stanami zapalnymi i infekcjami, które powodują zwiększoną wrażliwość pierwotnych zakończeń nerwowych w otoczeniu owrzodzenia (sensytyzacja obwodowa). Odkrycie receptorów opioidowych w obrębie obwodowych włókien nocyceptywnych na początku lat 90. XX w. otworzyło drogę do obwodowego zastosowania opioidów w bólach o charakterze zapalnym [1, 2]. Morfina jest opioidem o właściwościach hydrofilnych, z trudem przenikającym do głębszych tkanek i do krwi, który po zastosowaniu obwodowym (na owrzodzenie) działa w miejscu aplikacji. Pierwsze doniesienia opisujące miejscowe zastosowanie morfiny na bolesne owrzodzenia powstałe na podłożu zmian nowotworowych i nienowotworowych pojawiły się już w końcu lat 90. XX w. [3, 4]. Obecnie literatura dotycząca tego zagadnienia obejmuje opisy przypadków, badania obserwacyjne przedstawiające kilku do kilkunastu chorych i prace przeglądowe [5, 6]. Pokazują one dobrą skuteczność u wielu chorych i dobrą tolerancję leczenia przy zastosowaniu morfiny podawanej obwodowo oraz prostotę stosowania leku. Badania te odgrywają ważną rolę w informowaniu o możliwych sposobach postępowania, jednak z uwagi na duże zróżnicowanie chorych i zastosowanych preparatów nie pozwalają na łączną analizę danych (metaanalizę) i opracowanie jednolitych zaleceń. Sposób aplikowania morfiny, dawka i rodzaj stosowanego preparatu różnią się w poszczególnych publikacjach [6]. Prace dotyczące zastosowania morfiny do płukania jamy ustnej są późniejsze i mniej liczne [7–11]. Większość tych prac dotyczy chorych z zapaleniem śluzówki jamy ustnej po chemio- i radioterapii i wskazuje na mniej zadowalający efekt tego sposobu podania morfiny [7–11].
Poniżej przedstawiono opisy przypadków dwóch chorych, u których zastosowano morfinę miejscowo na bolesne owrzodzenia nowotworowe skóry i śluzówki języka, uzyskując znaczną poprawę efektu przeciwbólowego. W obu przypadkach byli to chorzy, u których opioidy podawane doustnie lub podskórnie nie zapewniały zadowalającej analgezji, a zwiększenie dawek opioidów wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Pacjenci wyrazili zgodę na wykorzystanie ich danych do obecnego opracowania.

Przypadek 1.

Pacjentka, lat 92 (stan sprawności według skali Karnofsky’ego – KPS – 30, ECOG – 3), z rakiem płaskonabłonkowym skóry w postaci rozległego owrzodzenia okolicy ucha lewego i policzka, utrzymującym się od ponad 2 lat, po nieudanej próbie chirurgicznego usunięcia nowotworu i pokrycia ubytku płatem skórnym (ryc. 1.), została przyjęta do Zakładu Opieki Paliatywno-Hospicyjnej z powodu trudności pielęgnacyjnych i złej kontroli bólu. Chora skarżyła się na stały piekący ból w okolicy owrzodzenia (według skali numerycznej – NRS = 4–5/10), z okresowymi napadami silnego przeszywającego, rwącego i kłującego bólu tej okolicy, występującego do 6 razy dziennie (bóle przebijające, NRS = 7–8/10). Szczególnie bolesne były zmiany opatrunków, wykonywane dwa razy na dobę (bóle proceduralne). W okresie poprzedzającym hospitalizację chora była leczona buprenorfiną przezskórną, w dawce 35–52,5 μg/dobę. Dodatkowo doraźnie otrzymywała morfinę podskórnie od 2 mg, w dawce stopniowo zwiększanej pod kontrolą efektu do 15 mg. Dawki doraźne morfiny były początkowo skuteczne, stopniowo wraz ze wzrostem tych dawek chora reagowała nasiloną sennością. W ostatnich dniach przed przyjęciem do hospicjum stacjonarnego nasilił się też ból podstawowy (NRS 6–8/10). Chora prosiła o dodatkowe dawki morfiny co 4–6 godzin. Po przyjęciu na oddział u chorej zmieniono sposób pielęgnacji rany, która wykazywała cechy infekcji i rozpadu tkankowego (slough), i w celu łagodzenia bólu zastosowano miejscowo morfinę. Na owrzodzenie stosowano opatrunki z jałowych gazików nasączonych 0,1-procentowym roztworem siarczanu morfiny (1 amp. 10 mg Morphini Sulphas rozpuszczona w 10 ml 0,9-procentowego NaCl ) – opatrunki zmieniano co 12 godzin. Utrzymano dotychczasowe dawki buprenorfiny, ponieważ próba ich zwiększenia nie przyniosła poprawy w zakresie miejscowego bólu, a jednocześnie powodowała nasilenie senności i okresowe zaburzenia logicznego kontaktu z chorą. Zastosowanie miejscowe roztworu morfiny spowodowało bardzo istotne zmniejszenie dolegliwości bólowych i poprawę tolerancji leczenia. Przez cały pobyt na oddziale (3 miesiące) chora oceniała nasilenie bólu podstawowego na NRS = 0–2/10, z długimi okresami bez bólu. Tylko sporadycznie (raz na kilka dni) występowały bóle przebijające wymagające podania doraźnego morfiny SC (dawka 15 mg). Morfinę w takiej samej dawce stosowano też wyprzedzająco 15–30 minut przed zmianą opatrunku.

Przypadek 2.

Chory, lat 73 (KPS – 50; ECOG 0–1), z zaawansowanym rakiem języka (wznowa miejscowa z zajęciem węzłów chłonnych szyi), wykluczony z dalszego leczenia onkologicznego, zgłosił się do poradni medycyny paliatywnej z powodu silnych stałych bólów języka, nasilających się przy jedzeniu. Bóle miały charakter ciągły – piekący, palący, były zlokalizowane po stronie lewej w miejscu zmian nowotworowych (NRS do 7–8/10), znacznie ograniczały możliwość mowy oraz przyjmowania pokarmów stałych i płynów. Pacjent był cierpiący, zniechęcony, z powodu bólu z trudem artykułujący słowa, płaczliwy. Dotychczasowe leczenie obejmowało fentanyl przezskórny w dawce 75 μg/godz. oraz miejscowo stosowaną lignokainę w postaci żelu (20 mg/g). Wyższa dawka fentanylu nie poprawiała efektu przeciwbólowego i powodowała gorsze samopoczucie chorego (uczucie zmęczenia, senności, braku sił). Lignokaina w postaci żelu stosowana bezpośrednio na owrzodzenie języka przynosiła choremu czasową ulgę, jednak uczucie „zdrętwienia” i brak czucia powodował trudności w mówieniu i jedzeniu. W wyniku konsultacji choremu zalecono powolne płukanie jamy ustnej (przez 2–3 minuty) przed każdym posiłkiem roztworem morfiny, przygotowanym z 1 ampułki siarczanu morfiny (20 mg) rozpuszczonej w 100 ml przegotowanej, schłodzonej wody (0,02%). Dodatkowo zastosowano amitryptylinę (od dawki 10 mg/dobę) oraz zalecono morfinę doustną w dawce 10 mg do stosowania interwencyjnego w razie zaostrzenia bólu. Takie postępowanie przyniosło bardzo znaczną poprawę kontroli bólu. W trakcie kolejnych wizyt w poradni pacjent oceniał efekt morfiny stosowanej do płukania jamy ustnej jako bardzo dobry. Według jego relacji, początek działania leku występował po ok. 20 minutach i utrzymywał się do 12 godzin. Chory przyjmował posiłki, głównie o konsystencji papkowatej, bez dolegliwości bólowych, mówił bez trudu. W badaniu obserwowano istotne złagodzenie zmian zapalnych w otoczeniu owrzodzenia nowotworowego. Ostatecznie zalecono płukanie jamy ustnej roztworem morfiny dwa razy w ciągu dnia i doraźnie w razie potrzeby. Okresowo 1–2 razy dziennie chory stosował dodatkowo morfinę doustną (10–20 mg/dobę).

Omówienie

Autorzy niniejszej pracy przedstawili dwa przypadki zastosowania miejscowego morfiny u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową – na bolesne owrzodzenie nowotworowe na skórze i śluzówce języka. Do chwili napisania tego doniesienia autorzy stosowali morfinę powierzchniowo u kolejnych 6 chorych, uzyskując u 5 poprawę analgezji.
Miejscowe stosowanie morfiny na bolesne owrzodzenia nowotworowe skóry ma już ugruntowaną pozycję w łagodzeniu bólu w praktyce klinicznej opieki paliatywnej i wpisuje się w obecną tendencję oddziaływania na objaw (ból) w miejscu jego powstania oraz analgezję multimodalną (oddziaływanie na ból na kilku poziomach powstawania i przetwarzania bodźca bólowego), co z reguły pozwala na istotne ograniczenie działań niepożądanych leków, wynikających z ich efektu ogólnoustrojowego. Opublikowana w 2013 r. praca przeglądowa Graham i wsp. obszernie podsumowuje publikacje dotyczące miejscowego leczenia bolesnych owrzodzeń skórnych u chorych w opiece paliatywnej [6]. Obejmuje ona analizę 27 publikacji, w większości o charakterze badań obserwacyjnych, włączając 6 badań kontrolowanych z randomizacją i jedno badanie oceniające biologiczną dostępność morfiny podanej na ranę. W większości prac (poza trzema) morfina zastosowana miejscowo wykazywała istotną skuteczność zarówno w przypadku owrzodzeń nowotworowych, jak i odleżyn. Wykazano nie tylko poprawę analgezji, ale jednocześnie u części tych chorych możliwe było ograniczenie stosowanych systemowo opioidów. Trzy prace, w przypadku których morfina była nieskuteczna, dotyczyły chorych z owrzodzeniami kończyn na tle niedokrwienia, owrzodzeniami żylnymi lub o charakterze mieszanym. Dawki stosowanej morfiny wynosiły od 1,6 do 15 mg. Jeżeli następowało nasilenie bólu, stopniowo zwiększano dawkę morfiny (stężenia w zakresie 0,08–0,5%). Morfinę nakładano na ranę 1–4 razy dziennie, najczęściej dwukrotnie w ciągu dnia. Opisano przypadki chorych, którzy wymagali początkowo aplikowania morfiny 4 razy dziennie, a wraz z poprawą analgezji częstość stosowania morfiny ograniczono do 1–2 razy w ciągu dnia. Powierzchnia ran wynosiła z reguły od kilku do 30–40 cm2, w pojedynczych przypadkach była bardziej rozległa. Morfina podawana miejscowo była dobrze tolerowana, a wchłanianie leku z rany znikome [5, 6].
W odróżnieniu od morfiny stosowanej na owrzodzenia skóry, morfina do płukania jamy ustnej jest w praktyce nadal rzadko stosowana i literatura na ten temat ogranicza się głównie do pojedynczych doniesień kazuistycznych i badań obserwacyjnych na małych grupach chorych z zapaleniem śluzówki jamy ustnej po leczeniu onkologicznym [7–11]. W badaniu Sarvizadeh i wsp. (2015) przeprowadzonym w grupie 28 chorych z nowotworami głowy i szyi i zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej w następstwie radio- i chemioterapii (stopień III i IV) zalecono powolne (co najmniej 2-minutowe) płukanie jamy ustnej morfiną (10 ml roztworu o stężeniu 0,02% 6 razy dziennie) lub roztworem zawierającym lignokainę 2% i difenhydraminę (taka sama częstość płukania) [11]. Morfina w większym stopniu łagodziła objawy zapalenia śluzówki (w tym ból). W innych badaniach i doniesieniach morfinę stosowano w stężeniach od 0,02% do 2% i objętościach najczęściej 10–20 ml. Zalecano płukanie przez 2–5 minut [11]. Efekt przeciwbólowy obserwowano z reguły po upływie ok. 30 minut, utrzymywał się krócej w porównaniu z morfiną stosowaną na owrzodzenia skórne – do ok. 3 godzin. Wynika z tego, że w przypadku zmian na śluzówce jamy ustnej morfina wymaga stosowania nawet do 6 razy dziennie. Chorym z bólami przy jedzeniu należy zalecić płukanie jamy ustnej roztworem morfiny na pół godziny przed głównymi posiłkami, co może znacznie złagodzić bóle przy jedzeniu. W niektórych badaniach podkreślano korzystny wpływ morfiny na łagodzenie zmian zapalnych śluzówki. U części chorych możliwe było zredukowanie dawki opioidów podawanych systemowo. Odczyny miejscowe były łagodne, występowały rzadko w postaci pieczenia i swędzenia. Wchłanianie morfiny do krążenia systemowego w przeprowadzonych badaniach było (podobnie jak po podaniu na ranę) bardzo nieznaczne [7–11].
Miejscowe zastosowanie opioidów może stanowić ważną opcję leczenia przeciwbólowego, szczególnie u osób starszych i z zaburzoną czynnością wątroby i nerek, którzy są bardziej narażeni na wystąpienie działań niepożądanych opioidów stosowanych systemowo, kiedy zachodzi potrzeba zwiększenia dawek. Morfina stosowana miejscowo na owrzodzenie skóry i błony śluzowej (jak już wspomniano wyżej) wchłania się do krążenia w niewielkim stopniu i nie powoduje istotnego nasilenia działań niepożądanych [6]. Opisana chora (przypadek 1.) była pacjentką w wieku 92 lat, wymagającą bardzo uważnego miareczkowania opioidów. Zastosowanie miejscowe morfiny zapewniło dobry efekt przeciwbólowy, uniknięto konieczności zwiększenia dawek opioidów stosowanych systemowo. W przypadku drugiego pacjenta miejscowe zastosowanie morfiny w uzupełnieniu terapii stosowanej systemowo przyniosło radykalną poprawę efektu przeciwbólowego z istotnym złagodzeniem bólów powodowanych dotykiem i uciskiem na owrzodzenie języka przy mówieniu i przyjmowaniu posiłków. W obu przypadkach chorzy zgłaszali pełne zadowolenie z leczenia przeciwbólowego.
W medycynie oczekuje się zaleceń dotyczących sposobów postępowania opartych na dowodach naukowych. Podobnie u chorych w opiece paliatywnej dążymy do opracowania standardów postępowania opartych na badaniach naukowych. Jednocześnie konieczne jest indywidualne podejście, uwzględniające specyfikę sytuacji chorego, współistnienie wielu objawów, schorzeń, często zaawansowany wiek, przyjmowanie wielu leków i duże narażenie na działania niepożądane, co szczególnie dotyczy opioidów. W wielu przypadkach w medycynie paliatywnej postępowanie opiera się na doświadczeniu klinicznym lekarza i wprowadzaniu nowatorskich i mało znanych sposobów łagodzenia objawów (z uwzględnieniem pozarejestracyjnego zastosowania leków, w tym przypadku morfiny). Przy takim empirycznym postępowaniu konieczne jest uważne monitorowanie chorego.
Morfina do podawania miejscowego jest przygotowywana z reguły doraźnie z ampułek, nie ma gotowych preparatów. W większości doniesień morfina jest nakładana na ranę w postaci żelu. W dostępnych publikacjach jest to najczęściej preparat, w skład którego wchodzi 10–20 mg morfiny (ampułka Morphini Sulphas) oraz hydrożel (8–15 g). Preparat przygotowuje się poprzez dokładne wymieszanie składników bezpośrednio przed nałożeniem na ranę [6]. W opisanym przypadku (przypadek 1.) morfina była stosowana w postaci przymoczek (kompresów gazowych) nasączonych łatwym do sporządzenia roztworem wodnym 0,01%. W obu przypadkach morfinę można aplikować na ranę naprzemiennie z metronidazolem (w postaci żelu lub przymoczek) [6]. U pacjenta z rakiem języka (przypadek 2.) zalecono metodę płukania jamy ustnej stosowaną w Hospicjum Palium w Poznaniu (powolne płukanie jamy ustnej przez 2–3 minuty roztworem 0,02%, przygotowanym z ampułki morfiny 20 mg, uzupełnionej 100 ml wody, a więc objętością większą w porównaniu z podanymi w literaturze). Oba opisane sposoby przygotowania morfiny są łatwe do zastosowania w każdych warunkach – na oddziale stacjonarnym i w opiece domowej. Taki sposób postępowania wymaga dobrej współpracy z chorym. Należy wyraźnie poinstruować chorego, że nie należy połykać leku. Częstość stosowania preparatów morfiny ustala się na podstawie obserwacji efektu. W opisanych przypadkach morfinę w postaci przymoczek i płukanie jamy ustnej roztworem morfiny stosowano dwukrotnie w ciągu dnia.

Wnioski

W podsumowaniu należy stwierdzić, że miejscowe stosowanie morfiny może stanowić ważną opcję terapeutyczną u chorych z bolesnymi owrzodzeniami skóry lub błony śluzowej. Wskazania do zastosowania tej metody i jej skuteczność wymagają indywidualnej, bieżącej oceny u każdego chorego, ale według dotychczasowych obserwacji zasługuje ona na szersze zastosowanie, z dalszym poszukiwaniem najbardziej skutecznego sposobu przygotowania i aplikacji leku.

Piśmiennictwo

1. Stein C. Peripheral mechanisms of opioid analgesia. Anesth Analg 1993; 76: 182-191.
2. Stein C. The control of pain in peripheral tissue by opioids. N Engl J Med 1995; 332: 1685-1690.
3. Krajnik M, Zylicz Z, Finlay I, et al. Potential uses of topical opioids in palliative care – report of 6 cases. Pain 1999; 80: 121-125.
4. Twillman RK, Long TD, Cathers TA, et al. Treatment of painful skin ulcers with topical opioids. J Pain Symptom Manage 1999; 17: 288-292.
5. LeBon B, Zeppetella G, Higginson IJ. Effectiveness of topical administration of opioids in palliative care: a systematic review. J Pain Symptom Manage 2009; 37: 913-917.
6. Graham T, Grocott P, Probst S, et al. How are topical opioids used to manage painful cutaneous lesions in palliative care? A critical review. Pain 2013; 154: 1920-1928.
7. Cerchietti LC, Navigante AH, Bonomi MR, et al. Effect of topical morphine for mucositis-associated pain following concomitant chemoradiotherapy for head and neck carcinoma. Cancer 2002; 95: 2230-2236.
8. Cerchietti L. Morphine mouthwashes for painful mucositis. Support Care Cancer 2007; 15: 115-116.
9. Platzer M, Likar R, Stein C, et al. Topische Applikation von Morphingel bei entzündlichen Haut- und Schleimhautläsionen [Topical application of morphine gel in inflammatory mucosal and cutaneous lesions]. Schmerz 2005; 19: 296-301.
10. Vayne-Bossert P, Escher M, de Vautibault CG, et al. Effect of topical morphine (mouthwash) on oral pain due to chemotherapy- and/or radiotherapy-induced mucositis: a randomized double-blinded study. J Palliat Med 2010; 13: 125-128.
11. Sarvizadeh M, Hemati S, Meidani M, et al. Morphine mouthwash for the management of oral mucositis in patients with head and neck cancer. Adv Biomed Res 2015; 4: 44.